這篇文章是《科學(xué)》雜志的一篇對(duì)兩項(xiàng)研究報(bào)告的評(píng)論，讀完這篇文章后,，我們明白兩個(gè)問(wèn)題,，1、MHC I類(lèi)分子遞呈給T細(xì)胞的肽,，只是蛋白酶體降解細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的副產(chǎn)品,；2、蛋白的翻譯可以不從起始密碼子AUG處開(kāi)始,，可以不來(lái)自標(biāo)準(zhǔn)的閱讀框,。這是不是和教科書(shū)上不一樣？
"現(xiàn)在我們應(yīng)該習(xí)慣于進(jìn)化的智慧",，是一篇關(guān)于活生物體將遺傳信息翻譯成多肽有多種途徑的綜述的開(kāi)始語(yǔ),。自然一直是令人驚奇的，更使研究它的人樂(lè)在其中,。本期雜志由 Schwab等和 Yin 等寫(xiě)的兩份研究報(bào)告,，說(shuō)明脊椎動(dòng)物免疫系統(tǒng)和它的病毒對(duì)手之間，在探測(cè)和隱藏它們基因組的肽翻譯產(chǎn)物中的運(yùn)作技巧,。
適應(yīng)性細(xì)胞免疫系統(tǒng)和肽的關(guān)系密切,，通過(guò)它可以發(fā)現(xiàn)病毒和其它細(xì)胞內(nèi)病原體的存在。CD8+ T 細(xì)胞負(fù)責(zé)偵察外源肽的工作,。這些細(xì)胞表達(dá)一個(gè)克隆限制性受體識(shí)別MHC I類(lèi)分子凹槽里8~11個(gè)殘基肽,。 實(shí)際上，在人類(lèi)和其它有顎脊椎動(dòng)物的所有類(lèi)型的細(xì)胞都持續(xù)地將載有細(xì)胞肽的I類(lèi)分子運(yùn)到細(xì)胞表面,。在稱(chēng)為耐受的過(guò)程中,，直接識(shí)別I類(lèi)分子-自身肽的T細(xì)胞或被殺掉或使其功能沉默，從而預(yù)防自身免疫應(yīng)答,。然而,，隨著病毒的感染，新合成的I類(lèi)分子運(yùn)輸病毒肽到達(dá)被感染的細(xì)胞表面 ,。這里它們被肽-I類(lèi)分子復(fù)合物特異性的非自身反應(yīng)性T細(xì)胞識(shí)別,。然后，活化的T細(xì)胞遞送各種免疫效應(yīng)分子來(lái)干預(yù)病毒的復(fù)制,，或者通過(guò)殘忍方式（殺死病毒感染細(xì)胞）或者用精細(xì)的手段（作用病毒感染細(xì)胞使其限制病毒的復(fù)制）,。T細(xì)胞的重要特性之一是它們的感覺(jué)靈敏。大多數(shù)效應(yīng)T細(xì)胞最終只能識(shí)別存在于靶細(xì)胞表面的一簡(jiǎn)單肽-I類(lèi)分子復(fù)合物,。
面對(duì)這樣一個(gè)老練的對(duì)手,，許多病毒采用一種游擊戰(zhàn)略,，迅速?gòu)囊粋€(gè)宿主轉(zhuǎn)移到另一個(gè)宿主而不必對(duì)抗T細(xì)胞，T細(xì)胞需要時(shí)間去擴(kuò)增其數(shù)量來(lái)處理才感染的細(xì)胞群,。然而,，EB病毒（EBV）和其它皰疹病毒一樣，選擇一不同的策略,。該病毒可以長(zhǎng)期存在于被感染的體內(nèi),，隱藏在一定類(lèi)型的細(xì)胞中，只有很少的時(shí)候才產(chǎn)生新的病毒體,，然后再感染其它個(gè)體,。EBV大多通過(guò)抑制它自己的基因表達(dá)來(lái)躲過(guò)T細(xì)胞的監(jiān)視,。然而,，為了維持這種潛伏，它必須表達(dá)EB病毒核抗原1（EBNA1）,。 該蛋白有一個(gè)甘氨酸和丙氨酸重復(fù)區(qū)(GAr)組成的氨基末端結(jié)構(gòu)域,，來(lái)防止被一種用于處理?yè)p傷或不必要的細(xì)胞蛋白的大分子聚集物-蛋白酶體所降解。被I類(lèi)分子遞呈給T細(xì)胞的大部分肽是這種降解的副產(chǎn)品,。通過(guò)阻礙蛋白酶體對(duì)EBNA1的降解,，GAr 區(qū)可以防止將EBNA1遞呈給T細(xì)胞。
