來自北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,，加拿大西奈山醫(yī)院等處的研究人員發(fā)表了題為“A Cell Cycle-Dependent Regulatory Circuit Composed of 53BP1-RIF1 and BRCA1-CtIP Controls DNA Repair Pathway Choice”的文章，DNA雙鍵斷裂修復(fù)機制中的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)：發(fā)現(xiàn)了53BP1的下游效應(yīng)蛋白Rif1,，由此找到了由RIF1和BRCA1主導(dǎo)的一種細胞周期調(diào)控回路,。相關(guān)成果公布在Molecular Cell雜志上,。
文章的通訊作者分別是北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院徐冬一，以及加拿大西奈山醫(yī)院Daniel Durocher博士。其中徐冬一博士早年畢業(yè)于北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院,，2005年進入美國國立衛(wèi)生研究院進行研究工作,。主要研究領(lǐng)域為發(fā)現(xiàn)參與DNA損傷修復(fù)的蛋白復(fù)合體并闡明其分子機理。近幾年在國際學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論文,。
DNA損傷修復(fù)直接與細胞癌變,、癌癥治療、以及許多人類基因不穩(wěn)定疾病相關(guān),。其中DNA雙鍵斷裂更是最嚴(yán)重的DNA損傷,，對腫瘤的發(fā)生發(fā)展有重要影響，因此解析這種DNA損傷具有重要的意義,。DNA雙鍵斷裂主要通過同源重組（HR）和非同源末端連接（NHEJ）進行修復(fù),。細胞如何調(diào)控和選擇這兩個途徑，一直是這個領(lǐng)域的最大的疑問之一,，之前的研究顯示53BP1（作用是刺激非同源末端連接NHEJ）和BRCA1參與了這個調(diào)控,，但具體的機制以及下游的效應(yīng)蛋白還完全不清楚。
為了解開這一謎團,，在這篇文章中，研究人員進行了深入的分析,，發(fā)現(xiàn)53BP1是DSB位點積累BRCA1的一種抑制劑,，尤其是在細胞周期的G1期中。研究人員指出,，53BP1-Rif1和它們的拮抗蛋白BRCA1-CtIP組成了一個調(diào)控回路,，這一回路可在不同的細胞周期，調(diào)控細胞選擇不同的途徑進行雙鍵斷裂DNA的修復(fù),。
由此研究人員找到了53BP1的下游效應(yīng)蛋白：Rif1,，這是一種端粒蛋白（Rap1-interacting factor 1），端粒本身就是為了能避開受損DNA,，而在染色體末端加上的一種特殊結(jié)構(gòu),。
這項研究找到了由RIF1和BRCA1主導(dǎo)的一種細胞周期調(diào)控回路，這一回路能調(diào)控DSB修復(fù)途徑,，在G1期確保非同源末端連接NHEJ進行,，以及S期同源重組HR的。
關(guān)于Rif1,，去年一組研究人員發(fā)現(xiàn)其能與和Rif2檢測到DNA修復(fù)監(jiān)控系統(tǒng)的警告,，研究人員發(fā)現(xiàn)Rif1和Rif2這兩種蛋白能阻止這種警報系統(tǒng)中特異性蛋白的結(jié)合，從而在早期階段就阻斷了酶的級聯(lián)放大作用,。
Rif1和Rif2在維持染色體穩(wěn)定方面扮演了重要角色,，研究人員也揭示了這兩種蛋白的一些重要功能：Rif1和Rif2具有調(diào)控端粒長度的作用，這對于細胞生命長短具有重要意義。這些蛋白還有可能參與了端粒帽的形成,。(生物谷Bioon.com)
doi:10.1016/j.molcel.2013.01.001
PMC:
PMID:
A Cell Cycle-Dependent Regulatory Circuit Composed of 53BP1-RIF1 and BRCA1-CtIP Controls DNA Repair Pathway Choice
Cristina Escribano-Díaz1, Alexandre Orthwein1, Amélie Fradet-Turcotte1, Mengtan Xing2, Jordan T.F. Young1, 3, Ján Tkáč1, 3, Michael A. Cook1, 4, Adam P. Rosebrock4, Meagan Munro1, Marella D. Canny1, Dongyi Xu2, , and Daniel Durocher1, 3, ,
DNA double-strand break (DSB) repair pathway choice is governed by the opposing activities of 53BP1 and BRCA1. 53BP1 stimulates nonhomologous end joining (NHEJ), whereas BRCA1 promotes end resection and homologous recombination (HR). Here we show that 53BP1 is an inhibitor of BRCA1 accumulation at DSB sites, specifically in the G1 phase of the cell cycle. ATM-dependent phosphorylation of 53BP1 physically recruits RIF1 to DSB sites, and we identify RIF1 as the critical effector of 53BP1 during DSB repair. Remarkably, RIF1 accumulation at DSB sites is strongly antagonized by BRCA1 and its interacting partner CtIP. Lastly, we show that depletion of RIF1 is able to restore end resection and RAD51 loading in BRCA1-depleted cells. This work therefore identifies a cell cycle-regulated circuit, underpinned by RIF1 and BRCA1, that governs DSB repair pathway choice to ensure that NHEJ dominates in G1 and HR is favored from S phase onward.
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