近日來(lái)自北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所,、醫(yī)學(xué)部及第三醫(yī)院的研究人員在新研究中證實(shí)：E3泛素連接酶MG53在胰島素抵抗及代謝性疾病起重要作用,，相關(guān)論文“Central role of E3 ubiquitin ligase MG53 in insulin resistance and metabolic disorders”發(fā)表在1月27日的《自然》（Nature）雜志上。
北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所的肖瑞平（Rui-Ping Xiao）教授和曹春梅（Chun-Mei Cao）副研究員為這篇論文的共同通訊作者,。
代謝綜合征（metabolic syndrome,MS）是多種代謝成分異常聚集的病理狀態(tài),，是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群，它包括中心性肥胖,、Ⅱ型糖尿病或糖耐量減低,、高胰島素血癥、血脂紊亂,、高血壓病,、高尿酸血癥、高粘狀態(tài),、高凝狀態(tài),、脂肪肝以及過(guò)早動(dòng)脈硬化等疾病,。近年來(lái)，代謝綜合征發(fā)病率不斷增高,，已嚴(yán)重威脅到人類的健康,。
胰島素抵抗是代謝綜合征的基礎(chǔ)致病因子。由于骨骼肌負(fù)責(zé)支配70-90%胰島素介導(dǎo)的的葡萄糖代謝,，骨骼肌中的胰島素抵抗有可能在代謝綜合征及由此導(dǎo)致的2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵性作用,。過(guò)往的研究證實(shí)，在代謝性綜合征和2型糖尿病發(fā)病的早期即出現(xiàn)了骨骼肌胰島素抵抗,。然而目前對(duì)于骨骼肌胰島素抵抗的機(jī)制仍知之甚少,。
MG53（mitsugumin 53）是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種TRIM家族蛋白，其特異性表達(dá)于骨骼肌及心肌中,。在過(guò)往的研究中,，肖瑞平教授課題組及其他國(guó)際研究小組證實(shí)：MG53在細(xì)胞膜修復(fù)過(guò)程和心肌缺血預(yù)適應(yīng)中扮演了重要角色。這種蛋白具有三個(gè)特定模序結(jié)構(gòu),，能共同結(jié)合在細(xì)胞不再需要的蛋白上,，將這些蛋白帶上泛素標(biāo)記以便降解。
在這篇新文章中,，研究人員在小鼠中證實(shí)骨骼肌特異性MG53介導(dǎo)了胰島素受體和胰島素受體底物(IRS1)的降解,。當(dāng)MG53上調(diào)時(shí)，可引起以胰島素抵抗,、肥胖,、高血壓和脂代謝紊亂為特征的代謝綜合征。研究人員發(fā)現(xiàn)在胰島素抵抗模型中MG53表達(dá)顯著增高,。隨后,，他們證實(shí)過(guò)表達(dá)MG53即足以觸發(fā)肌肉胰島素抵抗和代謝綜合征。反之,，消除MG53,，維持胰島素受體、IRS1和胰島素信號(hào)的完整性,，即可預(yù)防飲食誘導(dǎo)的代謝綜合征,。機(jī)制研究表明，MG53是通過(guò)E3泛素連接酶作用,，靶向胰島素受體和IRS1,，介導(dǎo)它們發(fā)生了泛素依賴性的降解，由此調(diào)控了骨骼肌中的胰島素信號(hào)和代謝,。
新研究結(jié)果證實(shí)了MG53是骨骼肌中胰島素信號(hào)的一個(gè)重要負(fù)性調(diào)控因子,，且MG53介導(dǎo)的骨骼肌胰島素信號(hào)抑制在全身胰島素抵抗和代謝綜合征中起關(guān)鍵性作用。這項(xiàng)研究為我們提供了治療各種代謝性疾病及相關(guān)心血管疾病的一個(gè)潛在的靶點(diǎn)。(生物谷Bioon.com)
doi:10.1038/nature11834
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PMID:
Central role of E3 ubiquitin ligase MG53 in insulin resistance and metabolic disorders
Ruisheng Song, Wei Peng, Yan Zhang, Fengxiang Lv, Hong-Kun Wu, Jiaojiao Guo,Yongxing Cao, Yanbin Pi, Xin Zhang, Li Jin, Mao Zhang, Peng Jiang, Fenghua Liu,Shaoshuai Meng, Xiuqin Zhang, Ping Jiang, Chun-Mei Cao & Rui-Ping Xiao
Insulin resistance is a fundamental pathogenic factor present in various metabolic disorders including obesity and type 2 diabetes1. Although skeletal muscle accounts for 70–90% of insulin-stimulated glucose disposal2, 3, the mechanism underlying muscle insulin resistance is poorly understood. Here we show in mice that muscle-specific mitsugumin 53 (MG53; also called TRIM72) mediates the degradation of the insulin receptor and insulin receptor substrate 1 (IRS1), and when upregulated, causes metabolic syndrome featuring insulin resistance, obesity, hypertension and dyslipidaemia. MG53 expression is markedly elevated in models of insulin resistance, and MG53 overexpression suffices to trigger muscle insulin resistance and metabolic syndrome sequentially. Conversely, ablation of MG53 prevents diet-induced metabolic syndrome by preserving the insulin receptor, IRS1 and insulin signalling integrity. Mechanistically, MG53 acts as an E3 ligase targeting the insulin receptor and IRS1 for ubiquitin-dependent degradation, comprising a central mechanism controlling insulin signal strength in skeletal muscle. These findings define MG53 as a novel therapeutic target for treating metabolic disorders and associated cardiovascular complications.
