這篇文章是《科學(xué)》雜志的一篇對兩項研究報告的評論，讀完這篇文章后,，我們明白兩個問題,，1、MHC I類分子遞呈給T細(xì)胞的肽,，只是蛋白酶體降解細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的副產(chǎn)品,；2,、蛋白的翻譯可以不從起始密碼子AUG處開始，可以不來自標(biāo)準(zhǔn)的閱讀框,。這是不是和教科書上不一樣,？
"現(xiàn)在我們應(yīng)該習(xí)慣于進化的智慧"，是一篇關(guān)于活生物體將遺傳信息翻譯成多肽有多種途徑的綜述的開始語,。自然一直是令人驚奇的,，更使研究它的人樂在其中。本期雜志由 Schwab等和 Yin 等寫的兩份研究報告,，說明脊椎動物免疫系統(tǒng)和它的病毒對手之間,，在探測和隱藏它們基因組的肽翻譯產(chǎn)物中的運作技巧。
適應(yīng)性細(xì)胞免疫系統(tǒng)和肽的關(guān)系密切,，通過它可以發(fā)現(xiàn)病毒和其它細(xì)胞內(nèi)病原體的存在,。CD8+ T 細(xì)胞負(fù)責(zé)偵察外源肽的工作。這些細(xì)胞表達一個克隆限制性受體識別MHC I類分子凹槽里8~11個殘基肽,。 實際上,，在人類和其它有顎脊椎動物的所有類型的細(xì)胞都持續(xù)地將載有細(xì)胞肽的I類分子運到細(xì)胞表面。在稱為耐受的過程中,，直接識別I類分子-自身肽的T細(xì)胞或被殺掉或使其功能沉默,，從而預(yù)防自身免疫應(yīng)答。然而,，隨著病毒的感染,，新合成的I類分子運輸病毒肽到達被感染的細(xì)胞表面 。這里它們被肽-I類分子復(fù)合物特異性的非自身反應(yīng)性T細(xì)胞識別,。然后,，活化的T細(xì)胞遞送各種免疫效應(yīng)分子來干預(yù)病毒的復(fù)制，或者通過殘忍方式（殺死病毒感染細(xì)胞）或者用精細(xì)的手段（作用病毒感染細(xì)胞使其限制病毒的復(fù)制）,。T細(xì)胞的重要特性之一是它們的感覺靈敏,。大多數(shù)效應(yīng)T細(xì)胞最終只能識別存在于靶細(xì)胞表面的一簡單肽-I類分子復(fù)合物。
面對這樣一個老練的對手,，許多病毒采用一種游擊戰(zhàn)略,，迅速從一個宿主轉(zhuǎn)移到另一個宿主而不必對抗T細(xì)胞，T細(xì)胞需要時間去擴增其數(shù)量來處理才感染的細(xì)胞群,。然而，EB病毒（EBV）和其它皰疹病毒一樣,，選擇一不同的策略,。該病毒可以長期存在于被感染的體內(nèi),，隱藏在一定類型的細(xì)胞中，只有很少的時候才產(chǎn)生新的病毒體,，然后再感染其它個體,。EBV大多通過抑制它自己的基因表達來躲過T細(xì)胞的監(jiān)視,。然而,，為了維持這種潛伏，它必須表達EB病毒核抗原1（EBNA1）,。 該蛋白有一個甘氨酸和丙氨酸重復(fù)區(qū)(GAr)組成的氨基末端結(jié)構(gòu)域,，來防止被一種用于處理損傷或不必要的細(xì)胞蛋白的大分子聚集物-蛋白酶體所降解,。被I類分子遞呈給T細(xì)胞的大部分肽是這種降解的副產(chǎn)品。通過阻礙蛋白酶體對EBNA1的降解,，GAr 區(qū)可以防止將EBNA1遞呈給T細(xì)胞,。
然而,，Yin 等 (3)的研究顯示，EBNA1僅僅阻礙蛋白酶體的降解并不能避免被免疫系統(tǒng)的"雷達"探測到,。當(dāng)EBNA1在它合成期間出現(xiàn)在核糖體上,，Gar區(qū)就以一種目前還不清楚的方式干擾該蛋白的翻譯,。還不清楚為什么病毒選擇這種方式來減少EBNA1的表達,。一種可能是以這種方式調(diào)整翻譯增加了Gar區(qū)防止肽產(chǎn)生的效率,，也許減少了缺陷核糖體產(chǎn)物(DRiPs)產(chǎn)生的數(shù)量,。
DRiPs是將遺傳信息翻譯成功能性蛋白的過程中存在著不可避免的缺陷的結(jié)果,。它們可能占30分鐘內(nèi)被蛋白酶體降解的新合成的蛋白質(zhì)中很大一部分（大約三分之一）,。有越來越多的證據(jù)表明,，DriPs是和I類分子結(jié)合肽的主要來源,。 一個關(guān)鍵的問題是這個新合成即被迅速降解的蛋白質(zhì)群的組成,。仍然不清楚,，這個群體中有多少真正代表短命肽(SLiPs) ,，有多少代表各種形式的DRiPs -包括翻譯正確而折疊錯誤的蛋白和由于轉(zhuǎn)錄或翻譯準(zhǔn)確度存在問題而產(chǎn)生的異常多肽,。
Generating MHC class I peptides. Ribosomes convert genetic information conveyed by messenger RNA into proteins. Newly synthesized proteins are divided into two cohorts with distinct life-spans. About 70% of proteins are stable with an average half-life of 3000 min prior to degradation by proteasomes, whereas the rest have an average half-life of 10 min prior to proteasomal degradation. It is uncertain what fraction of the rapidly degraded pool are proteins intended to be short-lived (SLiPs) versus defective proteins (DRiPs). In all cases, proteins are degraded to free amino acids that are recycled into new proteins. A very small fraction of proteasome-generated peptides (perhaps 1 in 106) are presented by MHC class I molecules to T cells, frequently after further trimming by aminopeptidases. Most antigenic peptides are derived from DRiPs. The relative contributions of errors in folding, translation, and transcription to the DRiP pool are unclear. Yin et al. show that EBNA1 of EBV has an amino-terminal sequence that disfavors proteasome degradation and also reduces translation of its own message (3). Together, these features reduce the generation of EBNA1 peptides, enabling cells harboring EBV to escape immune surveillance. Schwab et al. show that ribosomes initiate translation in unexpected places, generating unintended translation products that contribute to DRiPs (2).
