璐 銘 譯
BLTA和它的配基B7x被鑒定,，加入到正在增加的下調(diào)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的負(fù)調(diào)節(jié)共刺激分子行列中
通過一系列陽性和陰性共刺激信號(hào)的調(diào)節(jié)，來維持淋巴細(xì)胞的穩(wěn)定,，這些共刺激信號(hào)決定Ｔ、Ｂ細(xì)胞的抗原特異性刺激域值［１］,?！∵@種平衡保證了對(duì)外來蛋白的有效的適應(yīng)性應(yīng)答，從而對(duì)宿主加以保護(hù),，同時(shí)維持外周耐受和抑制對(duì)自身抗原的不適當(dāng)應(yīng)答,。 CD28和細(xì)胞毒性T細(xì)胞相關(guān)抗原4 (CTLA-4)通過與它們的配基B7-1 (CD80) 和 B7-2 (CD86)結(jié)合,，分別為T細(xì)胞克隆擴(kuò)增提供重要的陽性和陰性共刺激信號(hào)。最近,，新發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)共刺激分子者（ICOS）和它的配基B7相關(guān)蛋白1 (B7RP-1),，以及程序性死亡1（PD-1）和它的兩個(gè)配基PDL-1 和 PDL-2，已經(jīng)加入到我們已經(jīng)知道的主導(dǎo)抗原刺激的淋巴細(xì)胞命運(yùn)復(fù)雜信號(hào)之中[2],。在2003年第4期的自然免疫Watanabe和他的同事們鑒定出一對(duì)新的共刺激分子,，T和B淋巴細(xì)胞弱化子(BTLA) 和最近發(fā)現(xiàn)的B7家族成員B7x.
BTLA是一種免疫球蛋白樣糖蛋白，盡管有很低的序列同源性,，但它的結(jié)構(gòu)和功能與負(fù)調(diào)節(jié)者PD-1和CTLA-4相似,。 BTLA 釋放一個(gè)負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)，抑制CD4+淋巴細(xì)胞活化,、白介素2（IL-2）產(chǎn)生和抑制B細(xì)胞受體介導(dǎo)活化后的B細(xì)胞增殖,。 BTLA表達(dá)限定在淋巴細(xì)胞， T細(xì)胞受體觸發(fā)后CD4+T淋巴細(xì)胞被誘導(dǎo)表達(dá),，并且伴隨有表達(dá)CTLA-4, ICOS 和 PD-1,。 因此，BTLA可能調(diào)節(jié)剛被激活的T細(xì)胞的功能,，而不是調(diào)節(jié)幼稚T細(xì)胞,。在體外，BTLA 缺陷對(duì)淋巴細(xì)胞增殖具有有限的影響,，因此BTLA可能涉及淋巴細(xì)胞功能的其他方面,，例如調(diào)節(jié)外周耐受，類似CTLA-4的功能,。 在體外被刺激的細(xì)胞加入IL-4,，在Th2效應(yīng)細(xì)胞BTLA表達(dá)被下調(diào)，導(dǎo)致BTLA多表達(dá)在Th1細(xì)胞表面,。BTLA的表達(dá)與ICOS相反,，ICOS能被IL-4上調(diào)，且多表達(dá)在Th2效應(yīng)細(xì)胞表面[3],。在缺乏信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)者和轉(zhuǎn)錄激活子4 (STAT4)時(shí),， BTLA 表達(dá)在Th1細(xì)胞表面，這反映IL-4介導(dǎo)的抑制而不是IL-12介導(dǎo)對(duì)BTLA誘導(dǎo),。因此,，一個(gè)免疫應(yīng)答發(fā)展期間，BTLA可能提供一個(gè)亞群特異性機(jī)制,，特異性下調(diào)Th1介導(dǎo)的炎癥,、與疾病包括多發(fā)性硬化癥和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有關(guān)的自身免疫和移植排斥。
