富含魚油的一頓飲食的好處——例如格陵蘭島愛斯基摩人的2型糖尿病的低發(fā)病率——被部分歸結于歐米伽3（ω3）脂肪酸的抗炎作用,。對造成這些作用的機制的有限了解如今表明與NLRP3（NOD-,、LRR-和熱蛋白結構域-包含3）炎性體的直接抑制有關,。
當脂多糖引物源自骨髓的巨噬細胞被與ω3脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)預處理時,，胱天蛋白酶1的活化,、白細胞介素-1β（IL-1β）和IL-18的釋放,，以劑量依賴的方式被抑制，從而作為對一種NLRP3激動劑的刺激的響應,。這種效應特別針對于ω3脂肪酸——包括二十碳五烯酸和α-亞麻酸——而不同的ω6和ω9脂肪酸卻沒有抑制IL-1β分泌物,。通過ω3脂肪酸的NLRP3炎性體活化的抑制被證明存在于人體THP1巨噬細胞和各種NLRP3受體激動劑中。DHA也抑制了胱天蛋白酶1的活化,，以及IL-1β和IL-18的分泌,，作為對NLRP1B炎性體活化的響應，但它對于NLRC4（NOD-,、LRR-和CARD-包含4）或AIM2（在黑素瘤2中缺乏）炎性體活化卻沒有顯著影響,。
ω3脂肪酸的氧化產物，例如保護素D1和消退素D1,，已被證明具有抗炎活性,，但它們與這項研究中的ω3-調節(jié)炎性體抑制沒有關系。實際上,，作者指出,，信號通過G蛋白耦合受體40（GPR40； 又名FFAR1）和GPR120(又名FFAR4)是炎性體活化的抑制所必需的,。
巨噬細胞用GPR40和GPR120的小分子興奮劑進行的預處理對NLRP3的活化或NLRP1B炎性體上的DHA有一種類似的抑制作用,。此外，GPR40和GPR120在THP1中的雙重缺陷顯著地減輕了被DHA調節(jié)的炎性體抑制作用,，正如β-抑制蛋白2（ARRB2）的缺乏一樣,，后者是GRP40和GRP120的一種下游腳手架蛋白。這一結果表明,，ω3脂肪酸能夠通過GPR40–ARRB2和/或GPR120–ARRB2發(fā)信號,，從而抑制NLRP3以及NLRP1B炎性體活化。ARRB2被證明在共轉染的細胞中綁定了NLRP3和NLRP1B（但不是NLRC4或AIM2）,，并且DHA的處理誘發(fā)了一種在THP1細胞中介于NLRP3和ARRB2之間的依賴于GPR40-和GPR120的交互作用,。
這種機制與炎性體負調控之間的相關性在2型糖尿病小鼠模型中得到了證明。喂食高脂肪食物的小鼠在10個星期中用DHA進行補充防止了胰島素抗性的發(fā)展,，并改善了葡萄糖耐受性,。這些DHA的有益作用在Nlrp3？/,？小鼠中被消除,，這表明它們依賴于對NLRP3炎性體的抑制。作為對這一發(fā)現(xiàn)的支持,，相對于用普通食物喂食的小鼠而言,，來自高脂肪食物喂食的小鼠的肺和脂肪組織具有更高水平的胱天蛋白酶1的活化，以及IL-1β和IL-18的形成,，但是這種代謝應激導致的炎性體活化能夠被DHA補充所抑制,。
這項研究的結果描述了一種ω3脂肪酸抗炎性體效應,，以及通過ARRB2的直接綁定的炎性體活化的負調節(jié)的新機制?？紤]到寬泛的人體病理學如今被認為與炎性體活化有關,，ω3脂肪酸或瞄準GPR40–ARRB2和/或GPR120–ARRB2路徑的作用具有廣泛的臨床相關性。（生物谷Bioon.com）
doi:10.1038/nri3498
PMC:
PMID:
Fishing for anti-inflammatory mechanisms
Kirsty Minton
The benefits of a diet rich in fish oils — as exemplified by the low incidence of disorders such as type 2 diabetes in Greenland Eskimos — have been partly attributed to the anti-inflammatory effects of omega 3 (ω3) fatty acids. The poorly understood mechanism responsible for these effects is now shown to involve direct inhibition of t…
