發(fā)表在2006年4月21日的Science雜志上的一篇文章表明，研究人員找到了一種能夠改變60％的現(xiàn)有藥物作用效果的方法，在一些情況下能使這些已有藥物的療效增加若干倍,。這一發(fā)現(xiàn)有可能改善包括心臟病、癌癥,、糖尿病,、易于和關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的常見疾病的治療。這篇文章描述了一種能操縱人類細(xì)胞中最重要的信號(hào)機(jī)制的新方法,，這個(gè)信號(hào)途徑就是G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）,。
人類細(xì)胞在與營養(yǎng)物質(zhì)、毒素,、激素甚至光線反應(yīng)時(shí),，必須能夠發(fā)送啟動(dòng)或關(guān)閉生命過程的信號(hào)。而GPCRs就是這類信號(hào)級(jí)聯(lián)（如傳遞視覺信號(hào),、攜帶神經(jīng)信息,、使白血球工具感染并設(shè)置心跳的時(shí)間節(jié)律等）的一個(gè)關(guān)鍵部分。此外,，GPCR信號(hào)還在多種重要疾病中扮演關(guān)鍵的角色,。因此，GCPR已經(jīng)成為20種最暢銷藥物中的12種藥物的作用靶標(biāo),，這些藥物包括充血性心力衰竭藥物Coreg,、高血壓藥物Cozaar、乳腺癌藥物Zoladex,、焦慮藥物Buspar,、精神分裂藥物Clozaril。此外,，Zantac和Claritin的作用靶標(biāo)也是GPCR,。這類藥物每年的銷售總額高達(dá)2000億美元。
在這項(xiàng)新的研究中,，研究人員相信他們已經(jīng)找到了一種能夠在不同的位點(diǎn)上調(diào)節(jié)同一個(gè)GPCR途徑的新方法,。大多數(shù)藥物的作用機(jī)制是改變細(xì)胞外部的GPCRs的行為，而新型藥物則試圖影響細(xì)胞內(nèi)的相關(guān)信號(hào)途徑,。早期的研究表明這種新發(fā)現(xiàn)的“藥物候選”能夠更好地控制與止痛,、驗(yàn)證和心臟病有關(guān)的途徑，而不影響正常功能,。
研究人員認(rèn)為他們已經(jīng)找到了一類使現(xiàn)有藥物更有效的一類全新的,、與現(xiàn)有藥物治療相同疾病的新型藥物。先前進(jìn)行的前臨床試驗(yàn)顯示,，研究人員開發(fā)的四種化合物中的一種能夠使嗎啡的效率增加11倍,。當(dāng)然,，這些新藥在用于臨床之前還面臨許多障礙。
GPCRs是細(xì)胞將表面接收的一種信號(hào)轉(zhuǎn)換成細(xì)胞內(nèi)的其他類型信號(hào)過程的一個(gè)成分,。受體蛋白構(gòu)建成外細(xì)胞表面并與能一種特定的信號(hào)分子（配基）相互作用,。當(dāng)一個(gè)信號(hào)分子停靠在受體上并與之結(jié)合時(shí),，它就能改變?？康氖荏w的形狀，從而使引發(fā)細(xì)胞內(nèi)的鏈?zhǔn)椒磻?yīng),，并使細(xì)胞對(duì)這個(gè)信息作出應(yīng)答,。這種配基可以是營養(yǎng)物質(zhì)、毒素,、激素等等,。
這種信號(hào)過程的“馱馬”就是像GPCR這樣的跨膜受體。這些受體蛋白的一些部分暴露在細(xì)胞外,，而另外的部分則處于細(xì)胞內(nèi)部,。例如，當(dāng)GPCR與它的配基在細(xì)胞外表面結(jié)合時(shí),，受體就使它的G蛋白部分脫離進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),，進(jìn)而引發(fā)一系列反應(yīng)。
