研究人員在死于貧血的zebrafish(斑馬魚)中發(fā)現(xiàn)生成血紅素的新途徑，血紅素是一種深紅色的含鐵分子，它是血紅蛋白和肌紅蛋白的組成成分,。研究提示這一途徑的缺陷是被人忽視了的人類貧血的病因。
這項(xiàng)研究由Leonard I. Zon領(lǐng)導(dǎo),，由波士頓兒童醫(yī)院和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Howard Hughes醫(yī)學(xué)研究院(Howard Hughes Medical Institute,， HHMI)的研究者和羅徹斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心及猶他大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究者合作進(jìn)行。結(jié)果發(fā)表在今天(2005.08.18)的《自然》(Nature)雜志上。
這個(gè)研究小組最先希望弄清楚為什么zebrafish的變種shiraz(sir)無(wú)法產(chǎn)生血紅蛋白,。sir變體首先由Zon在德國(guó)Tübingen Screen Consortium分離到,，因無(wú)法生成血紅蛋白而貧血死亡，這激起了研究者的興趣,。
幾年來(lái),，Zon和同事已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多因鐵代謝障礙而無(wú)法產(chǎn)生血紅蛋白的zebrafish變種。當(dāng)弄清了這種缺陷的原因后,，他們認(rèn)識(shí)到3億年來(lái)zebrafish在從魚向人的進(jìn)化中保留了參與血紅蛋白合成的大部分生化機(jī)制,。據(jù)Zon說(shuō)，這種易于應(yīng)用的魚為研究血紅素的生成調(diào)節(jié)提供了一種完美的機(jī)體模型,。
在最進(jìn)的研究中,，研究者們把血紅蛋白的缺陷上溯到一種稱作谷氧還蛋白5(grx5)的酶的基因。但研究者們?cè)缦劝l(fā)現(xiàn)這種酶并不直接與血紅蛋白的生成相關(guān),。“以前,，從未有人研究過(guò)脊椎動(dòng)物中的這個(gè)基因，但我們發(fā)現(xiàn)科學(xué)文獻(xiàn)中報(bào)道這種基因?qū)τ诮湍妇€粒體鐵-硫簇(iron-sulfur clusters)的形成是必需的,，”Zon說(shuō),。鐵-硫簇需與其他蛋白組合在一起才可發(fā)揮它們的酶促作用。通過(guò)進(jìn)一步的研究,，研究者們明確了zebrafish,、酵母、小鼠和人類中的grx5作用是相同的,。
“好象這整個(gè)過(guò)程在進(jìn)化上都是保守的,，”Zon說(shuō)。“但差別是酵母不產(chǎn)生血紅蛋白,，所以我們需要搞清楚這些有鐵-硫簇生成缺陷的魚為何無(wú)法正常合成血紅蛋白,。”
其他研究者的工作提示細(xì)胞中鐵-硫簇的存在對(duì)于被稱作鐵調(diào)節(jié)蛋白1(IRP1)的酶的控制非常重要。反過(guò)來(lái),，IRP1調(diào)節(jié)著另外一種叫做ALAS2的酶的作用,，這種酶是血紅素合成的關(guān)鍵。實(shí)際上,，Zon和他的同事的實(shí)驗(yàn)表明zebrafish變種的grx5的缺失不恰當(dāng)?shù)丶せ盍薎RP1,，而后者阻斷了ALAS2的合成，最終導(dǎo)致血紅素的合成缺陷,。例如,，當(dāng)他們向sir變種體內(nèi)注入缺少對(duì)IRP1敏感的分子部分的ALAS2后，這些變種完全恢復(fù)了血紅蛋白的合成功能,。
“之前,，人們常認(rèn)為細(xì)胞中僅需要為血紅素的合成準(zhǔn)備足量的鐵,，其后再加上珠蛋白，這樣血紅蛋白就產(chǎn)生了,，”Zon說(shuō),。“現(xiàn)在，我們?cè)黾恿说?種成分,，鐵-硫簇,，這也是血紅素合成所必需的。“與我們已了解的不同,，這是一個(gè)非常有意義和不可預(yù)知的發(fā)現(xiàn),，而我們的實(shí)驗(yàn)定義了血紅蛋白的一種新的合成途徑，”他說(shuō),。
Zon說(shuō)新的發(fā)現(xiàn)可應(yīng)用于為一種罕見的貧血-鐵粒幼細(xì)胞性貧血-開發(fā)新的治療方法，這種貧血由IRP1活性升高而引起ALAS2的功能缺陷導(dǎo)致,。在大多病例中,，IRP1活性的升高可能由鐵-硫簇轉(zhuǎn)運(yùn)體發(fā)生突變引起，這種轉(zhuǎn)運(yùn)體可把鐵硫蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體,，在那里它們無(wú)法與IRP1接觸而不被控制,。
為尋找貧血的可能療法，Zon和同事對(duì)zebrafish的血紅蛋白合成的基因機(jī)制進(jìn)行了研究以尋找一種可能使鐵-硫簇水平恢復(fù)正常的藥物,。“我們發(fā)現(xiàn)這種途徑非常敏感,，所以可能有助于其他類型貧血的治療，”Zon說(shuō),。
