來自馬里蘭大學醫(yī)學院的一項新研究表明,，抑郁癥是由于腦細胞彼此溝通的能力失調所導致。這一研究預示著人們對于抑郁癥病因及治療認識的重大轉變,。該研究發(fā)表在最新期的《自然-神經科學》（Nature Neuroscience）上,。
研究人員并沒有將焦點放在大腦內血清素等激素樣化合物的水平上，而是發(fā)現(xiàn)抑郁癥中細胞之間興奮性信號的傳播變得異常,。領導這一研究的是馬里蘭大學醫(yī)學院生理學系教授Scott M. Thompson博士,。
根據美國疾病控制和預防中心統(tǒng)計，在2005-2008年間,，在美國10人中就有一人接受抑郁癥治療,，女性抑郁的人數比男性可能要多出兩倍。最常用的抗抑郁藥物,，例如百憂解（Prozac）,、左洛夏（Zoloft）和西酞普蘭（Celexa）,，都是通過阻止腦細胞吸收血清素（又稱5-羥色胺），導致其在大腦中的濃度增加來發(fā)揮作用,。不幸的是,，這些藥物只對一半的患者有效。由于血清素增高使得某些抑郁癥患者感覺好一些,，因此過去50年來人們都認為抑郁癥的原因一定是由于血清素水平不足所致,。馬里蘭大學的新研究向這一長期以來的解釋提出了挑戰(zhàn)。
馬里蘭大學醫(yī)學事物副主管,、馬里蘭大學醫(yī)學院院長及教授E. Albert Reece博士說：“Thompson博士的創(chuàng)新性研究有可能改變精神病醫(yī)學領域,，并改變我們認識抑郁癥和其他精神疾病等造成嚴重后果的公共衛(wèi)生問題的方式。在馬里蘭大學,，我們在為這一前沿科學類型而努力,，希望能在實驗室獲得可以影響臨床醫(yī)學實踐的研究發(fā)現(xiàn)。”
在美國超過四分之一的成人在一生中的某個階段受累于抑郁癥,。據世界衛(wèi)生組織預計,，到2020年抑郁癥將會成為世界第二大致殘原因。抑郁癥也是自殺的最主要風險因子,，導致死亡數是謀殺的兩倍,，是15-24歲年輕人第三大死亡原因。
新研究的第一個主要發(fā)現(xiàn)是：證實血清素具有一種從前未知的能力,，增強了腦細胞間的溝通,。“就像在一個嘈雜的雞尾酒會上對著你的同伴更大聲說話一樣，血清素放大了某些對于情緒和認知功能重要的大腦區(qū)域中的興奮性交互作用,，儼然幫助確保了神經元之間的的一些至關重要的對話能被聽見,。那么我們想知道的是，血清素的這一作用對于如百憂解等藥物的治療作用造成了什么影響,？”Thompson說,。
為了了解抑郁癥患者大腦有可能發(fā)生了什么異常，以及提高血清素有可能緩解癥狀的機制,，研究小組檢測了反復處于各種輕度壓力條件下的大鼠和小鼠的大腦,。
研究人員根據動物喪失了對正常情況下使其愉悅的某些東西的偏好，來斷定它們變得抑郁,。例如讓正常動物選擇飲白水或糖水,，它們會強烈傾向于糖溶液。而反復接觸壓力的動物,，卻喪失了對糖水的偏好,，這表明它們不再認為其是回報性的。這種抑郁樣行為有力地模擬了人類抑郁癥的一個標志：興趣缺失,?；颊卟辉贂驗橐活D美餐或一部好的電影所帶來的愉悅,、朋友及家庭的愛，以及其他無數的日常交往而感覺得到回報,。
將正常大鼠和壓力大鼠的腦細胞活動進行比較,，研究人員發(fā)現(xiàn)壓力對于抑郁大腦的血清素水平沒有影響，反而興奮性連接以一種顯著不同的方式對血清素做出了相應,。當用抗抑郁藥治療這些壓力動物時,，這些改變可以被逆轉，它們恢復正常的行為,。
“在抑郁大腦中,，血清素似乎在試圖努力放大雞尾酒會的對話，但信號仍然無法通過,，”Thompson說,。利用約翰霍普金斯大學醫(yī)學院合作者們生成的特異性工程小鼠，研究還揭示血清素增強興奮性突觸的能力是抗抑郁藥發(fā)揮作用的必要條件,。
腦細胞間溝通的持續(xù)增強被認為是作為記憶和學習基礎的重要過程之一,。研究小組的結果表明在抑郁模型中，興奮性腦神經功能的改變有可能解釋抑郁癥患者常常在集中精神,，記憶細節(jié)或做決定方面有困難的原因,。此外，研究發(fā)現(xiàn)表明尋找新的更好的抗抑郁化合物,，應該從提高血清素藥物向增強興奮性連接藥物轉變,。
“盡管還有許多的工作要做，我們相信興奮性突觸故障對于抑郁癥起源極其重要,?；謴痛竽X中的正常通訊，顯然是血清素在成功治療患者中發(fā)揮作用的機制,，也是緩解這種破壞性疾病癥狀的關鍵,，”Thompson博士解釋道。(生物谷Bioon.com)
doi:10.1038/nn.3355
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PMID:
Local potentiation of excitatory synapses by serotonin and its alteration in rodent models of depression
Xiang Cai,Angy J Kallarackal, Mark D Kvarta, Sasha Goluskin, Kaitlin Gaylor, Aileen M Bailey, Hey-Kyoung Lee, Richard L Huganir & Scott M Thompson.
The causes of major depression remain unknown. Antidepressants elevate concentrations of monoamines, particularly serotonin, but it remains uncertain which downstream events are critical to their therapeutic effects. We found that endogenous serotonin selectively potentiated excitatory synapses formed by the temporoammonic pathway with CA1 pyramidal cells via activation of serotonin receptors (5-HT1BRs), without affecting nearby Schaffer collateral synapses. This potentiation was expressed postsynaptically by AMPA-type glutamate receptors and required calmodulin-dependent protein kinase–mediated phosphorylation of GluA1 subunits. Because they share common expression mechanisms, long-term potentiation and serotonin-induced potentiation occluded each other. Long-term consolidation of spatial learning, a function of temporoammonic-CA1 synapses, was enhanced by 5-HT1BR antagonists. Serotonin-induced potentiation was quantitatively and qualitatively altered in a rat model of depression, restored by chronic antidepressants, and required for the ability of chronic antidepressants to reverse stress-induced anhedonia. Changes in serotonin-mediated potentiation, and its recovery by antidepressants, implicate excitatory synapses as a locus of plasticity in depression.
