研究人員在死于貧血的zebrafish(斑馬魚)中發(fā)現(xiàn)生成血紅素的新途徑,，血紅素是一種深紅色的含鐵分子,，它是血紅蛋白和肌紅蛋白的組成成分,。研究提示這一途徑的缺陷是被人忽視了的人類貧血的病因,。
這項研究由Leonard I. Zon領(lǐng)導(dǎo),，由波士頓兒童醫(yī)院和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Howard Hughes醫(yī)學(xué)研究院(Howard Hughes Medical Institute， HHMI)的研究者和羅徹斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心及猶他大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究者合作進(jìn)行。結(jié)果發(fā)表在今天(2005.08.18)的《自然》(Nature)雜志上,。
這個研究小組最先希望弄清楚為什么zebrafish的變種shiraz(sir)無法產(chǎn)生血紅蛋白,。sir變體首先由Zon在德國Tübingen Screen Consortium分離到，因無法生成血紅蛋白而貧血死亡,，這激起了研究者的興趣,。
幾年來，Zon和同事已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多因鐵代謝障礙而無法產(chǎn)生血紅蛋白的zebrafish變種,。當(dāng)弄清了這種缺陷的原因后,，他們認(rèn)識到3億年來zebrafish在從魚向人的進(jìn)化中保留了參與血紅蛋白合成的大部分生化機(jī)制。據(jù)Zon說,，這種易于應(yīng)用的魚為研究血紅素的生成調(diào)節(jié)提供了一種完美的機(jī)體模型,。
在最進(jìn)的研究中，研究者們把血紅蛋白的缺陷上溯到一種稱作谷氧還蛋白5(grx5)的酶的基因,。但研究者們早先發(fā)現(xiàn)這種酶并不直接與血紅蛋白的生成相關(guān),。“以前，從未有人研究過脊椎動物中的這個基因,，但我們發(fā)現(xiàn)科學(xué)文獻(xiàn)中報道這種基因?qū)τ诮湍妇€粒體鐵-硫簇(iron-sulfur clusters)的形成是必需的,，”Zon說。鐵-硫簇需與其他蛋白組合在一起才可發(fā)揮它們的酶促作用,。通過進(jìn)一步的研究,，研究者們明確了zebrafish、酵母,、小鼠和人類中的grx5作用是相同的,。
“好象這整個過程在進(jìn)化上都是保守的，”Zon說,。“但差別是酵母不產(chǎn)生血紅蛋白,，所以我們需要搞清楚這些有鐵-硫簇生成缺陷的魚為何無法正常合成血紅蛋白。”
其他研究者的工作提示細(xì)胞中鐵-硫簇的存在對于被稱作鐵調(diào)節(jié)蛋白1(IRP1)的酶的控制非常重要,。反過來,，IRP1調(diào)節(jié)著另外一種叫做ALAS2的酶的作用，這種酶是血紅素合成的關(guān)鍵,。實際上,，Zon和他的同事的實驗表明zebrafish變種的grx5的缺失不恰當(dāng)?shù)丶せ盍薎RP1，而后者阻斷了ALAS2的合成,，最終導(dǎo)致血紅素的合成缺陷,。例如，當(dāng)他們向sir變種體內(nèi)注入缺少對IRP1敏感的分子部分的ALAS2后,，這些變種完全恢復(fù)了血紅蛋白的合成功能,。
“之前,，人們常認(rèn)為細(xì)胞中僅需要為血紅素的合成準(zhǔn)備足量的鐵，其后再加上珠蛋白,，這樣血紅蛋白就產(chǎn)生了,，”Zon說。“現(xiàn)在,，我們增加了第4種成分,，鐵-硫簇，這也是血紅素合成所必需的,。“與我們已了解的不同,，這是一個非常有意義和不可預(yù)知的發(fā)現(xiàn)，而我們的實驗定義了血紅蛋白的一種新的合成途徑,，”他說,。
Zon說新的發(fā)現(xiàn)可應(yīng)用于為一種罕見的貧血-鐵粒幼細(xì)胞性貧血-開發(fā)新的治療方法，這種貧血由IRP1活性升高而引起ALAS2的功能缺陷導(dǎo)致,。在大多病例中,，IRP1活性的升高可能由鐵-硫簇轉(zhuǎn)運(yùn)體發(fā)生突變引起，這種轉(zhuǎn)運(yùn)體可把鐵硫蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體,，在那里它們無法與IRP1接觸而不被控制,。
為尋找貧血的可能療法，Zon和同事對zebrafish的血紅蛋白合成的基因機(jī)制進(jìn)行了研究以尋找一種可能使鐵-硫簇水平恢復(fù)正常的藥物,。“我們發(fā)現(xiàn)這種途徑非常敏感,，所以可能有助于其他類型貧血的治療，”Zon說,。