然而,，Yin 等 (3)的研究顯示,，EBNA1僅僅阻礙蛋白酶體的降解并不能避免被免疫系統(tǒng)的"雷達(dá)"探測(cè)到。當(dāng)EBNA1在它合成期間出現(xiàn)在核糖體上,，Gar區(qū)就以一種目前還不清楚的方式干擾該蛋白的翻譯,。還不清楚為什么病毒選擇這種方式來(lái)減少EBNA1的表達(dá)。一種可能是以這種方式調(diào)整翻譯增加了Gar區(qū)防止肽產(chǎn)生的效率,，也許減少了缺陷核糖體產(chǎn)物(DRiPs)產(chǎn)生的數(shù)量,。
DRiPs是將遺傳信息翻譯成功能性蛋白的過(guò)程中存在著不可避免的缺陷的結(jié)果。它們可能占30分鐘內(nèi)被蛋白酶體降解的新合成的蛋白質(zhì)中很大一部分（大約三分之一）,。有越來(lái)越多的證據(jù)表明,，DriPs是和I類(lèi)分子結(jié)合肽的主要來(lái)源。 一個(gè)關(guān)鍵的問(wèn)題是這個(gè)新合成即被迅速降解的蛋白質(zhì)群的組成,。仍然不清楚,，這個(gè)群體中有多少真正代表短命肽(SLiPs) ，有多少代表各種形式的DRiPs -包括翻譯正確而折疊錯(cuò)誤的蛋白和由于轉(zhuǎn)錄或翻譯準(zhǔn)確度存在問(wèn)題而產(chǎn)生的異常多肽,。
Generating MHC class I peptides. Ribosomes convert genetic information conveyed by messenger RNA into proteins. Newly synthesized proteins are divided into two cohorts with distinct life-spans. About 70% of proteins are stable with an average half-life of 3000 min prior to degradation by proteasomes, whereas the rest have an average half-life of 10 min prior to proteasomal degradation. It is uncertain what fraction of the rapidly degraded pool are proteins intended to be short-lived (SLiPs) versus defective proteins (DRiPs). In all cases, proteins are degraded to free amino acids that are recycled into new proteins. A very small fraction of proteasome-generated peptides (perhaps 1 in 106) are presented by MHC class I molecules to T cells, frequently after further trimming by aminopeptidases. Most antigenic peptides are derived from DRiPs. The relative contributions of errors in folding, translation, and transcription to the DRiP pool are unclear. Yin et al. show that EBNA1 of EBV has an amino-terminal sequence that disfavors proteasome degradation and also reduces translation of its own message (3). Together, these features reduce the generation of EBNA1 peptides, enabling cells harboring EBV to escape immune surveillance. Schwab et al. show that ribosomes initiate translation in unexpected places, generating unintended translation products that contribute to DRiPs (2).