BTLA 含有兩個(gè)免疫受體酪氨酸抑制基序 (ITIMs) 和三個(gè)潛在的酪氨酸磷酸化位點(diǎn),。 ITIMs被發(fā)現(xiàn)在抑制性免疫受體例如IgGFc受體(Fc RII)、殺傷者免疫球蛋白受體(such as NKG2A)及PD-1的胞漿區(qū)存在。 象其它含有ITIMs的免疫受體,，受體交聯(lián)以后BTLA 被迅速磷酸化,。磷酸化的BTLA募集含有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白酪氨酸磷酸化酶1（SHP-1）和2（SHP-2），它們?yōu)锽TLA介導(dǎo)對(duì)淋巴細(xì)胞的抑制提供分子基礎(chǔ),。關(guān)于這個(gè)分子的功能是作為炎癥和自身免疫應(yīng)答的負(fù)調(diào)節(jié)者,，在BTLA缺陷的小鼠獲得進(jìn)一步的證實(shí)，該小鼠對(duì)Ｔ細(xì)胞依賴性抗原有過度的免疫應(yīng)答,。另外,，在BTLA 缺陷的小鼠，用髓鞘少突膠質(zhì)糖蛋白免疫后獲得實(shí)驗(yàn)過敏性encepha- lomyelitis期間,，小鼠會(huì)有更嚴(yán)重的癱瘓和炎癥,。 不象 CTLA-4和 ICOS,，它們僅僅表達(dá)在激活的Ｔ淋巴細(xì)胞表面,，而BTLA還在Ｂ細(xì)胞上表達(dá)。象PD-1,， BTLA 調(diào)節(jié)B受體而不是TLR4介導(dǎo)的刺激［４］,，BTLA缺陷的小鼠顯示增加了抗IgM抗體交聯(lián)引發(fā)的增殖。盡管Ｔ細(xì)胞依賴性Ｂ細(xì)胞的輔助在BTLA 缺陷動(dòng)物得到加強(qiáng),，但仍不能確定是否對(duì)非Ｔ細(xì)胞依賴性抗原的應(yīng)答也獲得了增強(qiáng),。
CTLA-4, PD-1和BTLA的層次和功能性豐余的問題仍然需要研究。CTLA-4的結(jié)合平衡了來自Ｔ細(xì)胞受體的強(qiáng)烈信號(hào),，而PD-1僅能在IL-2被限制情況下對(duì)Ｔ細(xì)胞擴(kuò)增進(jìn)行抑制,，并且同樣地未能調(diào)節(jié)CD28介導(dǎo)的激活，但能有效地抑制ICOS提供的共刺激［５］,。最大的可能是BTLA提供了一個(gè)類似 PD-1的信號(hào),，在功能上對(duì)淋巴細(xì)胞激活進(jìn)行細(xì)微地調(diào)節(jié)。 盡管作者描述BTLA 在調(diào)節(jié)IL-2分泌上的一個(gè)功能,，但沒有提及BTLA是否具有調(diào)節(jié)TH1效應(yīng)者的功能,。 這些分子的優(yōu)勢(shì)，在這些負(fù)調(diào)節(jié)因子被刪除的同源重組的小鼠體內(nèi)能被很好的顯示,。CTLA-4缺陷的小鼠顯示一個(gè)迅速地應(yīng)答,、多器官衰竭和年齡在３-４周便以一種非細(xì)胞自主方式死亡［６］。相似地,，PD-1缺陷小鼠發(fā)展成狼瘡樣的關(guān)節(jié)炎和腎小球腎炎,，在１２－１４個(gè)月齡死亡［７］。在PD-1缺乏的小鼠,，一個(gè)淋巴增殖突變的導(dǎo)入進(jìn)一步加劇了自身免疫疾病,。相反,，缺乏BTLA的小鼠顯示正常的胸腺選擇和外周免疫器官的發(fā)育。BTLA缺陷小鼠的老化,、不同背景BTLA缺陷小鼠的產(chǎn)生和導(dǎo)入一個(gè)自身免疫易感的遺傳背景是否能導(dǎo)致器官特異性自身免疫仍然需要探討,。BTLA的配基 B7x是正在增加的B7超家族的成員。在 BTLA 缺陷的淋巴細(xì)胞顯示B7x 完全沒有被結(jié)合,，因此B7x只和BTLA發(fā)生作用,。既不是 B7-1、 B7-2,、 PD-1的配基PDL-1和 PDL-2和ICOS 的配基 B7RP-1,，也不是orphan B7家族成員B7-H3能與BTLA結(jié)合?！∪欢?，象CD28 和PD-1一樣，BTLA同樣可能有多于一個(gè)的B7對(duì)應(yīng)配基,。 B7x含有兩個(gè)免疫球蛋白樣區(qū),，和PD-1 配基相關(guān)。體外研究顯示,，用樹突狀細(xì)胞（ＤＣ）激活增強(qiáng)了BLTA 缺陷淋巴細(xì)胞的增殖,，盡管表達(dá)B7x的細(xì)胞類型還沒有被報(bào)導(dǎo)，該研究表明這些抗原遞呈細(xì)胞表達(dá)功能性的B7x,。 然而 Watanabe 和他的同事顯示B7x和PD-1一樣表達(dá)在非淋巴組織上,。 在內(nèi)皮細(xì)胞表面PDL-1和B7RP-1是被促炎細(xì)胞因子［８］象腫瘤壞死因子調(diào)節(jié)，各自提供負(fù)性和正性信號(hào)來調(diào)整活化的CD4+ 記憶淋巴細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子的合成,。 