新舊法規(guī)中有關(guān)中藥新藥藥理毒理方面要求之比較
 
  http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2003/04/14 09:16:58 AM
 
新舊法規(guī)中有關(guān)中藥新藥藥理毒理方面要求之比較
審評一部藥理毒理組 黃芳華
《藥品注冊管理辦法》（試行）已于2002年月12月1日開始實施，對新藥的審評人員和研究人員都提出了新的要求,，如何理解法規(guī)的精神實質(zhì),，對我們的工作有著重要的意義。在中心及部內(nèi)加強學(xué)習(xí)的要求下,，我對注冊管理辦法進(jìn)行了系統(tǒng)的學(xué)習(xí)?，F(xiàn)重點對正文和附件中有關(guān)中藥藥理毒理方面的內(nèi)容，結(jié)合新舊法規(guī)的變化,，談一下我個人的認(rèn)識和體會：

一,、正文部分對藥理毒理方面的要求
新辦法在原新藥審批辦法（規(guī)定“從事安全性研究的實驗室應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督管理局GLP的相應(yīng)要求，實驗動物應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督管理局的有關(guān)要求,，以保證各項實驗的科學(xué)性和實驗結(jié)果的可靠性”） 的基礎(chǔ)上,，對臨床前安全性評價再次進(jìn)行了規(guī)范。新辦法第17條要求“藥物臨床前研究必須執(zhí)行有關(guān)管理規(guī)定,，其中安全性評價必須執(zhí)行《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》”,。根據(jù)日常的審評工作可看出，現(xiàn)在中藥新藥的藥理毒理試驗單位水平參差不齊,。從藥品評價的角度,，從保障藥品的安全、有效出發(fā),，提高試驗單位的水平至關(guān)重要,。只有通過科學(xué)、規(guī)范的試驗,，才能客觀,、真實地說明藥品的安全性和有效性,，才能可提高我國中藥新藥的研制水平。
第22條中規(guī)定：國家藥監(jiān)局和省,、自治區(qū),、直轄市藥監(jiān)局根據(jù)需要對研究情況進(jìn)行核查，可要求申請人或者承擔(dān)試驗的藥物研究機構(gòu)按照其申報資料的項目,、方法和數(shù)據(jù)進(jìn)行重復(fù)試驗,，并派員現(xiàn)場考察試驗過程；也可以委托藥品檢驗所或者其他藥物研究機構(gòu)進(jìn)行重復(fù)試驗,。此條規(guī)定明確了可要求對申報品種進(jìn)行重復(fù)試驗,，對藥品的安全、有效,、質(zhì)量可控提供了進(jìn)一步的保障,。

二、附件（一）新舊法規(guī)的藥理毒理方面的比較
（一）申報資料項目的變化 
 
新藥審批辦法 藥品注冊管理辦法
13主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料
14一般藥理學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料
15急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料
16長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料

17致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料
18生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料
19致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料 19藥理毒理研究資料綜述
20主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料
21一般藥理學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料
22急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料
23長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料,；依賴性試驗資料及文獻(xiàn)資料
24過敏性（局部,、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管,、皮膚,、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部,、全身給藥的特殊安全性試驗資料和文獻(xiàn)資料
25致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料
26生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料
27致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料
28藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料
與原新藥審批辦法比,，新辦法中增加了藥理毒理綜述資料，并增加了局部用藥,、注射液制劑安全性資料,、藥代動力學(xué)資料的資料編號。

（二）對不同申報類別的藥理毒理資料要求
原新藥審評辦法將新藥分為五類,，新辦法將中藥,、天然藥物的要求進(jìn)行了統(tǒng)一，并將已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品亦放入其中,，將中藥、天然藥物分為了11項,，其中注冊分類1-10的品種為新藥,，注冊分類11的品種為已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品。
原辦法中將中藥材及中藥制劑分開,，有不同的要求,，現(xiàn)注冊辦法將兩者的要求統(tǒng)一。現(xiàn)結(jié)合新舊法規(guī)類別的變化,，對藥理毒理方面的要求對比如下：