MHC I類(lèi)分子肽的產(chǎn)生
核糖體把mRNA攜帶的信息轉(zhuǎn)換成蛋白質(zhì),。新合成的蛋白根據(jù)其壽命分為兩群。大約70%的蛋白質(zhì)在被蛋白酶體降解以前,，其半衰期穩(wěn)定在平均3000分鐘,，而剩下的在被蛋白酶體降解前,，平均半衰期為10分鐘。 還不能確定迅速降解的部分是SliPs對(duì)應(yīng)的DriPs蛋白,。在所有情形中,，蛋白質(zhì)被降解成自由氨基酸，這些氨基酸被重新利用進(jìn)入新合成的蛋白質(zhì),。蛋白酶體產(chǎn)生肽中很少一部分（約1/1000000）常常被氨基肽酶進(jìn)一步修飾以后,，被MHC I分子遞呈給T細(xì)胞。大部分抗原肽是由DriPs衍生的,。折疊,、翻譯和轉(zhuǎn)錄的錯(cuò)誤與DRiP 池的關(guān)系還不清楚。 Yin等研究顯示,，EBV的EBNA1有一個(gè)限制蛋白體酶降解和減少對(duì)它自身遺傳信息翻譯的氨基酸序列. 這些特性減少了EBNA1肽的產(chǎn)生,，是細(xì)胞隱藏EBV逃脫免疫監(jiān)視。Schwab等研究表明核糖體在異常位置起始翻譯,，產(chǎn)生意外的成為DriPs的翻譯產(chǎn)物,。
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在人為修飾的病毒和腫瘤系統(tǒng)中，抗原肽能從宿主和病毒基因組的非編碼區(qū)產(chǎn)生,。Schwab等通過(guò)在插入基因的非翻譯區(qū)中編碼一個(gè)特定肽的轉(zhuǎn)基因小鼠的產(chǎn)生,，使這個(gè)發(fā)現(xiàn)更真實(shí)。在體外,，這些肽特異性的T細(xì)胞能殺死來(lái)自該轉(zhuǎn)基因小鼠的多種不同類(lèi)型的細(xì)胞,。這些T細(xì)胞必須是來(lái)自非轉(zhuǎn)基因小鼠，因?yàn)檗D(zhuǎn)基因小鼠對(duì)這些肽已經(jīng)產(chǎn)生耐受,，這很清楚地顯示了它的生物學(xué)意義,。令人驚訝是合成該肽不是通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的蛋氨酸特異的密碼子AUG或甚至通過(guò)一個(gè)非AUG誤讀為蛋氨酸來(lái)起始的。翻譯是以一個(gè)空前的方式通過(guò)編碼亮氨酸的密碼子CUG開(kāi)始的,。
這些發(fā)現(xiàn)和以前的線(xiàn)索加在一起,，對(duì)于細(xì)胞免疫和翻譯遺傳信息的一般過(guò)程有重要意義。 "peptidome" 是指來(lái)自宿主和病原生物基因組的被I類(lèi)分子遞呈給免疫系統(tǒng)的所有肽的組合,，可能比我們以前想的范圍要大?，F(xiàn)在似乎在6個(gè)潛在閱讀框（每條DNA鏈3個(gè)）的每一個(gè)中，所有的DNA序列都有可能產(chǎn)生肽,，并且不是來(lái)自標(biāo)準(zhǔn)閱讀框中的標(biāo)準(zhǔn)基因,。另外，由于核糖體的跳躍,， 肽可能來(lái)自相同或不同的閱讀框中非毗鄰的序列,。免疫學(xué)家，特別是這些找尋被腫瘤特異的T細(xì)胞識(shí)別的逃避肽的免疫學(xué)家,，將會(huì)因這新的結(jié)果而沮喪,。他們?cè)谘杆僭鲩L(zhǎng)的遺傳"干草堆"里尋找一個(gè)肽"針"的工作將變的更加困難,。 現(xiàn)在生物學(xué)家必須考慮這個(gè)可能性，就是細(xì)胞產(chǎn)生的具有潛在進(jìn)化價(jià)值的多肽,，儲(chǔ)存有比以前認(rèn)為的更多的信息,。
這些發(fā)現(xiàn)提出的問(wèn)題要比他們回答的問(wèn)題要多的多。Schwab等在實(shí)驗(yàn)策略上有些特殊,，偏向于基因的異常表達(dá),，那么這是真正基因的行為方式嗎？多少翻譯是這些非標(biāo)準(zhǔn)基因所為,？ 在細(xì)胞中這種翻譯產(chǎn)物多少有真正的功能,？這些肽的翻譯是為了腫瘤監(jiān)視的目的，或者,，似乎更可能是免疫系統(tǒng)利用一個(gè)預(yù)先存在的過(guò)程,？這些是難題，要回答他們將需要由進(jìn)化帶給我們?nèi)祟?lèi)的所有智慧,。
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作者：Jonathan W. Yewdell
