璐 銘 譯
BLTA和它的配基B7x被鑒定,，加入到正在增加的下調(diào)適應性免疫應答的負調(diào)節(jié)共刺激分子行列中
通過一系列陽性和陰性共刺激信號的調(diào)節(jié)，來維持淋巴細胞的穩(wěn)定,，這些共刺激信號決定Ｔ,、Ｂ細胞的抗原特異性刺激域值［１］?！∵@種平衡保證了對外來蛋白的有效的適應性應答,，從而對宿主加以保護，同時維持外周耐受和抑制對自身抗原的不適當應答,。 CD28和細胞毒性T細胞相關(guān)抗原4 (CTLA-4)通過與它們的配基B7-1 (CD80) 和 B7-2 (CD86)結(jié)合,，分別為T細胞克隆擴增提供重要的陽性和陰性共刺激信號。最近,，新發(fā)現(xiàn)誘導共刺激分子者（ICOS）和它的配基B7相關(guān)蛋白1 (B7RP-1),，以及程序性死亡1（PD-1）和它的兩個配基PDL-1 和 PDL-2，已經(jīng)加入到我們已經(jīng)知道的主導抗原刺激的淋巴細胞命運復雜信號之中[2],。在2003年第4期的自然免疫Watanabe和他的同事們鑒定出一對新的共刺激分子,，T和B淋巴細胞弱化子(BTLA) 和最近發(fā)現(xiàn)的B7家族成員B7x.
BTLA是一種免疫球蛋白樣糖蛋白，盡管有很低的序列同源性,，但它的結(jié)構(gòu)和功能與負調(diào)節(jié)者PD-1和CTLA-4相似,。 BTLA 釋放一個負調(diào)節(jié)信號，抑制CD4+淋巴細胞活化,、白介素2（IL-2）產(chǎn)生和抑制B細胞受體介導活化后的B細胞增殖,。 BTLA表達限定在淋巴細胞， T細胞受體觸發(fā)后CD4+T淋巴細胞被誘導表達,，并且伴隨有表達CTLA-4, ICOS 和 PD-1,。 因此，BTLA可能調(diào)節(jié)剛被激活的T細胞的功能,，而不是調(diào)節(jié)幼稚T細胞,。在體外,，BTLA 缺陷對淋巴細胞增殖具有有限的影響，因此BTLA可能涉及淋巴細胞功能的其他方面,，例如調(diào)節(jié)外周耐受,，類似CTLA-4的功能。 在體外被刺激的細胞加入IL-4,，在Th2效應細胞BTLA表達被下調(diào),，導致BTLA多表達在Th1細胞表面。BTLA的表達與ICOS相反,，ICOS能被IL-4上調(diào),，且多表達在Th2效應細胞表面[3]。在缺乏信號轉(zhuǎn)導者和轉(zhuǎn)錄激活子4 (STAT4)時,， BTLA 表達在Th1細胞表面,，這反映IL-4介導的抑制而不是IL-12介導對BTLA誘導。因此,，一個免疫應答發(fā)展期間,，BTLA可能提供一個亞群特異性機制，特異性下調(diào)Th1介導的炎癥,、與疾病包括多發(fā)性硬化癥和類風濕關(guān)節(jié)炎有關(guān)的自身免疫和移植排斥,。
BTLA 含有兩個免疫受體酪氨酸抑制基序 (ITIMs) 和三個潛在的酪氨酸磷酸化位點。 ITIMs被發(fā)現(xiàn)在抑制性免疫受體例如IgGFc受體(Fc RII),、殺傷者免疫球蛋白受體(such as NKG2A)及PD-1的胞漿區(qū)存在,。 象其它含有ITIMs的免疫受體，受體交聯(lián)以后BTLA 被迅速磷酸化,。磷酸化的BTLA募集含有SH2結(jié)構(gòu)域的蛋白酪氨酸磷酸化酶1（SHP-1）和2（SHP-2）,，它們?yōu)锽TLA介導對淋巴細胞的抑制提供分子基礎(chǔ)。關(guān)于這個分子的功能是作為炎癥和自身免疫應答的負調(diào)節(jié)者,，在BTLA缺陷的小鼠獲得進一步的證實,，該小鼠對Ｔ細胞依賴性抗原有過度的免疫應答。另外,，在BTLA 缺陷的小鼠,，用髓鞘少突膠質(zhì)糖蛋白免疫后獲得實驗過敏性encepha- lomyelitis期間，小鼠會有更嚴重的癱瘓和炎癥,?！〔幌?CTLA-4和 ICOS,，它們僅僅表達在激活的Ｔ淋巴細胞表面,，而BTLA還在Ｂ細胞上表達。象PD-1,， BTLA 調(diào)節(jié)B受體而不是TLR4介導的刺激［４］,，BTLA缺陷的小鼠顯示增加了抗IgM抗體交聯(lián)引發(fā)的增殖,。盡管Ｔ細胞依賴性Ｂ細胞的輔助在BTLA 缺陷動物得到加強，但仍不能確定是否對非Ｔ細胞依賴性抗原的應答也獲得了增強,。
CTLA-4, PD-1和BTLA的層次和功能性豐余的問題仍然需要研究,。CTLA-4的結(jié)合平衡了來自Ｔ細胞受體的強烈信號，而PD-1僅能在IL-2被限制情況下對Ｔ細胞擴增進行抑制,，并且同樣地未能調(diào)節(jié)CD28介導的激活,，但能有效地抑制ICOS提供的共刺激［５］。最大的可能是BTLA提供了一個類似 PD-1的信號,，在功能上對淋巴細胞激活進行細微地調(diào)節(jié),。 盡管作者描述BTLA 在調(diào)節(jié)IL-2分泌上的一個功能，但沒有提及BTLA是否具有調(diào)節(jié)TH1效應者的功能,。 這些分子的優(yōu)勢,，在這些負調(diào)節(jié)因子被刪除的同源重組的小鼠體內(nèi)能被很好的顯示。CTLA-4缺陷的小鼠顯示一個迅速地應答,、多器官衰竭和年齡在３-４周便以一種非細胞自主方式死亡［６］,。相似地，PD-1缺陷小鼠發(fā)展成狼瘡樣的關(guān)節(jié)炎和腎小球腎炎,，在１２－１４個月齡死亡［７］,。在PD-1缺乏的小鼠，一個淋巴增殖突變的導入進一步加劇了自身免疫疾病,。相反,，缺乏BTLA的小鼠顯示正常的胸腺選擇和外周免疫器官的發(fā)育。BTLA缺陷小鼠的老化,、不同背景BTLA缺陷小鼠的產(chǎn)生和導入一個自身免疫易感的遺傳背景是否能導致器官特異性自身免疫仍然需要探討,。BTLA的配基 B7x是正在增加的B7超家族的成員。在 BTLA 缺陷的淋巴細胞顯示B7x 完全沒有被結(jié)合,，因此B7x只和BTLA發(fā)生作用,。既不是 B7-1、 B7-2,、 PD-1的配基PDL-1和 PDL-2和ICOS 的配基 B7RP-1,，也不是orphan B7家族成員B7-H3能與BTLA結(jié)合?！∪欢?，象CD28 和PD-1一樣，BTLA同樣可能有多于一個的B7對應配基,。 B7x含有兩個免疫球蛋白樣區(qū),，和PD-1 配基相關(guān)。體外研究顯示,，用樹突狀細胞（ＤＣ）激活增強了BLTA 缺陷淋巴細胞的增殖,，盡管表達B7x的細胞類型還沒有被報導,，該研究表明這些抗原遞呈細胞表達功能性的B7x。 然而 Watanabe 和他的同事顯示B7x和PD-1一樣表達在非淋巴組織上,。 在內(nèi)皮細胞表面PDL-1和B7RP-1是被促炎細胞因子［８］象腫瘤壞死因子調(diào)節(jié),，各自提供負性和正性信號來調(diào)整活化的CD4+ 記憶淋巴細胞內(nèi)細胞因子的合成。 BTLA-B7x是否具有類似的功能需要進一步研究（見圖）,?！∵@個研究顯示BTLA對不適當激活應答或自身反應性Ｔ細胞的下調(diào)，在外周比在次級淋巴結(jié)更重要,。這在B7-1 和 B7-2-陽性細胞可能缺乏的炎癥部位尤其重要,，在沒有CTLA-4結(jié)合的情況下，只有PD-1和 BTLA 提供重要的負性信號,。
