學(xué)習(xí)《藥品注冊(cè)管理辦法》的一點(diǎn)認(rèn)識(shí)和體會(huì) ——淺談中藥注冊(cè)分類與臨床研究的基本要求
 
  http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2003/04/14 09:21:14 AM
 
學(xué)習(xí)《藥品注冊(cè)管理辦法》的一點(diǎn)認(rèn)識(shí)和體會(huì)
——淺談中藥注冊(cè)分類與臨床研究的基本要求

2001年12月1日，新修訂的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》正式頒布,。
2002年9月15日,，《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》正式施行。
2002年12月1日,，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥品注冊(cè)管理辦法》（試行）,。
《藥品注冊(cè)管理辦法》是為了適應(yīng)我國(guó)加入WTO的新形勢(shì)，適應(yīng)《藥品管理法》及其《實(shí)施條例》中對(duì)藥品注冊(cè)管理的新要求,，是在黨的十六大勝利召開之際推出的,。黨的十六大為全國(guó)人民描繪了全面建設(shè)小康社會(huì)，加快推進(jìn)社會(huì)主義現(xiàn)代化建設(shè)的宏偉藍(lán)圖,，而《藥品注冊(cè)管理辦法》在總結(jié)我國(guó)藥品注冊(cè)工作經(jīng)驗(yàn),、教訓(xùn)，針對(duì)藥品注冊(cè)工作中面臨的新問(wèn)題,、新矛盾,，借鑒了國(guó)際上先進(jìn)的藥品注冊(cè)管理經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的實(shí)際情況,，提出了許多較老法規(guī)科學(xué)性,、規(guī)范性、可操作性更強(qiáng)的舉措,?！端幤纷?cè)管理辦法》是藥品注冊(cè)管理工作的重要指導(dǎo)性法規(guī)。因此,，認(rèn)認(rèn)真真學(xué)習(xí)《藥品注冊(cè)管理辦法》,，反復(fù)理解、領(lǐng)會(huì)其內(nèi)容和精神實(shí)質(zhì),，深入掌握注冊(cè)管理相關(guān)規(guī)定和要求,，才能保證優(yōu)質(zhì)、高效地完成藥品注冊(cè)的技術(shù)審評(píng)工作,，使更多的群眾用上安全,、有效的放心藥，并實(shí)現(xiàn)藥品技術(shù)審評(píng)與藥品研發(fā)之間的良性互動(dòng),，進(jìn)一步推動(dòng)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展,。
下面，我談?wù)勍ㄟ^(guò)學(xué)習(xí)《藥品注冊(cè)管理辦法》后,，對(duì)有關(guān)臨床研究要求的一點(diǎn)認(rèn)識(shí),，系個(gè)人觀點(diǎn),，有不妥之處，懇請(qǐng)批評(píng)指正,。
一,、申請(qǐng)注冊(cè)
《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定：
藥物臨床研究必須經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)后實(shí)施，必須執(zhí)行《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）,。（第二十四條）
藥物的臨床研究包括臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn),。（第二十四條）
申請(qǐng)新藥注冊(cè),，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)或生物等效性試驗(yàn),。申請(qǐng)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品注冊(cè)，一般不需要進(jìn)行臨床研究,。需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的中成藥,，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。（第二十五條）
臨床試驗(yàn)分為Ⅰ,、Ⅱ,、Ⅲ、Ⅳ期,。申請(qǐng)新藥注冊(cè)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行Ⅰ,、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn),，有些情況下可僅進(jìn)行Ⅱ期和Ⅲ期,，或者Ⅲ期臨床試驗(yàn)。（第二十六條）
其中,，“Ⅰ期臨床試驗(yàn)為初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn),。觀察人
體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)”（見第二十六條）,。Ⅰ期臨床試驗(yàn)應(yīng)包括人體藥代動(dòng)力學(xué)研究,，通過(guò)明確相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，了解中藥在人體內(nèi)吸收,、分布,、代謝、排泄情況,，進(jìn)一步合理制定給藥方案,，使藥物對(duì)人體作用更安全、有效,。確因中藥有效成分復(fù)雜,，提取分離的對(duì)象不明確，人體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)無(wú)法進(jìn)行或無(wú)法獲得相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù),，應(yīng)當(dāng)充分說(shuō)明理由,。
《藥品注冊(cè)管理辦法》附件一對(duì)中藥,、天然藥物注冊(cè)進(jìn)行了分類，共分為十一類,，這種分類方法與舊法規(guī)相比,，作了較大的改變。對(duì)于這十一種不同的類別,，臨床研究的基本要求也各不相同,，我個(gè)人進(jìn)行了簡(jiǎn)單歸納，但是,，正如《藥品注冊(cè)管理辦法》附件一中說(shuō)明“由于新藥品種的多樣性和復(fù)雜性,，在申報(bào)時(shí)，應(yīng)當(dāng)結(jié)合具體品種的特點(diǎn)進(jìn)行必要的相應(yīng)研究,。如果申請(qǐng)減免試驗(yàn),，應(yīng)當(dāng)充分說(shuō)明理由”。法規(guī)的要求,，是最低要求,。新藥研發(fā)的過(guò)程，應(yīng)是一個(gè)創(chuàng)新的過(guò)程,，要圍繞藥物的安全,、有效、質(zhì)量可控性,，充分考慮藥物的特殊性進(jìn)行創(chuàng)造性的研究,，而不可刻板地拘泥于《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定的條目。
