來自芝加哥大學(xué),、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所、中科院等處的研究人員,，在新研究中揭示了蛋白激酶IKK抑制腫瘤壞死因子(TNFα)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制，相關(guān)論文“Inactivation of BAD by IKK Inhibits TNFα-Induced Apoptosis Independently of NF-kB Activation”發(fā)表在1月17號的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是癌癥研究及細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究領(lǐng)域的杰出科學(xué)家林安寧（Anning Lin）教授,，其現(xiàn)為美國芝加哥大學(xué)Ben May 癌癥研究所終身教授，中科院上海生科院生化與細(xì)胞所所長,。其在JNK通路及IKK-NF-kB 通路的功能和調(diào)控領(lǐng)域做出了重要的貢獻(xiàn),，迄今發(fā)表論文70余篇。
腫瘤壞死因子（TNF）是一類具有多種生物效應(yīng)的細(xì)胞因子,，它通過和細(xì)胞膜上的特異性的受體結(jié)合,，實(shí)現(xiàn)促進(jìn)細(xì)胞生長，分化,，調(diào)亡及誘發(fā)炎癥等生物學(xué)效應(yīng),。TNF-α屬于TNF家族，可以激活Caspase蛋白酶,、JNK和轉(zhuǎn)錄因子NF-kB三條信號通路,，實(shí)現(xiàn)其細(xì)胞毒性，抗病毒,，免疫調(diào)節(jié)和細(xì)胞凋亡等生物學(xué)功能,。由于TNF-α與細(xì)胞自穩(wěn)和許多人類疾病，如腫瘤等直接相關(guān),，有關(guān)TNF-α信號通路的研究成為近十年生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn),。
IKK復(fù)合體（IB kinase complex）是免疫反應(yīng)、炎癥,、細(xì)胞存活和腫瘤形成的一個重要調(diào)控因子,。近年來的研究證實(shí)，IKK復(fù)合體的活性調(diào)控涉及多種復(fù)雜的機(jī)制,，尤其是在NF-kB的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)中起非常重要的作用,。IKK可通過激活NF-kB,，借助NF-kB靶基因產(chǎn)物抑制caspases，防止長時間的JNK激活,，從而發(fā)揮促存活功能,。
在這篇文章中，研究人員證實(shí)在不激活NF-kB的情況下,，IKK可通過失活BH3-only蛋白BAD抑制TNFα誘導(dǎo)的凋亡,。相比于RelA和cRel雙缺失小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(MEFs)，用TNFα處理的Ikkβ缺失MEFs其凋亡速度明顯更快,，其原因在于缺乏IKK對BAD的抑制,。研究人員證實(shí)，IKK通過在serine-26 (Ser26)位點(diǎn)磷酸化BAD而使之預(yù)備失活,。消除Ser26磷酸化可以提高BAD促凋亡活性,，加速培養(yǎng)細(xì)胞TNFα誘導(dǎo)的凋亡，增加動物的死亡率,。
這些結(jié)果表明IKK通過了兩種不同但相互協(xié)作的機(jī)制,，即激活存活因子NF-B和失活促凋亡BAD蛋白，抑制了TNFα誘導(dǎo)的凋亡,。
doi:10.1016/j.cell.2012.12.021
PMC:
PMID:
Inactivation of BAD by IKK Inhibits TNFα-Induced Apoptosis Independently of NF-B Activation
Jie Yan, Jialing Xiang, Yutin Lin, Jingui Ma, Jiyan Zhang,Hao Zhang, Jisheng Sun, Nika N. Danial, Jing Liu and Anning Lin
The IB kinase complex (IKK) is a key regulator of immune responses, inflammation, cell survival, and tumorigenesis. The prosurvival function of IKK centers on activation of the transcription factor NF-B, whose target gene products inhibit caspases and prevent prolonged JNK activation. Here, we report that inactivation of the BH3-only protein BAD by IKK independently of NF-B activation suppresses TNFα-induced apoptosis. TNFα-treated Ikkβ/ mouse embryonic fibroblasts (MEFs) undergo apoptosis significantly faster than MEFs deficient in both RelA and cRel due to lack of inhibition of BAD by IKK. IKK phosphorylates BAD at serine-26 (Ser26) and primes it for inactivation. Elimination of Ser26 phosphorylation promotes BAD proapoptotic activity, thereby accelerating TNFα-induced apoptosis in cultured cells and increasing mortality in animals. Our results reveal that IKK inhibits TNFα-induced apoptosis through two distinct but cooperative mechanisms: activation of the survival factor NF-B and inactivation of the proapoptotic BH3-only BAD protein.
