學習《藥品注冊管理辦法》的一點認識和體會 ——淺談中藥注冊分類與臨床研究的基本要求
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2003/04/14 09:21:14 AM
學習《藥品注冊管理辦法》的一點認識和體會
——淺談中藥注冊分類與臨床研究的基本要求
2001年12月1日,，新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》正式頒布,。
2002年9月15日，《中華人民共和國藥品管理法實施條例》正式施行,。
2002年12月1日,，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥品注冊管理辦法》（試行）,。
《藥品注冊管理辦法》是為了適應我國加入WTO的新形勢，適應《藥品管理法》及其《實施條例》中對藥品注冊管理的新要求,，是在黨的十六大勝利召開之際推出的。黨的十六大為全國人民描繪了全面建設小康社會,，加快推進社會主義現(xiàn)代化建設的宏偉藍圖,，而《藥品注冊管理辦法》在總結我國藥品注冊工作經(jīng)驗、教訓,，針對藥品注冊工作中面臨的新問題,、新矛盾，借鑒了國際上先進的藥品注冊管理經(jīng)驗,，結合我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的實際情況,，提出了許多較老法規(guī)科學性,、規(guī)范性、可操作性更強的舉措,?！端幤纷怨芾磙k法》是藥品注冊管理工作的重要指導性法規(guī)。因此,，認認真真學習《藥品注冊管理辦法》,，反復理解、領會其內容和精神實質,，深入掌握注冊管理相關規(guī)定和要求,，才能保證優(yōu)質、高效地完成藥品注冊的技術審評工作,，使更多的群眾用上安全,、有效的放心藥，并實現(xiàn)藥品技術審評與藥品研發(fā)之間的良性互動,，進一步推動我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展,。
下面，我談談通過學習《藥品注冊管理辦法》后,，對有關臨床研究要求的一點認識,，系個人觀點，有不妥之處,，懇請批評指正,。
一、申請注冊
《藥品注冊管理辦法》規(guī)定：
藥物臨床研究必須經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準后實施,，必須執(zhí)行《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（GCP）,。（第二十四條）
藥物的臨床研究包括臨床試驗和生物等效性試驗。（第二十四條）
申請新藥注冊,，應當進行臨床試驗或生物等效性試驗,。申請已有國家標準的藥品注冊，一般不需要進行臨床研究,。需要用工藝和標準控制藥品質量的中成藥,，應當進行臨床試驗。（第二十五條）
臨床試驗分為Ⅰ,、Ⅱ,、Ⅲ、Ⅳ期,。申請新藥注冊應當進行Ⅰ,、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，有些情況下可僅進行Ⅱ期和Ⅲ期,，或者Ⅲ期臨床試驗,。（第二十六條）
其中，“Ⅰ期臨床試驗為初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗,。觀察人
體對于新藥的耐受程度和藥代動力學,，為制定給藥方案提供依據(jù)”（見第二十六條）。Ⅰ期臨床試驗應包括人體藥代動力學研究,，通過明確相關藥動學參數(shù),，了解中藥在人體內吸收、分布,、代謝,、排泄情況，進一步合理制定給藥方案,，使藥物對人體作用更安全,、有效。確因中藥有效成分復雜,，提取分離的對象不明確,，人體內藥代動力學試驗無法進行或無法獲得相關藥動學參數(shù)，應當充分說明理由,。
《藥品注冊管理辦法》附件一對中藥,、天然藥物注冊進行了分類，共分為十一類,，這種分類方法與舊法規(guī)相比,，作了較大的改變。對于這十一種不同的類別,，臨床研究的基本要求也各不相同,，我個人進行了簡單歸納，但是,，正如《藥品注冊管理辦法》附件一中說明“由于新藥品種的多樣性和復雜性,，在申報時，應當結合具體品種的特點進行必要的相應研究,。如果申請減免試驗,，應當充分說明理由”。法規(guī)的要求,，是最低要求,。新藥研發(fā)的過程，應是一個創(chuàng)新的過程,，要圍繞藥物的安全、有效、質量可控性,，充分考慮藥物的特殊性進行創(chuàng)造性的研究,，而不可刻板地拘泥于《藥品注冊管理辦法》規(guī)定的條目。
1,、未在國內上市銷售的從中藥,、天然藥物中提取的有效成份及其制劑。
該類藥物是指國家藥品標準中未收載的從中藥,、天然藥物中得到的未經(jīng)過化學修飾的單一成份及其制劑,。
該類藥物申請注冊應當進行Ⅰ、Ⅱ,、Ⅲ期臨床試驗,。
2、未在國內上市銷售的來源于植物,、動物,、礦物等藥用物質制成的制劑。
該類藥物是指未被法定標準收載的中藥材及天然藥物制成的制劑,。
該類藥物申請注冊應當進行Ⅰ,、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗,。
3,、中藥材的代用品。
該類藥物是指用來代替中藥材某些功能的藥用物質,，包括已被法定標準收載的中藥材或未被法定標準收載的藥用物質,。
（1）如為已被法定標準收載的中藥材：應當進行臨床等效性研究，從國家標準中選取能夠充分反映被代用藥材功效特征的中藥制劑作為對照藥進行比較,，每個功效或適應癥需經(jīng)過兩種以上中藥制劑進行驗證,，每種制劑臨床驗證的病例數(shù)不得少于100對。
（2）如為未被法定標準收載的藥用物質：除按注冊分類第二項的要求提供申報資料外,，還應通過相關制劑進行臨床等效性研究,。臨床等效性研究要求從國家標準中選取能夠充分反映被代用藥材功效特征的中藥制劑作為對照藥進行比較，每個功效或適應癥需經(jīng)過兩種以上中藥制劑進行驗證,，每種制劑臨床驗證的病例數(shù)不得少于100對,。