1,、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從中藥,、天然藥物中提取的有效成份及其制劑。
該類藥物是指國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從中藥,、天然藥物中得到的未經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾的單一成份及其制劑,。
該類藥物申請(qǐng)注冊(cè)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行Ⅰ、Ⅱ,、Ⅲ期臨床試驗(yàn),。
2、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的來(lái)源于植物,、動(dòng)物,、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑。
該類藥物是指未被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的中藥材及天然藥物制成的制劑,。
該類藥物申請(qǐng)注冊(cè)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行Ⅰ,、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn),。
3,、中藥材的代用品,。
該類藥物是指用來(lái)代替中藥材某些功能的藥用物質(zhì)，包括已被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的中藥材或未被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的藥用物質(zhì),。
（1）如為已被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的中藥材：應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床等效性研究,，從國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中選取能夠充分反映被代用藥材功效特征的中藥制劑作為對(duì)照藥進(jìn)行比較，每個(gè)功效或適應(yīng)癥需經(jīng)過(guò)兩種以上中藥制劑進(jìn)行驗(yàn)證,，每種制劑臨床驗(yàn)證的病例數(shù)不得少于100對(duì),。
（2）如為未被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的藥用物質(zhì)：除按注冊(cè)分類第二項(xiàng)的要求提供申報(bào)資料外，還應(yīng)通過(guò)相關(guān)制劑進(jìn)行臨床等效性研究,。臨床等效性研究要求從國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中選取能夠充分反映被代用藥材功效特征的中藥制劑作為對(duì)照藥進(jìn)行比較,，每個(gè)功效或適應(yīng)癥需經(jīng)過(guò)兩種以上中藥制劑進(jìn)行驗(yàn)證，每種制劑臨床驗(yàn)證的病例數(shù)不得少于100對(duì),。
4,、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位制成的制劑,。
該類藥物是指具有法定標(biāo)準(zhǔn)的中藥材原動(dòng),、植物新的藥用部位制成的制劑。
該類藥物申請(qǐng)注冊(cè)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行Ⅰ,、Ⅱ,、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。
5,、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從中藥,、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑。
該類藥物是指從中藥,、天然藥物中提取的一類或數(shù)類成份制成的制劑,。
該類藥物申請(qǐng)注冊(cè)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行Ⅰ、Ⅱ,、Ⅲ期臨床試驗(yàn),。
6、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的由中藥,、天然藥物制成的復(fù)方制劑,。
（1）傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑
處方中藥材具有法定標(biāo)準(zhǔn)，并且該制劑的主治病證在國(guó)家中成藥標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有收載,，該類藥物臨床研究只需做100對(duì)臨床試驗(yàn),。
（2）現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑
該類藥物申請(qǐng)注冊(cè)一般進(jìn)行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn),，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn),，如處方中含有毒性藥材、十八反,、十九畏等,，雖然《藥品注冊(cè)管理辦法》未明確規(guī)定,，但考慮安全性因素，建議先進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn),。
（3）天然藥物復(fù)方制劑
該類藥物申請(qǐng)注冊(cè)一般進(jìn)行Ⅱ,、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn),，如處方中含有毒性藥材,、十八反、十九畏等,，雖然《藥品注冊(cè)管理辦法》未明確規(guī)定,，但考慮安全性因素，建議先進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn),。
7,、未在國(guó)內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑,。
中藥,、天然藥物制成的注射劑的要求另行制定。
8,、改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑,。
該類藥物是指不同給藥途徑之間相互改變的制劑或局部給藥改為全身給藥的制劑。
該類藥物應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品的特點(diǎn)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn),，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)不少于100對(duì),；進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)可以免臨床試驗(yàn)。
