在不久的將來，每當(dāng)四五月份痢疾流行前夕,，您只要口服一劑痢疾基因工程菌苗,，就可以抵擋大部分痢疾菌的進攻,，免除因感染痢疾而鬧肚子的痛苦,。
今年5月,，以軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所高杰英教授為首的研究群體榮獲2004年度北京市科技進步一等獎,。獲獎理由便是，他們研制出了國際上第一個痢疾基因工程雙價菌苗,，并實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。這意味著痢疾基因工程菌苗離進入我們的日常免疫只有一步之遙,。
■缺乏特異免疫手段 痢疾每年使數(shù)百萬人受苦
據(jù)介紹,，全世界痢疾年發(fā)病例超過2.5億，我國痢疾發(fā)病率始終位于24種法定傳染病的前三位,，目前年報告病例100萬左右,，但實際病例數(shù)超過此數(shù)字?jǐn)?shù)倍。
高杰英教授說,，痢疾雖有藥物治療,，但抗藥性嚴(yán)重，相當(dāng)多的病例轉(zhuǎn)為慢性,，長期帶菌,，成為潛在的傳染源。痢疾導(dǎo)致的腹瀉會干擾嬰幼兒正常發(fā)育,，影響終生,。而且，越來越多的證據(jù)表明,，痢疾感染與自身免疫疾病的發(fā)病相關(guān),。近年，我國城市流動人口劇增,，從事食品及其加工人數(shù)增多,，這部分人的居住與工作環(huán)境惡劣，均給痢疾的傳播與流行提供了適宜環(huán)境,、流行途徑和敏感人群,。衛(wèi)生防疫部門雖然每年都對從事食品及其加工業(yè)的人員進行痢疾菌的檢測，但由于沒有適宜的菌苗制品,，使檢查和衛(wèi)生防疫脫節(jié),。1987年國家將“痢疾基因工程菌苗的研制”列入“863”計劃。
■瞄準(zhǔn)“福”,、“宋”二氏 構(gòu)建基因工程菌苗
高杰英告訴記者,，痢疾菌有多達47種血清型，但肆虐我國的痢疾菌主要有“福氏”和“宋內(nèi)氏”兩種血清類型,。
痢疾菌的致病特點是能入侵腸黏膜上皮細胞,，其毒力相關(guān)基因涉及大質(zhì)粒和染色體，調(diào)控機制極其復(fù)雜,。由高杰英負責(zé)的課題組利用宋內(nèi)氏痢疾菌相關(guān)抗原編碼基因定位于大質(zhì)（120MD）,，而福氏痢疾菌相關(guān)抗原定位于染色體的特點，通過質(zhì)粒誘動將宋內(nèi)氏菌質(zhì)粒轉(zhuǎn)移到福氏菌苗中，從而成功構(gòu)建福氏和宋內(nèi)氏雙價及多價基因工程菌苗,，并對其保護機制及黏膜免疫規(guī)律進行了相應(yīng)的基礎(chǔ)研究,，在國內(nèi)外首次揭示了不同表型的痢疾菌苗黏膜免疫的規(guī)律與特點。
1998年,，高杰英等研制成功的既能抵擋福氏痢疾菌,，又能抵擋宋內(nèi)氏痢疾菌的雙價基因工程菌苗（FSM2117）獲得國家I類新生物制品證書和試生產(chǎn)文號，去年獲得正式生產(chǎn)文號,。目前,，能夠進一步改善免疫原性，同時顯著降低免疫劑量的第二代痢疾基因工程菌苗——多價侵襲菌苗（FS5416）已完成實驗室研究,。
有關(guān)專家指出,，與國外相關(guān)研究相比，我國科研人員的創(chuàng)新突出表現(xiàn)在大膽選用活的痢疾菌苗（T32）為受體,，進行雙價基因工程菌苗的研制,。
那時，國內(nèi)外同行均以大腸桿菌等為受體進行相關(guān)研究,，而不用痢疾菌,，主要是怕毒力回變。高杰英等通過對T32株的安全保護的遺傳學(xué)和免疫學(xué)的系統(tǒng)分析,，選用基因缺失的宋內(nèi)氏I相質(zhì)粒進行誘動轉(zhuǎn)移,，證實所構(gòu)建的雙價菌苗只表達福氏與宋內(nèi)氏雙價抗原，而無侵襲蛋白和毒力,，因此無毒力回變的可能,。自此，國內(nèi)外同行開始轉(zhuǎn)用T32為受體構(gòu)建痢疾菌苗,，或進行相關(guān)的基礎(chǔ)研究,。
■萬余志愿者參與現(xiàn)場實驗 雙價菌苗保護率達60％以上
1992年至1996年連續(xù)五年，先后有北京,、上海,、山東、河北,、河南等地共計20634名志愿者口服FSM2117,，證明了人服用FSM2117菌苗的安全性：服苗組副反應(yīng)率為0.136％，安慰劑組為0.086％,；副反應(yīng)主要表現(xiàn)為一過性的腹部不適,，其中兒童的副反應(yīng)顯著低于成人。
按隨機,、均衡,、雙盲原則,，由河南省防疫站課題組對5～59歲共16169名志愿者（8049例服苗，8120例服安慰劑）按一定程序進行3次口服免疫,。服苗后觀察半年,，收集腹瀉病例，按實驗室細菌學(xué)檢測,、確診,、統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)FSM2117對兒童提供74.8％的保護率,，對成人有58.33％的保護率。其中對福氏2a保護率為61.11％,，對宋內(nèi)氏49.57％,，對異型痢疾的保護率也達到為47.82％。
以上現(xiàn)場實驗結(jié)果證明,，F(xiàn)SM2117雙價痢疾菌苗符合我國痢疾主要流行型別,，能穩(wěn)定表達福氏和宋內(nèi)氏雙價保護性抗原；人體口服安全,，有良好免疫原性和保護活性,；可大量生產(chǎn)，供給人群免疫接種,。據(jù)高杰英介紹,，F(xiàn)SM2117的特點及性狀優(yōu)于國內(nèi)外現(xiàn)有的菌苗，目前正在進行技術(shù)成果轉(zhuǎn)讓,。
為進一步提高痢疾菌苗的免疫原性,，同時降低服用劑量，高杰英等采用多種生物技術(shù),，在雙價菌苗的基礎(chǔ)上,，又增加了各群痢疾菌（入侵類的大腸桿菌、傷寒桿菌等）共有的侵襲蛋白抗原,，構(gòu)建成功具有一定入侵能力,、能穩(wěn)定表達福氏與宋內(nèi)氏雙價多糖抗原和各群痢疾菌共有的侵襲蛋白抗原的多價侵襲菌苗（FS5416）。其中,，經(jīng)眼黏膜進行免疫,，多價菌苗的保護效果比雙價菌苗提高20％～40％。鼻黏膜免疫可誘導(dǎo)良好的多部位黏膜免疫與系統(tǒng)免疫反應(yīng),。
高杰英告訴記者,，國外目前研制的均為單價侵襲痢疾菌苗，已在少量人體中進行安全與免疫原性觀測,，但尚無雙價的侵襲苗,，更沒有黏膜免疫效果與規(guī)律的系統(tǒng)研究,。我國的多價侵襲苗研制已走在國內(nèi)外痢疾菌苗研究的前列。
