伴隨著細(xì)菌感染的猖獗,，人類一直堅(jiān)持不懈地與細(xì)菌作斗爭，然而結(jié)果卻不盡如人意,，新型抗生素的開發(fā)速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)跟不上細(xì)菌耐藥發(fā)生的步伐,。近40年來，只有一類新型抗生素藥物問世,，即輝瑞公司（Pfizer）的利奈唑烷（linezolid,，Zyvox），它是世界批準(zhǔn)應(yīng)用的惡唑烷酮類人工合成抗生素的第一個(gè)藥物,，同時(shí)也是第一個(gè)進(jìn)入美國市場的MRSA感染治療藥物,。因此，當(dāng)其獲準(zhǔn)上市的時(shí)候,，在醫(yī)學(xué)界甚至引起了一陣騷動(dòng),。然而在利奈唑烷上市僅僅不到1年的時(shí)間里，就出現(xiàn)了腸球菌對萬古霉素和利奈唑烷耐藥的報(bào)道,，迫使人類必須不得不尋找新的抗生素來替代其進(jìn)行治療,。因此可以說，如今這個(gè)抗生素匱乏的醫(yī)學(xué)界比任何時(shí)候更迫切需要新型抗生素,。 開發(fā)步伐放緩抗生素市場告急 盡管如今市場上緊缺新型且有效的抗生素,。但是，大型制藥公司對新型抗生素的開發(fā)卻興趣不大,。自上世紀(jì)80年代開始,，每年批準(zhǔn)上市的新型抗生素就呈逐年遞減趨勢，至2003年僅一個(gè)產(chǎn)品——Cubist公司的達(dá)托霉素Daptomycin,，Cubicin上市,，而2004年竟是空白。如今,，一些大型制藥公司都紛紛把抗感染藥物的研發(fā)重點(diǎn)放在以治療艾滋?。℉IV）和丙型肝炎（HCV）為主的抗病毒藥物上，而并不熱衷開發(fā)新型抗生素。 是什么原因而造成了如今抗生素市場的門庭冷清呢,？在歐洲臨床微生物學(xué)和傳染病學(xué)會(huì)（ESCMID）于2004年6月在瑞典首都斯德哥爾摩召開的21世紀(jì)抗生素治療學(xué)術(shù)研討會(huì)上，Celltech公司（如今已與UCB集團(tuán)合并）首席執(zhí)行官Goran Ando指出了一些造成抗生素市場當(dāng)前局面的原因： 膨脹的滿足感使人類輕敵：在上世紀(jì)60年代末,，隨著抗生素和疫苗在全球的迅速發(fā)展和推廣,，人類以為與感染性疾病的戰(zhàn)爭已經(jīng)接近了尾聲。在1988年,，感染性疾病甚至被控制在了美國死亡率最高的10大疾病之外,。然而，也正是從那時(shí)起,，抗生素耐藥問題逐漸浮出了水面,，但這在當(dāng)時(shí)卻未能敲響警鐘，引起人類足夠的重視,。直到1995年,，感染性疾病卷土重來，一舉成為死亡率最高的第三大疾病,。 管理設(shè)置的樊籬使開發(fā)商望而卻步：臨床研究難度的增大,、上市審批程序的冗長是導(dǎo)致抗生素開發(fā)商顧慮重重遲疑不決的主要原因，更重要的是,，美國和歐盟對產(chǎn)品審批的要求又相對不同,，這意味著開發(fā)商若想獲得雙方許可，必須針對不同國家的要求對每一個(gè)適應(yīng)癥分別進(jìn)行研究開發(fā),，這對那些即使用分子診斷技術(shù)也難以確診的特殊細(xì)菌性感染來說,，無疑是困難重重。 新而有效的抗生素商業(yè)潛力利用有限：一個(gè)新的,、有效的抗生素通常會(huì)被制藥公司當(dāng)作壓軸產(chǎn)品重點(diǎn)開發(fā),，且勢必申請了種種的專利保護(hù)，并會(huì)最大可能地縮短其開發(fā)時(shí)間和減少藥物耐藥的傳播,。這樣一來,，其他制藥公司只能是望塵莫及，且產(chǎn)品的整個(gè)商業(yè)利益也不可避免地會(huì)減少,。 由此可見,，種種不利的因素導(dǎo)致眾多制藥商打消了開發(fā)新型抗生素的念頭，也延緩了抗生素市場發(fā)展的步伐,。但是,，細(xì)菌仍在肆意橫生，且具有了耐藥性的菌株感染一次比一次更加來勢洶洶,，讓人類疲于招架,，大敵當(dāng)前，而抗生素市場卻一再疲軟，面對如此危機(jī),，誰能挑起新型抗生素研究開發(fā)的大梁,？ 合作開發(fā)是一個(gè)機(jī)會(huì) 如今，面對新型抗生素如此巨大的市場空白和潛力,，一些具備條件的大型制藥公司已在摩拳擦掌,，而一直被業(yè)界看好的部分小型生物公司，也在積極尋找合作伙伴,，以期開發(fā)出新型有效的抗生素,。 據(jù)一項(xiàng)針對IMS藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫（IMS LifeCycle＇s R&D Focus database，2005年1月）中100個(gè)處于臨床前階段的具有潛力的新型抗生素進(jìn)行的調(diào)查研究顯示,，如今大型制藥公司開發(fā)抗生素主要有兩種方式,，即開發(fā)本公司內(nèi)原研的抗生素（如強(qiáng)生公司，加上合作開發(fā)的至少有2個(gè)品種）,，或者和其他小型公司聯(lián)合進(jìn)行開發(fā)（如瑞士諾華公司和美國Vicuron公司? 