4、未在國內上市銷售的中藥材新的藥用部位制成的制劑,。
該類藥物是指具有法定標準的中藥材原動,、植物新的藥用部位制成的制劑。
該類藥物申請注冊應當進行Ⅰ,、Ⅱ,、Ⅲ期臨床試驗。
5、未在國內上市銷售的從中藥,、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑,。
該類藥物是指從中藥、天然藥物中提取的一類或數(shù)類成份制成的制劑,。
該類藥物申請注冊應當進行Ⅰ,、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗,。
6,、未在國內上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復方制劑,。
（1）傳統(tǒng)中藥復方制劑
處方中藥材具有法定標準,，并且該制劑的主治病證在國家中成藥標準中沒有收載，該類藥物臨床研究只需做100對臨床試驗,。
（2）現(xiàn)代中藥復方制劑
該類藥物申請注冊一般進行Ⅱ,、Ⅲ期臨床試驗，必要時應進行Ⅰ期臨床試驗,，如處方中含有毒性藥材,、十八反、十九畏等,，雖然《藥品注冊管理辦法》未明確規(guī)定,，但考慮安全性因素，建議先進行Ⅰ期臨床試驗,。
（3）天然藥物復方制劑
該類藥物申請注冊一般進行Ⅱ,、Ⅲ期臨床試驗，必要時應進行Ⅰ期臨床試驗,，如處方中含有毒性藥材,、十八反、十九畏等,，雖然《藥品注冊管理辦法》未明確規(guī)定,，但考慮安全性因素，建議先進行Ⅰ期臨床試驗,。
7,、未在國內上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑,。
中藥,、天然藥物制成的注射劑的要求另行制定。
8,、改變國內已上市銷售藥品給藥途徑的制劑,。
該類藥物是指不同給藥途徑之間相互改變的制劑或局部給藥改為全身給藥的制劑,。
該類藥物應當根據(jù)藥品的特點設計臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)不少于100對,；進行生物等效性試驗可以免臨床試驗,。
9、改變國內已上市銷售藥品劑型的制劑,。
該類藥物是指給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑。
（1）改變劑型時,，如果生產(chǎn)工藝無質的改變,，可免臨床。
（2）改變劑型時,，如果生產(chǎn)工藝有質的改變,，應當根據(jù)藥品的特點設計臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)不少于100對,；進行生物等效性試驗可以免臨床試驗,。
10、改變國內已上市銷售藥品工藝的制劑,。
（1）工藝無質的改變的制劑,，可免臨床。
（2）工藝有質的改變的制劑,，應當根據(jù)藥品的特點設計臨床試驗,，臨床試驗的病例數(shù)不少于100對；進行生物等效性試驗可以免臨床試驗,。
11,、已有國家標準的中成藥和天然藥物制劑。
該類藥物是指我國已批準上市銷售的中藥或天然藥物制劑的注冊申請,。
（1）申請已有國家標準的注射劑和國家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他已有國家標準的中藥,、天然藥物制劑注冊，應當進行臨床研究,，病例數(shù)不少于100對,。
（2）申請已有國家標準的中成藥和天然藥物制劑，除（1）中規(guī)定外,，其余可不進行臨床試驗,。
另外，“進口中藥,、天然藥物制劑按注冊分類中的相應要求提供申報資料”（見附件一“四（二）第十條”）,。“已獲境外上市許可的藥品，應當進行人體藥代動力學研究和至少100對隨機臨床試驗,，多個適應癥的,，每個主要適應癥的病例數(shù)不少于60對”（見附件一“四（二）第十六條” ）,。
二、補充申請
《藥品注冊管理辦法》規(guī)定：
在補充申請中,，已上市藥品增加新適應癥或者生產(chǎn)工藝等有重大變化的,，需要進行臨床研究。（第二十五條）
已上市藥品增加新適應癥或者功能主治,，需延長用藥周期或者增加劑量者,，應當進行人體藥代動力學研究和隨機對照臨床試驗，試驗組病例數(shù)不少于300例,。
已上市藥品增加新適應癥,，國外已有同品種獲準使用此適應癥者，須進行至少60對隨機對照臨床試驗,。
已上市藥品增加新適應癥或者功能主治,，國內已有同品種獲準使用此適應癥者，須進行至少60對隨機對照臨床試驗,，或者進行以獲準使用此適應癥的同品種為對照的生物等效性試驗,。
已上市藥品增加新適應癥且不延長用藥周期、不增加劑量而國內外尚無同品種獲準使用此適應癥者,，臨床研究病例數(shù)要求目前尚未明確規(guī)定,，我個人理解，可參照原《新藥審批辦法》,，應進行至少100對隨機對照臨床試驗,。
補充申請中生產(chǎn)工藝有重大變化，臨床研究應參照注冊分類第十項“改變國內已上市銷售藥品工藝的制劑”中“工藝有質的改變的制劑”的要求,，應當根據(jù)藥品的特點設計臨床試驗,，臨床試驗的病例數(shù)不少于100對；進行生物等效性試驗可以免臨床試驗,。
三,、臨床試驗病例數(shù)要求
藥物臨床研究的受試例數(shù)應當根據(jù)臨床研究的目的，符合相關統(tǒng)計學的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求,。（第二十七條）
最低臨床研究病例數(shù)（試驗組）要求：Ⅰ期為20-30例,，Ⅱ期為100例，Ⅲ期為300例,，Ⅳ期為2000例,。生物利用度試驗為19-25例。
避孕藥Ⅱ期臨床試驗應當完成至少100對6個月經(jīng)周期的隨機對照試驗,；Ⅲ期臨床試驗應當完成至少1000例12個月經(jīng)周期的開放試驗,；Ⅳ期臨床試驗應當充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作,。