（1）注冊分類第1項“未在國內(nèi)上市銷售的中藥,、天然藥物中提取的有效成分及其制劑”,，相當(dāng)于原新藥第一類中的“中藥材中提取的有效成分及其制劑、復(fù)方中提取的有效成分”,。藥理毒理方面要求基本未變,，需提供所有的資料項目。作為中藥一類新藥,，因其有效成分基本清楚,，已達(dá)到相當(dāng)純度（單一成分的含量應(yīng)當(dāng)占總提取物的90%以上），藥理毒理基本要求同化學(xué)一類藥的要求,，需提供主要藥效學(xué),、一般藥理學(xué)、急性毒性,、長期毒性,、特殊毒性（致突變、生殖毒性,、致癌試驗）,、藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。
隨著科技水平的發(fā)展,，現(xiàn)代生產(chǎn)工藝如提取,、分離、純化,、分析檢測手段和設(shè)備的不斷進(jìn)步,，有效成分及其制劑這類新藥的研發(fā)日趨成為熱點。在此種情況下,，我們應(yīng)日益完善對該類藥的相關(guān)技術(shù)要求,，為該類藥物的研發(fā)和審評提供相應(yīng)的依據(jù)。另外,，該類藥物的正確發(fā)展方向也極其重要,，這是我們和各研發(fā)機構(gòu)需要共同關(guān)注和探討的問題。

（2）注冊分類第2項“未在國內(nèi)上市銷售的來源于植物,、動物,、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑”，由原新藥第一類“新發(fā)現(xiàn)的中藥材及其制劑”而來,。制劑方面藥理毒理要求基本未變,，需提供所有的資料項目（與第1項有效成分及其制劑不同之處是無需提供藥代動力學(xué)資料）。

（3）注冊分類第3項“中藥材的代用品”,，由原第一類第一項“中藥材的人工制成品”與原新藥第二類中第三項“中藥材以人工方法在動物體內(nèi)的制取物及其制劑”歸并改變而成,。
原“中藥材的人工制成品”按原一類藥的要求，需提供主要藥效,、一般藥理,、急毒,、長毒、三致試驗資料及文獻(xiàn)資料,，而“中藥材以人工方法在動物體內(nèi)的制取物及其制劑”按原二類藥的要求,，需提供主要藥效、一般藥理,、急毒,、長毒資料，無須提供三致試驗資料,。
新辦法將其統(tǒng)一為：若該代用品未被法定標(biāo)準(zhǔn)收載,，則按注冊分類第2項的要求提供申報資料（藥理毒理全套資料即包括三致試驗資料）外，還應(yīng)當(dāng)與被替代藥材進(jìn)行藥效,、毒理的對比試驗,，并通過相關(guān)制劑進(jìn)行臨床等效性研究；中藥材的代用品如果已被法定標(biāo)準(zhǔn)收載,，應(yīng)當(dāng)通過相關(guān)制劑進(jìn)行臨床等效性研究,。中藥材的代用品獲得批準(zhǔn)后，申請使用該代用品的制劑應(yīng)當(dāng)按補充申請辦理,，但應(yīng)嚴(yán)格限定在被批準(zhǔn)的可替代的功能范圍內(nèi),。如果代用品為單一成份，應(yīng)當(dāng)提供動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料,。
現(xiàn)方法中對代用品的使用范圍進(jìn)行了限定,，僅可用于被批準(zhǔn)的可替代的功能范圍。另一方面,，對來源進(jìn)行了限定,，若未被法定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行收載，則藥理毒理方面要求相應(yīng)提高,，需按注冊分類第2項的要求提供申報資料（以下有效部位制成的制劑及復(fù)方制劑亦有同類要求）,，加強了對無法定標(biāo)準(zhǔn)的藥材的管理。

