美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校的楊向東教授（X. William Yang）利用一種新的轉(zhuǎn)基因小鼠模型來(lái)研究類亨廷頓舞蹈癥,，以便弄清驅(qū)動(dòng)疾病發(fā)展的復(fù)雜分子事件,。該研究成果發(fā)表在最新一期的《神經(jīng)元》（Neuron）雜志上，表明亨廷頓舞蹈癥（HD）和類亨廷頓舞蹈癥之間有著共同的致病機(jī)制,。
亨廷頓舞蹈癥是一種罕見(jiàn)的家族顯性遺傳性疾病,。一般患者多在中年發(fā)病，表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)逐漸退化,，神經(jīng)沖動(dòng)彌散,，動(dòng)作失調(diào)，出現(xiàn)不可控制的顫搐,，可發(fā)展為癡呆,，病情大約會(huì)持續(xù)發(fā)展15年到20年，并最終導(dǎo)致患者死亡。
2型類亨廷頓舞蹈癥（HDL2）與亨廷頓舞蹈癥類似,，但卻沒(méi)有后者的致病突變：huntingtin基因中一段重復(fù)的CAG序列,，它編碼了谷氨酰胺。此突變產(chǎn)生了一條谷氨酰胺鏈,，名為聚谷氨酰胺（polyQ）,。而HDL2是由Junctophilin-3（JPH3）基因中的CTG/CAG重復(fù)引起的。
楊向東教授表示：“HD和HDL2的大腦都含有一種稱為核內(nèi)包涵體（NIs）的病理標(biāo)志,，它們很相似,，但是在大腦中的分布形式不同。HD大腦中的NIs包含了突變的huntingtin蛋白,，而HDL2沒(méi)有,。因此，HDL2的致病根源和發(fā)病機(jī)制仍不清楚,。”
為了更好地了解HDL2,，楊教授和同事以及約翰霍普金斯大學(xué)的合作者開(kāi)發(fā)出一系列細(xì)菌人工染色體（BAC）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)基因小鼠模型（BAC-HDL2），其中包含了人JPH3基因中的CTG/CAG重復(fù),。BAC對(duì)疾病建模很有用,，因?yàn)樗鼈兡軌驅(qū)y帶疾病突變的大片段人DNA引入小鼠基因組，從而允許疾病基因的準(zhǔn)確表達(dá),。
研究人員發(fā)現(xiàn)BAC-HDL2小鼠表現(xiàn)出HDL2患者的一些關(guān)鍵特征,，包括年齡依賴的運(yùn)動(dòng)障礙、選擇性腦萎縮以及NIs的大腦區(qū)域特異性分布,。分子分析表明,，一個(gè)新穎的啟動(dòng)子正驅(qū)動(dòng)一段意想不到的DNA區(qū)域表達(dá)，這段序列編碼了polyQ蛋白,。更重要的是,，BAC-HDL2以一種與HDL2患者異常相似的方式積累NIs。
楊教授表示,，他們產(chǎn)生并鑒定了HDL2的第一個(gè)BAC轉(zhuǎn)基因小鼠模型,。“我們的分析表明，一種新穎的polyQ蛋白的表達(dá)在HDL2發(fā)病中扮演了關(guān)鍵角色,，并提供了實(shí)驗(yàn)證據(jù),，說(shuō)明HD和HDL2可能有著重疊的polyQ介導(dǎo)的疾病機(jī)理。這些機(jī)理的進(jìn)一步闡明將提供疾病的治療靶點(diǎn),。”（生物谷Bioon.com）
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Neuron DOI： 10.1016/j.neuron.2011.03.021
An Antisense CAG Repeat Transcript at JPH3 Locus Mediates Expanded Polyglutamine Protein Toxicity in Huntington's Disease-like 2 Mice.
Wilburn Brian B,Rudnicki Dobrila D DD,Zhao Jing J,Weitz Tara Murphy TM,Cheng Yin Y,Gu Xiaofeng X,Greiner Erin E,Park Chang Sin CS,Wang Nan N,Sopher Bryce L BL,La Spada Albert R AR,Osmand Alex A,Margolis Russell L RL,Sun Yi E YE,Yang X William XW
Huntington's disease-like-2 (HDL2) is a phenocopy of Huntington's disease caused by CTG/CAG repeat expansion at the Junctophilin-3 (JPH3) locus. The mechanisms underlying HDL2 pathogenesis remain unclear. Here we developed a BAC transgenic mouse model of HDL2 (BAC-HDL2) that exhibits progressive motor deficits, selective neurodegenerative pathology, and ubiquitin-positive nuclear inclusions (NIs). Molecular analyses reveal a promoter at the transgene locus driving the expression of a CAG repeat transcript (HDL2-CAG) from the strand antisense to JPH3, which encodes an expanded polyglutamine (polyQ) protein. Importantly, BAC-HDL2 mice, but not control BAC mice, accumulate polyQ-containing NIs in a pattern strikingly similar to those in the patients. Furthermore, BAC mice with genetic silencing of the expanded CUG transcript still express HDL2-CAG transcript and manifest polyQ pathogenesis. Finally, studies of HDL2 mice and patients revealed CBP sequestration into NIs and evidence for interference of CBP-mediated transcriptional activation. These results suggest overlapping polyQ-mediated pathogenic mechanisms in HD and HDL2.