MHC I類分子肽的產(chǎn)生
核糖體把mRNA攜帶的信息轉(zhuǎn)換成蛋白質(zhì),。新合成的蛋白根據(jù)其壽命分為兩群,。大約70%的蛋白質(zhì)在被蛋白酶體降解以前，其半衰期穩(wěn)定在平均3000分鐘,，而剩下的在被蛋白酶體降解前，平均半衰期為10分鐘,。 還不能確定迅速降解的部分是SliPs對應(yīng)的DriPs蛋白,。在所有情形中,，蛋白質(zhì)被降解成自由氨基酸,，這些氨基酸被重新利用進入新合成的蛋白質(zhì),。蛋白酶體產(chǎn)生肽中很少一部分（約1/1000000）常常被氨基肽酶進一步修飾以后，被MHC I分子遞呈給T細(xì)胞,。大部分抗原肽是由DriPs衍生的,。折疊,、翻譯和轉(zhuǎn)錄的錯誤與DRiP 池的關(guān)系還不清楚,。 Yin等研究顯示,，EBV的EBNA1有一個限制蛋白體酶降解和減少對它自身遺傳信息翻譯的氨基酸序列. 這些特性減少了EBNA1肽的產(chǎn)生,，是細(xì)胞隱藏EBV逃脫免疫監(jiān)視,。Schwab等研究表明核糖體在異常位置起始翻譯,，產(chǎn)生意外的成為DriPs的翻譯產(chǎn)物,。
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在人為修飾的病毒和腫瘤系統(tǒng)中,，抗原肽能從宿主和病毒基因組的非編碼區(qū)產(chǎn)生。Schwab等通過在插入基因的非翻譯區(qū)中編碼一個特定肽的轉(zhuǎn)基因小鼠的產(chǎn)生,，使這個發(fā)現(xiàn)更真實。在體外,，這些肽特異性的T細(xì)胞能殺死來自該轉(zhuǎn)基因小鼠的多種不同類型的細(xì)胞,。這些T細(xì)胞必須是來自非轉(zhuǎn)基因小鼠，因為轉(zhuǎn)基因小鼠對這些肽已經(jīng)產(chǎn)生耐受,，這很清楚地顯示了它的生物學(xué)意義,。令人驚訝是合成該肽不是通過標(biāo)準(zhǔn)的蛋氨酸特異的密碼子AUG或甚至通過一個非AUG誤讀為蛋氨酸來起始的。翻譯是以一個空前的方式通過編碼亮氨酸的密碼子CUG開始的。
這些發(fā)現(xiàn)和以前的線索加在一起,，對于細(xì)胞免疫和翻譯遺傳信息的一般過程有重要意義,。 "peptidome" 是指來自宿主和病原生物基因組的被I類分子遞呈給免疫系統(tǒng)的所有肽的組合，可能比我們以前想的范圍要大?，F(xiàn)在似乎在6個潛在閱讀框（每條DNA鏈3個）的每一個中,，所有的DNA序列都有可能產(chǎn)生肽，并且不是來自標(biāo)準(zhǔn)閱讀框中的標(biāo)準(zhǔn)基因,。另外,，由于核糖體的跳躍， 肽可能來自相同或不同的閱讀框中非毗鄰的序列,。免疫學(xué)家,，特別是這些找尋被腫瘤特異的T細(xì)胞識別的逃避肽的免疫學(xué)家，將會因這新的結(jié)果而沮喪,。他們在迅速增長的遺傳"干草堆"里尋找一個肽"針"的工作將變的更加困難,。 現(xiàn)在生物學(xué)家必須考慮這個可能性，就是細(xì)胞產(chǎn)生的具有潛在進化價值的多肽,，儲存有比以前認(rèn)為的更多的信息,。
這些發(fā)現(xiàn)提出的問題要比他們回答的問題要多的多。Schwab等在實驗策略上有些特殊,，偏向于基因的異常表達,，那么這是真正基因的行為方式嗎？多少翻譯是這些非標(biāo)準(zhǔn)基因所為,？ 在細(xì)胞中這種翻譯產(chǎn)物多少有真正的功能,？這些肽的翻譯是為了腫瘤監(jiān)視的目的，或者,，似乎更可能是免疫系統(tǒng)利用一個預(yù)先存在的過程,？這些是難題，要回答他們將需要由進化帶給我們?nèi)祟惖乃兄腔邸?/p>
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作者：Jonathan W. Yewdell