（4）注冊分類第4項“未在國內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位制成的制劑”,，相當(dāng)于原新藥第二類中的“中藥材新的藥用部位及其制劑”,。前者是指具有法定標(biāo)準(zhǔn)的中藥材原動、植物新的藥用部位制成的制劑,。原辦法要求提供主要藥效學(xué),、一般藥理學(xué)、急毒,、長毒試驗資料，現(xiàn)新辦法除以上四項外,，還需提供三致試驗資料及文獻(xiàn)資料,。

（5）注冊分類第5項“未在國內(nèi)上市銷售的從中藥,、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑”，由原新藥第二類中的“中藥材,、天然藥物中提取的有效部位及其制劑”,、“復(fù)方中提取的有效部位群”歸并而來。藥理毒理方面基本要求未變,，要求提供主要藥效學(xué),、一般藥理學(xué)、急毒,、長毒試驗資料,，但若其中有沒有法定標(biāo)準(zhǔn)的中藥材、天然藥物,，則還需提供三致試驗資料及文獻(xiàn)資料,。

（6）注冊分類第6項“未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑”,，由原新藥第三類中的“新的中藥復(fù)方制劑”,、“以中藥療效為主的中藥和化學(xué)藥品的復(fù)方制劑”改變而來。現(xiàn)法規(guī)中將復(fù)方制劑分為三種情況：傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑,、現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑,、天然藥物復(fù)方制劑。
根據(jù)不同的情況,，如處方的來源,、方中藥材的應(yīng)用情況、處方的理論基礎(chǔ),、適應(yīng)癥的不同,，藥理毒理方面有不同的要求。具體比較見下表：
 傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑 現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑 天然藥物復(fù)方制劑
處方來源或基礎(chǔ) 傳統(tǒng)處方 傳統(tǒng)處方 非傳統(tǒng)處方
工藝 傳統(tǒng)工藝 傳統(tǒng)或非傳統(tǒng)工藝 非傳統(tǒng)工藝
功能主治 傳統(tǒng)功能主治 傳統(tǒng)功能主治或西醫(yī)病癥 西醫(yī)病癥
藥理毒理要求 一般情況下可免做藥效,、毒理研究,，但是若方中含有法定標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)示有毒性（劇毒或有毒）及現(xiàn)代毒理學(xué)證明有毒性的藥材，或含有十八反,、十九畏的配伍禁忌者,，需進(jìn)行毒理試驗。 需進(jìn)行主要藥效學(xué),、急性毒性試驗和長期毒性試驗,。若處方中含有無法定標(biāo)準(zhǔn)的藥用物質(zhì)，應(yīng)當(dāng)參照注冊分類第2項的要求提供臨床前的相應(yīng)申報資料,，即需另報送一般藥理,、三致試驗資料及文獻(xiàn)資料。若處方中含有天然藥物,、有效成分或化學(xué)藥品,，則應(yīng)當(dāng)對上述物質(zhì)在藥理,、毒理方面的相互作用（增效、減毒或互補作用）進(jìn)行相應(yīng)的研究,。 藥理毒理方面應(yīng)當(dāng)提供多組分藥效,、毒理相互影響的試驗資料及文獻(xiàn)資料。同現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑,，若處方中含有無法定標(biāo)準(zhǔn)的藥用物質(zhì),，應(yīng)當(dāng)參照注冊分類第2項的要求提供臨床前的相應(yīng)申報資料，即需另報送一般藥理,、三致試驗資料及文獻(xiàn)資料,。
傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑，處方,、工藝,、功能主治都是傳統(tǒng)的，而且處方中藥材必須具有法定標(biāo)準(zhǔn),，并且該主治病證在國家中成藥標(biāo)準(zhǔn)中沒有收載,。
 