BTLA-B7x是否具有類似的功能需要進(jìn)一步研究（見圖）,。 這個(gè)研究顯示BTLA對(duì)不適當(dāng)激活應(yīng)答或自身反應(yīng)性Ｔ細(xì)胞的下調(diào),，在外周比在次級(jí)淋巴結(jié)更重要,。這在B7-1 和 B7-2-陽性細(xì)胞可能缺乏的炎癥部位尤其重要，在沒有CTLA-4結(jié)合的情況下,，只有PD-1和 BTLA 提供重要的負(fù)性信號(hào),。
幼稚和記憶性淋巴細(xì)胞通過次級(jí)淋巴結(jié)遷移
After encountering antigens, dendritic cells migrate to the T cell zone in the follicle to colocalize with non-primed antigen-specific T cells (1). T cell expansion and IL-2 production depends on CD28 and B7. The primed TH effector cells then migrate to the edge of the B cell-rich follicle, where they up-regulate ICOS, CTLA-4, PD-1 and BTLA and receive signals from antigen-specific B cells that express B7 ligands and present peptides to the primed T cells (2). The balance of B7 ligands will determine whether T cells expand and become effector cytokine-secreting cells or whether B cells will differentiate into germinal center B cells and memory cells (3). In the periphery at sites of inflammation, effector cells may also receive signals through ICOS to further expand and produce cytokines (4) or may receive negative signals through PD-1 and BTLA. BTLA may exert its effects on not only activated T cells, but on TH1 effector cells (5). This may provide a new mechanism to dampen down autoimmune responses in the periphery and prevent tissue injury.
BTLA 和B7x的鑒定可能提出了一個(gè)新的途徑去選擇性調(diào)整剛激活的及TH1效應(yīng)細(xì)胞?！≡谀[瘤免疫方面,，這可能有重要的治療學(xué)上的價(jià)值，許多腫瘤抗原性弱并且常常逃避Ｔ細(xì)胞介導(dǎo)的監(jiān)視,。和PD-1［９］和 CTLA-4［１０］一樣,，BTLA的抑制可能證明在根除 B7x 陽性的腫瘤細(xì)胞上是有用的。 不管這個(gè)共刺激分子在治療上的意義如何,，了解和評(píng)價(jià)BTLA 和它配基的功能,、BTLA 如何與CTLA-4 和 PD-1發(fā)揮協(xié)同作用的及與它們的區(qū)別可以使我們更全面地了解自身免疫應(yīng)答,、腫瘤免疫和移植排斥的發(fā)生機(jī)制。
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Nature Immunology 4, 647 - 648 (2003)
原作者： Anthony J Coyle & Jose-Carlos Gutierrez-Ramos
The authors are in the Inflammation