英國葛蘭素史克公司和美國Replidyne公司）,。此外，也有直接從其他公司受讓得到開發(fā)項(xiàng)目的,，如在2005年2月,，強(qiáng)生公司與瑞士巴塞利亞公司（Basilea）簽署了一項(xiàng)協(xié)議，從而擁有了后者一個(gè)處于Ⅲ 期臨床的頭孢菌素——ceftobiprole在全球的開發(fā),、生產(chǎn)和銷售權(quán),。 此外，制藥公司也在挖掘和開發(fā)一些具有全新作用的新型抗生素,，或可以針對藥物耐藥性細(xì)菌感染起作用的抗生素,，例如，AVI 生物公司正在研究一系列用于細(xì)菌感染治療的反義寡核苷酸（Antisense Oligonucle?tides,，ASON）,。 在研產(chǎn)品備受關(guān)注 根據(jù)IMS Health統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2003年世界全身用抗感染藥的市場容量約為530億美元,，占全部藥品市場容量的11.4%,，其中抗生素市場約為308億美元（占全部藥品市場容量的6.6%）。這一數(shù)值雖然相對于十年前有了顯著增加（1994年全身用抗感染藥市場容量僅為249億美元,，其中抗生素市場約為188億美元）,，但相對于1994年抗感染藥12.9%、抗生素9.7%的藥品市場份額,，可以說如今與十年前相比,，抗生素和抗感染藥在藥品市場中已不似昨日輝煌。 現(xiàn)階段,，處于Ⅲ期臨床研究及有待批準(zhǔn)的細(xì)菌感染治療藥物僅有15個(gè),。其中,，兩種新型抗生素——美國惠氏公司（Wyeth）的替加環(huán)素（Tigecycline，Tygacil）和Vicuron公司的dalbavancin已于2004年12月遞交了新藥上市申請,。替加環(huán)素屬于新一類抗生素——甘氨酰四環(huán)素?Glycylcycline?,，如今惠氏正在為該產(chǎn)品獲得上市批準(zhǔn)而努力，以使其能作為一種對以下疾病患者的單一藥物治療手段：由革蘭氏陰性和陽性導(dǎo)致的病菌,、厭氧菌,，由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）導(dǎo)致的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染、皮膚和皮膚組織感染,。美國食品和藥品管理局（FDA）已于2005年1月28日給予替加環(huán)素新藥申請優(yōu)先評估地位。這意味著如果該產(chǎn)品的申請一旦獲得批準(zhǔn),，將顯著優(yōu)于現(xiàn)有的治療手段,，且將成為甘氨酰四環(huán)素類抗生素中獲得批準(zhǔn)的第一個(gè)產(chǎn)品。Dalbavancin?V-糖肽,，BI397?是由Vicuron公司推出的一種新型半合成糖肽（脂糖肽）類抗生素,，適用于治療MRSA、CoNS以及鏈球菌,，包括耐青霉素的肺炎球菌等革蘭陽性菌引起的嚴(yán)重感染,。臨床研究結(jié)果表明，本品有可能成為一個(gè)理想的第二代糖肽抗生素,。 此外,，在2004年10月于美國華盛頓召開的第44屆“國際多學(xué)科抗微生物和化療會(huì)議”（ICAAC）上，一些處于初級研發(fā)階段的新型抗生素亦備受注目,，包括：Affinium公司于2003年從葛蘭素史克公司（GlaxoSmithKline）受讓得到的一系列烯酰-ACP還原酶抑制劑（FAb1 inhibitors）,、Vertex公司也開盯的一類新型抗生素——消旋酶b和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV雙重抑制劑（GyrB and ParE inhibitors）、輝瑞公司（Pfizer）正在進(jìn)行臨床前研究的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,。 這些新產(chǎn)品的開發(fā)給抗生素市場帶來了些許希望的曙光,，但是即便如此，前途雖是光明的,，道路卻無限曲折,。總的說來,，真正著手開發(fā)新型抗生素的公司仍相對甚少,，而且這些在研的產(chǎn)品均需經(jīng)歷復(fù)雜的臨床研究、冗長繁瑣的審批程序才能最終進(jìn)入市場,，而在這段漫長的過程中,，生產(chǎn)開發(fā)廠商和監(jiān)管部門實(shí)施的一些措施會(huì)對產(chǎn)品造成多大的影響還是未知數(shù)。 （轉(zhuǎn)載自《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》）