現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑的藥理毒理要求與原來的中藥三類新藥的要求有著相似之處，一般情況下,，需進(jìn)行主要藥效學(xué),、急性毒性試驗和長期毒性試驗，但若處方中有無法定標(biāo)準(zhǔn)的藥用物質(zhì)或含天然藥物,、有效成分,、化學(xué)藥品，藥理毒理方面要求相應(yīng)提高,。
較之舊法規(guī),，復(fù)方制劑中加入了天然藥物復(fù)方制劑一項，這類藥與前二種中藥復(fù)方制劑相比,，脫離了中醫(yī)藥的理論基礎(chǔ),，故藥理毒理方面要求相對較高，需提供藥理毒理相互影響研究,，即拆方研究,。故若方中藥味較多，相互影響研究則是一個比較繁雜的過程,。

（7）注冊分類第7項“未在國內(nèi)上市銷售的由中藥,、天然藥物制成的制劑”。 因中藥注射劑的特殊性,，在現(xiàn)分類項目中仍單列一項,，但現(xiàn)該項范圍有一些變化，除原新藥第二類的“中藥注射劑”外，包括水針,、粉針,、大輸液之間的相互改變（原四類范疇）及其他劑型改成的注射液。藥理毒理方面需提供主要藥效,、一般藥理、急毒,、長期,、制劑安全性試驗資料。若其中含有非法定標(biāo)準(zhǔn)的中藥材,、天然藥物者,，還需提供三致試驗資料及文獻(xiàn)資料。
因為中藥,、天然藥物注射劑安全性和質(zhì)量控制的復(fù)雜性,，對其相關(guān)的技術(shù)要求另行制定。中藥注射劑的安全性問題是大家重點關(guān)注的問題,，尤其是過敏反應(yīng),，故中藥注射劑的制劑安全性試驗要求較高，除全身主動皮膚過敏試驗外,，需進(jìn)行被動皮膚過敏反應(yīng),，及根據(jù)藥物的特點選擇相關(guān)其他過敏反應(yīng)的試驗方法。

（8）注冊分類第8項“改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑”和第9項“改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑”,，由原新藥第四類中“改變劑型或改變給藥途徑的制劑”改變而來,。另外，加入了第10項“改變國內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑”,。
原新藥四類藥理毒理方面主要藥效學(xué),、急性毒性試驗和長期毒性試驗資料方面可以用文獻(xiàn)綜述代替試驗研究的資料。現(xiàn)要求考慮到了實際的各種情況,，而有不同的要求,。
如第8項中改變給藥途徑的制劑，需提供主要藥效學(xué),、急性毒性試驗,、長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。因給藥途徑已經(jīng)發(fā)生改變,，原給藥途徑的藥理毒理資料參考意義不大,，故應(yīng)提供新給藥途徑的藥理毒理資料。
而第9項中改變劑型者,，應(yīng)當(dāng)說明新制劑的優(yōu)勢和特點,。新制劑的適應(yīng)癥原則上應(yīng)當(dāng)同于原制劑。其中某些適應(yīng)癥療效不明顯或無法通過藥效或臨床試驗證實的，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的研究資料,。
第9,、10項改變劑型或生產(chǎn)工藝者，則相對復(fù)雜,，根據(jù)工藝變化的不同有不同要求,。第一，如果生產(chǎn)工藝有質(zhì)的改變,，申報資料應(yīng)當(dāng)提供新制劑和原制劑在制備工藝,、劑型、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),、穩(wěn)定性,、藥效學(xué)、臨床等方面的對比試驗及毒理學(xué)研究資料,。第二,，如果生產(chǎn)工藝無質(zhì)的改變，可減免藥理,、毒理和臨床的申報資料,。改變后的要求更科學(xué)、規(guī)范,，考慮到了物質(zhì)基礎(chǔ)變化的大小,。而且對第10項改變工藝的制劑的申報單位資格有了限定，僅限于有該品種批準(zhǔn)文號的生產(chǎn)企業(yè)申報,，其中工藝無質(zhì)的改變者,，按照補充申報辦理。

（9）注冊分類第11項“已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥或天然制劑”,，是指我國已上市銷售的中藥或天然藥物制劑的注冊申請,，相當(dāng)于原來的仿制藥。一般情況下,，在藥理毒理方面不作要求,。

