周曉榮 摘譯
江蘇南通醫(yī)學院微生物與免疫學教研室
文章綜述了細胞因子對CD8+T記憶性細胞產(chǎn)生和存活的影響,。這幾種細胞因子的特點是都具有共同細胞因子受體γ鏈(CD132),目前有資料表明,,IL-2,、4、7,、15和21都參與了T細胞反應,其中一些細胞因子與免疫記憶的產(chǎn)生和維持有關(guān),。
在免疫應答過程中包含了4個階段,既激發(fā)階段,、克隆擴增階段、克隆消減階段,、免疫記憶形成階段,。通過探測體內(nèi)抗原特異性CD8+T細胞,許多小組發(fā)現(xiàn),,在整個免疫應答階段中,,上述的某些細胞因子受體亞單位的表達有差異,。這表明這些細胞因子在CD8+T記憶性細胞產(chǎn)生和存活中可能發(fā)揮作用。
在免疫應答各個階段中細胞因子的作用
1、 首先,,在激發(fā)階段,在CD8+T記憶性細胞產(chǎn)生和存活中發(fā)揮作用的細胞因子有IL-2,、IL-7,、IL-15,盡管它們的作用可能有所重疊,。在這個階段,初始T細胞表達IL-7α,、IL-15Rα、IL-2β以及γ鏈,,IL-2R 和 IL-15R有共同β鏈,,其下游信號由JAK1傳遞,;而共同γ鏈下游信號由JAK3傳遞,IL-15Rα被認為通過TRAF-2結(jié)合基序而具有信號傳遞功能,。DC細胞在此階段可產(chǎn)生IL-15,,其反過來又促進DC的成熟。成熟后的DC出現(xiàn)IL-2mRNA的轉(zhuǎn)錄,。與CD4+T細胞不同,CD8+T細胞與DC短暫的接觸就可導致克隆擴增,。體外實驗發(fā)現(xiàn),IL-15誘導產(chǎn)生的T細胞功能較弱,,但具有較強的免疫記憶功能,;IL-2誘導的T細胞只好相反。
2,、 有證據(jù)顯示,,克隆擴增的程度可能與免疫記憶的水平有關(guān),如果成立,,那么,,參與T細胞克隆擴增階段的細胞因子也會有誘導免疫記憶的作用。IL-2,、4,、7、15影響T細胞的擴增與存活,。
3,、 克隆消減階段,大量的效應T細胞凋亡,,而記憶性T細胞卻因具有免于凋亡的能力,,IL-7、15可能在此階段發(fā)揮更為主要的作用,。IL-15不僅可以誘導T細胞的增殖,,還可以協(xié)同IL-7促進T細胞存活,它們可能通過上調(diào)BCL2和BCLX的表達來發(fā)揮作用,。
記憶性T細胞的維持
低水平的細胞增殖與凋亡同時存在使記憶性T細胞得以維持,,而且該過程無需抗原和MHC分子的持續(xù)作用,盡管MHC抗原肽與TCR的接觸可能是記憶性T細胞要發(fā)揮功能時必需的,。IL-15可以誘導記憶性T細胞的擴增,,并以CD44hi或CD122hi表型的CD8+記憶性T細胞對其最為敏感。一些實驗顯示,,IL-15與高親和力受體α鏈在維持正常數(shù)量的記憶性CD8+T細胞時是必需的,,但并不影響記憶性CD8+T細胞發(fā)揮正常功能。
IL-7不能促進記憶性CD8+T細胞增殖,,但可以通過誘導記憶性CD8+T細胞的存活來維持免疫記憶,。IL-7與IL-15共同作用來維持記憶性CD8+T細胞庫,IL-15誘導記憶性CD8+T細胞分化,,而IL-7維持其存活,。
記憶性T細胞的亞群
中心記憶性T細胞(CD62LhiCCR7+)定位于次級淋巴組織,殺傷活性和遷移能力弱,;效應記憶性T細胞(CD62LlowCCR7-)定位于非淋巴組織,,具有較強的殺傷活性和遷移能力,體外,,鼠CD8+T細胞在IL-15的作用下可表現(xiàn)中心記憶性T細胞的表型,,而IL-2可誘導效應記憶性T細胞,但體內(nèi)實驗未能得到證實,。IL-15是否影響了不同亞群的記憶性T細胞的分化還需進一步探討,。
記憶性T細胞的動態(tài)平衡
1、回憶應答 盡管IL-15缺陷使記憶性T細胞數(shù)量減少,,但回憶應答中記憶性T細胞仍有正常功能,,但記憶性T細胞經(jīng)再次擴增后又出現(xiàn)了數(shù)量急遽下降,與首次應答時相似,。
2,、旁觀者T細胞的擴增 無關(guān)抗原使抗原特異性記憶性T細胞擴增的現(xiàn)象被認為與細胞因子的作用有關(guān),;LPS、Poly:C,、CpG 寡聚脫氧核苷酸也具有在無抗原的情況下誘發(fā)抗原特異性記憶性T細胞增殖的效應,,這些因素可以誘導IFN和TNF的產(chǎn)生,而它們可能通過誘導IL-15的產(chǎn)生來對記憶性T細胞發(fā)揮間接作用,,
3,、陰性調(diào)節(jié) 免疫系統(tǒng)可能通過主動誘導凋亡來維持記憶性T細胞的平衡,在這方面,,一種探測是IL-2與IL-15可能具有相互拮抗的作用,,盡管它們均有促進T細胞增殖的作用。IL-2對記憶性T細胞的抑制作用可能是間接的,,CD4+CD25+的調(diào)節(jié)性T細胞是一個候選,。
4、IL-15的間接作用 IL-15還可能通過間接作用介導旁觀者T細胞的擴增和抗原特異性記憶性T細胞擴增,,可能的媒介有巨噬細胞,,DC,、成纖維細胞等,,也可能是通過抑制記憶性T細胞的負性調(diào)節(jié)因素而發(fā)揮作用。
結(jié)論
已有的資料顯示IL-15在記憶性T細胞的生物學功能中處于中心地位,,它可以由造血細胞或非造血細胞產(chǎn)生,,它影響免疫應答的多個階段和多種細胞,其作用機制可能是直接的,,也可能是間接的,。相比而言,IL-7主要由非造血細胞產(chǎn)生,,也許主要由DC的某些亞群產(chǎn)生,,其主要影響記憶性T細胞的存活,而不是促進記憶性T細胞的增殖,。它們這些作用的機制和信號傳導途徑是今后研究的方向,,其他有待研究的問題包括上述提及的重要細胞因子的產(chǎn)生細胞及靶細胞、記憶性T細胞與這些細胞因子相互作用的動力學特點,、在淋巴組織和非淋巴組織中由何不同,、記憶性T細胞的激活與分化機制等等。