一旦獲得了自由,，G蛋白本身可以分解成一個(gè)α亞基和一個(gè)緊密配對(duì)的gamma-beta亞基,。G蛋白亞基能有效將細(xì)胞外部刺激GPCR的配基發(fā)送的生物信息傳遞到細(xì)胞內(nèi)。游離的G蛋白gamma-beta驗(yàn)機(jī)能夠啟動(dòng)關(guān)鍵的酶,，如磷脂酶C和磷酸肌醇3激酶,。在白細(xì)胞中，beta-gamma亞單元與磷酸肌醇3激酶結(jié)合,，并發(fā)送一種細(xì)胞移動(dòng)并攻擊入侵病毒所需的信號(hào),。
目前許多最暢銷的藥物的工作原理都是通過與G蛋白偶聯(lián)跨膜受體來起作用的。一種成功的藥物將能夠關(guān)閉或者放大GPCR功能的藥物,。Smrcka博士的研究組試圖設(shè)計(jì)出能夠干擾與現(xiàn)有藥物相同的這個(gè)途徑過程（即當(dāng)致病信號(hào)由配基傳遞到GPCR,，再到G蛋白亞基，最后到細(xì)胞內(nèi)酶的過程）的稍后部分的藥物,。
醫(yī)療中心的研究人員從1994年起就對(duì)G蛋白進(jìn)行了研究,，這是因?yàn)樗鼈兛刂浦?xì)胞中的多種蛋白質(zhì),。早期的實(shí)驗(yàn)揭示出,，在beta-gamma亞基上存在一個(gè)特定的位點(diǎn)，這個(gè)位點(diǎn)是亞基與酶發(fā)生反應(yīng)的靈活的熱點(diǎn)反應(yīng)中心,。之前的研究還描繪了G蛋白的表面,，但醫(yī)藥中心的研究卻是首次證實(shí)它包含一個(gè)熱點(diǎn)的多靶標(biāo)結(jié)合位點(diǎn),。這種熱點(diǎn)可能成為任何試圖操控G蛋白亞基以戰(zhàn)勝疾病的新靶標(biāo),。
在新的研究中,，研究人員首先破譯了這個(gè)熱點(diǎn)的結(jié)構(gòu)，接著它們利用一種軟件來篩選可能藥物分子數(shù)據(jù)庫,，以找出那些能夠適合并與之緊密結(jié)合到該熱點(diǎn)的特定部位的分子,。研究人員利用這些藥物候選使該熱點(diǎn)行為發(fā)生精確變化,。任何新藥都需要能夠抑制這個(gè)熱點(diǎn)的特定功能，而不影響其他功能,。新藥物還必須足夠小,，并因此能夠穿越細(xì)胞膜并在細(xì)胞內(nèi)起作用。
Smrcka的研究組進(jìn)行了一個(gè)計(jì)算機(jī)模擬實(shí)驗(yàn),，以分析現(xiàn)有藥物候選分子數(shù)據(jù)庫中已知結(jié)構(gòu)的分子是否能與這個(gè)熱點(diǎn)結(jié)合,，并將其分類。大體上來說,，緊密結(jié)合意味著一個(gè)藥物候選能夠與它的靶標(biāo)結(jié)合足夠長的時(shí)間以達(dá)到預(yù)期效果,。通過篩選，研究人員發(fā)現(xiàn)一種叫做M119的分子具有這個(gè)熱點(diǎn)具有足夠高的親和性,，并被選中作為一種先導(dǎo)化合物進(jìn)行進(jìn)一步的研究,。在一種標(biāo)準(zhǔn)藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)中，研究人員收集了若干與先到化合物類似的化合物,，并分析先導(dǎo)化合物任何微小的變化是否會(huì)顯著影響藥物的效果,。
研究人員分析了兩種化合物M119和M201，它們都能與這種熱點(diǎn)進(jìn)行最高效的結(jié)合,。此外,，研究人員還在白細(xì)胞中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。在白細(xì)胞中,，游離的G蛋白gamma-beta亞基會(huì)激活那些使細(xì)胞追蹤感染位點(diǎn)的酶,。他們發(fā)現(xiàn)用M119對(duì)白細(xì)胞進(jìn)行前處理能夠降低那些促進(jìn)炎性反應(yīng)的酶的活性。另外,，他們還證實(shí)M119能夠抑制磷脂酶的活性,。
