研究人員在死于貧血的zebrafish(斑馬魚)中發(fā)現生成血紅素的新途徑,，血紅素是一種深紅色的含鐵分子,，它是血紅蛋白和肌紅蛋白的組成成分。研究提示這一途徑的缺陷是被人忽視了的人類貧血的病因,。
這項研究由Leonard I. Zon領導，由波士頓兒童醫(yī)院和哈佛大學醫(yī)學院Howard Hughes醫(yī)學研究院(Howard Hughes Medical Institute， HHMI)的研究者和羅徹斯特大學醫(yī)學中心及猶他大學醫(yī)學院的研究者合作進行,。結果發(fā)表在今天(2005.08.18)的《自然》(Nature)雜志上。
這個研究小組最先希望弄清楚為什么zebrafish的變種shiraz(sir)無法產生血紅蛋白,。sir變體首先由Zon在德國Tübingen Screen Consortium分離到,，因無法生成血紅蛋白而貧血死亡，這激起了研究者的興趣,。
幾年來,，Zon和同事已經發(fā)現了很多因鐵代謝障礙而無法產生血紅蛋白的zebrafish變種。當弄清了這種缺陷的原因后,，他們認識到3億年來zebrafish在從魚向人的進化中保留了參與血紅蛋白合成的大部分生化機制,。據Zon說，這種易于應用的魚為研究血紅素的生成調節(jié)提供了一種完美的機體模型,。
在最進的研究中,，研究者們把血紅蛋白的缺陷上溯到一種稱作谷氧還蛋白5(grx5)的酶的基因。但研究者們早先發(fā)現這種酶并不直接與血紅蛋白的生成相關,。“以前,，從未有人研究過脊椎動物中的這個基因，但我們發(fā)現科學文獻中報道這種基因對于酵母線粒體鐵-硫簇(iron-sulfur clusters)的形成是必需的,，”Zon說,。鐵-硫簇需與其他蛋白組合在一起才可發(fā)揮它們的酶促作用。通過進一步的研究,，研究者們明確了zebrafish,、酵母、小鼠和人類中的grx5作用是相同的,。
“好象這整個過程在進化上都是保守的,，”Zon說。“但差別是酵母不產生血紅蛋白,，所以我們需要搞清楚這些有鐵-硫簇生成缺陷的魚為何無法正常合成血紅蛋白,。”
其他研究者的工作提示細胞中鐵-硫簇的存在對于被稱作鐵調節(jié)蛋白1(IRP1)的酶的控制非常重要。反過來,，IRP1調節(jié)著另外一種叫做ALAS2的酶的作用,，這種酶是血紅素合成的關鍵,。實際上，Zon和他的同事的實驗表明zebrafish變種的grx5的缺失不恰當地激活了IRP1,，而后者阻斷了ALAS2的合成,，最終導致血紅素的合成缺陷。例如,，當他們向sir變種體內注入缺少對IRP1敏感的分子部分的ALAS2后,，這些變種完全恢復了血紅蛋白的合成功能。
“之前,，人們常認為細胞中僅需要為血紅素的合成準備足量的鐵,，其后再加上珠蛋白，這樣血紅蛋白就產生了,，”Zon說,。“現在,，我們增加了第4種成分,，鐵-硫簇，這也是血紅素合成所必需的,。“與我們已了解的不同,，這是一個非常有意義和不可預知的發(fā)現，而我們的實驗定義了血紅蛋白的一種新的合成途徑,，”他說,。
Zon說新的發(fā)現可應用于為一種罕見的貧血-鐵粒幼細胞性貧血-開發(fā)新的治療方法，這種貧血由IRP1活性升高而引起ALAS2的功能缺陷導致,。在大多病例中,，IRP1活性的升高可能由鐵-硫簇轉運體發(fā)生突變引起，這種轉運體可把鐵硫蛋白轉運到線粒體,，在那里它們無法與IRP1接觸而不被控制,。
為尋找貧血的可能療法，Zon和同事對zebrafish的血紅蛋白合成的基因機制進行了研究以尋找一種可能使鐵-硫簇水平恢復正常的藥物,。“我們發(fā)現這種途徑非常敏感,，所以可能有助于其他類型貧血的治療，”Zon說,。