（10）原新藥第三類中“從國外引種或引進(jìn)養(yǎng)殖的習(xí)用進(jìn)口藥材及其制劑”和原新藥第四類的“國內(nèi)異地引種或野生變家養(yǎng)的動、植物藥材”,，因現(xiàn)在的國家標(biāo)準(zhǔn)中藥材無產(chǎn)地項,，不嚴(yán)謹(jǐn)，現(xiàn)行的分類中已將其去除,。

（11）原新藥第五類“增加新主治病證的藥品”現(xiàn)歸為補充申請第3項“增加藥品新的適應(yīng)癥或者功能主治”,，不再屬新藥申請的范疇，而歸至補充申請之列,，而且根據(jù)正文第九章第108條“補充申請的申請人,，應(yīng)當(dāng)是藥品批準(zhǔn)證明文件的持有人或者藥品注冊申請人”,，對申請人的資格進(jìn)行了限定。其藥理毒理研究應(yīng)按下列進(jìn)行：（附件四“補充申請”）
增加新的適應(yīng)癥或者功能主治,，需延長用藥周期或者增加劑量者,，應(yīng)當(dāng)提供主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料、一般藥理研究的試驗資料或者文獻(xiàn)資料,、急性毒性試驗資料或者文獻(xiàn)資料、長期毒性試驗資料或者文獻(xiàn)資料,，局部用藥者應(yīng)當(dāng)提供有關(guān)試驗資料。
增加新的適應(yīng)癥,，國外已有同品種獲得使用此適應(yīng)癥者，應(yīng)當(dāng)提供主要藥效學(xué)試驗或者文獻(xiàn)資料,。我個人認(rèn)為,，目前這一條是針對化學(xué)藥,，因此中藥、天然藥物類屬于這種情況較少,，但隨著以后中藥、天然藥物的日益全球化,，這種情況也會隨之增多。

（12）其它：
補充申請中第6項改變生產(chǎn)工藝者,，其生產(chǎn)工藝的改變不應(yīng)導(dǎo)致藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變,，中藥、生物制品必要時應(yīng)當(dāng)提供藥效,、急性毒性試驗的對比資料,。
補充申請中第20項補充完善說明書的安全性試驗內(nèi)容者，可提供毒理研究的試驗資料或者文獻(xiàn)資料,。
附件一中說明“由于新藥品種的多樣性和復(fù)雜性,，在申報時,，應(yīng)當(dāng)結(jié)合具體品種的特點進(jìn)行必要的相應(yīng)研究。如果申請減免試驗,，應(yīng)當(dāng)充分說明理由,。”此條要求充分地考慮到了具體問題具體分析的原則，因中藥的復(fù)雜性和個體化性,，沒有任何一個法規(guī)或技術(shù)要求能把各方面涵蓋,，而且新藥的開發(fā)是一個研究的過程，在開發(fā)的過程中應(yīng)鼓勵其“創(chuàng)新性”,、“研究性”,。同樣，在新藥的審評中應(yīng)充分地體現(xiàn)Case by case,、綜合評價的原則,。

三、結(jié)語
新的注冊管理辦法較之舊法規(guī),，更加規(guī)范化,、合理化，更講究時效性,。如何使新舊法規(guī)合理地銜接,，更深刻地理解法規(guī)的變化，更有效地進(jìn)行新藥審評/研發(fā)工作,，是我們面臨的重要任務(wù),。新藥研制的最終目的是開發(fā)出安全、有效的藥品,，服務(wù)于人類的健康,。中藥新藥有著自己的獨特之處，如何發(fā)揮中藥的優(yōu)勢,，開發(fā)出更多安全,、有效的中藥新藥，促進(jìn)中藥事業(yè)的健康發(fā)展,，期待著大家的共同努力,！

以上是我個人學(xué)習(xí)《藥品注冊管理辦法》后的體會和認(rèn)識，難免有失偏頗之處,，懇請各位專家及同行批評,、指正。