據(jù)美國物理學家組織網(wǎng)5月16日（北京時間）報道,，美國科學家鑒別并合成出一類新化合物,，能有力地,、有選擇地阻止很多絲氨酸水解酶的活動，因此,，在基礎研究和藥物研發(fā)領域具有重要用途,，相關研究發(fā)表在今天出版的《自然·化學生物學》雜志上,。
圖為絲氨酸水解酶的模型
以前的研究已證實，阻止絲氨酸水解酶的化學物可“化身為”藥物治療肥胖,、糖尿病以及阿茨海默病,，并正在測試這種藥物在治療疼痛、焦慮和抑郁方面的效果,。人體細胞中有200多種絲氨酸水解酶,，其中一些絲氨酸水解酶還沒有找到抑制其活動的抑制劑，新研究擴展了可使用的抑制劑范圍,。
斯克利普斯研究所化學生理學系主任本杰明·卡拉瓦特領導的研究團隊,，在以前研究的基礎上調查了一群名為尿素塑料、能抑制絲氨酸水解酶活動的分子,。實驗剛開始,，他們使用最新技術測量了這種分子抑制絲氨酸水解酶的強度和專一性，結果發(fā)現(xiàn),，1,，2，3-三唑尿素塑料能強力地抑制很多絲氨酸水解酶的活動,，同時也不會影響其他酶的活動,。
卡拉瓦特團隊接著合成出了1，2,，3-三唑尿素塑料的基本結構,，結果發(fā)現(xiàn)，與現(xiàn)有抑制劑相比,，該基本結構能抑制更多絲氨酸水解酶的活動,?？茖W家們通過簡單的“點擊化學”（斯克利普斯研究所的化學家巴里·夏普萊斯于2001年引入的一個合成概念,，通過小單元的拼接來快速可靠地合成出形形色色的分子）制造出了20種化合物，他們發(fā)現(xiàn),，其中3種化合物對很多絲氨酸水解酶具有強大的抑制效果,。
隨后，科學家們通過兩個化學步驟對該基本結構進行了修改,，讓其只抑制特定的絲氨酸水解酶,。其中一種抑制劑AA74-1能有效地抑制酰基縮氨酸水解酶（APEH）的活動,，而不會明顯地影響其他酶,。科學家還借用抑制劑AA74-1,，研究了APEH對蛋白質的化學修飾作用,，實驗結果顯示,，當APEH被抑制時，超過20種蛋白質的濃度會顯著下降,。
卡拉瓦特實驗室現(xiàn)正在使用他們制造出的抑制劑來研究絲氨酸水解酶是否具有以前不知道或不確定的生物功能,。卡拉瓦特表示,，我們正使用這項技術系統(tǒng)化地生成很多這類抑制劑化合物,，作為厘清絲氨酸水解酶在健康和疾病方面作用的基本工具，研制出更多有用的藥物,。（生物谷Bioon.com）
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Nature Chemical Biology DOI:10.1038/nchembio.579
Click-generated triazole ureas as ultrapotent in vivo–active serine hydrolase inhibitors
Alexander Adibekian,1, 2 Brent R Martin,1, 2 Chu Wang,1, 2 Ku-Lung Hsu,1, 2 Daniel A Bachovchin,1, 2 Sherry Niessen,2, 3 Heather Hoover2, 3 & Benjamin F Cravatt1, 2
Serine hydrolases are a diverse enzyme class representing ～1% of all human proteins. The biological functions of most serine hydrolases remain poorly characterized owing to a lack of selective inhibitors to probe their activity in living systems. Here we show that a substantial number of serine hydrolases can be irreversibly inactivated by 1,2,3-triazole ureas, which show negligible cross-reactivity with other protein classes. Rapid lead optimization by click chemistry–enabled synthesis and competitive activity-based profiling identified 1,2,3-triazole ureas that selectively inhibit enzymes from diverse branches of the serine hydrolase class, including peptidases (acyl-peptide hydrolase, or APEH), lipases (platelet-activating factor acetylhydrolase-2, or PAFAH2) and uncharacterized hydrolases (α,β-hydrolase-11, or ABHD11), with exceptional potency in cells (sub-nanomolar) and mice (<1 mg kg?1). We show that APEH inhibition leads to accumulation of N-acetylated proteins and promotes proliferation in T cells. These data indicate 1,2,3-triazole ureas are a pharmacologically privileged chemotype for serine hydrolase inhibition, combining broad activity across the serine hydrolase class with tunable selectivity for individual enzymes.