幼稚和記憶性淋巴細胞通過次級淋巴結(jié)遷移
After encountering antigens, dendritic cells migrate to the T cell zone in the follicle to colocalize with non-primed antigen-specific T cells (1). T cell expansion and IL-2 production depends on CD28 and B7. The primed TH effector cells then migrate to the edge of the B cell-rich follicle, where they up-regulate ICOS, CTLA-4, PD-1 and BTLA and receive signals from antigen-specific B cells that express B7 ligands and present peptides to the primed T cells (2). The balance of B7 ligands will determine whether T cells expand and become effector cytokine-secreting cells or whether B cells will differentiate into germinal center B cells and memory cells (3). In the periphery at sites of inflammation, effector cells may also receive signals through ICOS to further expand and produce cytokines (4) or may receive negative signals through PD-1 and BTLA. BTLA may exert its effects on not only activated T cells, but on TH1 effector cells (5). This may provide a new mechanism to dampen down autoimmune responses in the periphery and prevent tissue injury.
BTLA 和B7x的鑒定可能提出了一個新的途徑去選擇性調(diào)整剛激活的及TH1效應細胞,。 在腫瘤免疫方面,，這可能有重要的治療學上的價值,，許多腫瘤抗原性弱并且常常逃避Ｔ細胞介導的監(jiān)視。和PD-1［９］和 CTLA-4［１０］一樣,，BTLA的抑制可能證明在根除 B7x 陽性的腫瘤細胞上是有用的,。 不管這個共刺激分子在治療上的意義如何，了解和評價BTLA 和它配基的功能,、BTLA 如何與CTLA-4 和 PD-1發(fā)揮協(xié)同作用的及與它們的區(qū)別可以使我們更全面地了解自身免疫應答,、腫瘤免疫和移植排斥的發(fā)生機制。
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References
1. Gett,A.V., Sallusto,F., Lanzavecchia,A. & Geginat,J. Nat. Immunol. 4,355-360 (2003).
2. Coyle, A.J. & Gutierrez-Ramos, J.C. Nat. Immunol. 2, 203-209 (2001).
3. Coyle, A.J. et al. Immunity 13, 95-105 (2000).
4. Nishimura, H., Minato, N., Nakano, T. & Honjo, T. Int. Immunol. 10, 1563-1572 (1998).
5. Bennett, F. et al. J. Immunol. 170, 711-718 (2003).
6. Tivol, E.A. et al. Immunity 3, 541-547 (1995).
7. Nishimura, H., Nose, M., Hiai, H., Minato, N. & Honjo, T. Immunity 11, 141-151 (1999).
8. Khayyamian, S. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 6198-6203 (2002).
9. Iwai, Y., Ishida, M., Tanaka, Y., et al. N. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 12293-12297 (2002).
10. Leach, D.R., Krummel, M.F. & Allison, J.P. Science 271, 1734-1736 (1996).
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Nature Immunology 4, 647 - 648 (2003)
原作者： Anthony J Coyle & Jose-Carlos Gutierrez-Ramos
The authors are in the Inflammation