9,、改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑,。
該類藥物是指給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。
（1）改變劑型時(shí),，如果生產(chǎn)工藝無(wú)質(zhì)的改變,，可免臨床。
（2）改變劑型時(shí),，如果生產(chǎn)工藝有質(zhì)的改變,，應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品的特點(diǎn)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)不少于100對(duì),；進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)可以免臨床試驗(yàn),。
10、改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑,。
（1）工藝無(wú)質(zhì)的改變的制劑,，可免臨床。
（2）工藝有質(zhì)的改變的制劑,，應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品的特點(diǎn)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn),，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)不少于100對(duì),；進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)可以免臨床試驗(yàn)。
11,、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑,。
該類藥物是指我國(guó)已批準(zhǔn)上市銷售的中藥或天然藥物制劑的注冊(cè)申請(qǐng)。
（1）申請(qǐng)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的注射劑和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中藥,、天然藥物制劑注冊(cè),，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床研究，病例數(shù)不少于100對(duì),。
（2）申請(qǐng)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑,，除（1）中規(guī)定外，其余可不進(jìn)行臨床試驗(yàn),。
另外,，“進(jìn)口中藥、天然藥物制劑按注冊(cè)分類中的相應(yīng)要求提供申報(bào)資料”（見附件一“四（二）第十條”）,。“已獲境外上市許可的藥品,，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和至少100對(duì)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，多個(gè)適應(yīng)癥的,，每個(gè)主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對(duì)”（見附件一“四（二）第十六條” ）,。
二,、補(bǔ)充申請(qǐng)
《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定：
在補(bǔ)充申請(qǐng)中,，已上市藥品增加新適應(yīng)癥或者生產(chǎn)工藝等有重大變化的，需要進(jìn)行臨床研究,。（第二十五條）
已上市藥品增加新適應(yīng)癥或者功能主治,，需延長(zhǎng)用藥周期或者增加劑量者，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),，試驗(yàn)組病例數(shù)不少于300例,。
已上市藥品增加新適應(yīng)癥，國(guó)外已有同品種獲準(zhǔn)使用此適應(yīng)癥者,，須進(jìn)行至少60對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),。
已上市藥品增加新適應(yīng)癥或者功能主治，國(guó)內(nèi)已有同品種獲準(zhǔn)使用此適應(yīng)癥者,，須進(jìn)行至少60對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),，或者進(jìn)行以獲準(zhǔn)使用此適應(yīng)癥的同品種為對(duì)照的生物等效性試驗(yàn)。
已上市藥品增加新適應(yīng)癥且不延長(zhǎng)用藥周期,、不增加劑量而國(guó)內(nèi)外尚無(wú)同品種獲準(zhǔn)使用此適應(yīng)癥者,，臨床研究病例數(shù)要求目前尚未明確規(guī)定，我個(gè)人理解,，可參照原《新藥審批辦法》,，應(yīng)進(jìn)行至少100對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),。
補(bǔ)充申請(qǐng)中生產(chǎn)工藝有重大變化，臨床研究應(yīng)參照注冊(cè)分類第十項(xiàng)“改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑”中“工藝有質(zhì)的改變的制劑”的要求,，應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品的特點(diǎn)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn),，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)不少于100對(duì)；進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)可以免臨床試驗(yàn),。
三,、臨床試驗(yàn)病例數(shù)要求
藥物臨床研究的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求,。（第二十七條）
最低臨床研究病例數(shù)（試驗(yàn)組）要求：Ⅰ期為20-30例,，Ⅱ期為100例，Ⅲ期為300例,，Ⅳ期為2000例,。生物利用度試驗(yàn)為19-25例。
避孕藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)完成至少100對(duì)6個(gè)月經(jīng)周期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),；Ⅲ期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)完成至少1000例12個(gè)月經(jīng)周期的開放試驗(yàn),；Ⅳ期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作,。