學(xué)習(xí)《藥品注冊(cè)管理辦法》的體會(huì) --從立法原意理解中藥臨床研究的有關(guān)問題
 
  http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2003/04/15 08:28:49 AM
 
學(xué)習(xí)《藥品注冊(cè)管理辦法》的體會(huì)
--從立法原意理解中藥臨床研究的有關(guān)問題
審評(píng)一部 張 磊
《藥品注冊(cè)管理辦法》正文及附件一,、附件四對(duì)中藥注冊(cè)的臨床研究有關(guān)問題進(jìn)行了原則規(guī)定。然而,，在執(zhí)行新法規(guī)的過(guò)程中,，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)很多情況在法規(guī)中找不到具體條文。怎樣處理這類情況,，成為我們工作中必需要解決的問題,。等待有關(guān)部門的進(jìn)一步解釋，顯然已不能滿足我們工作的需要,，并且也不可能得到面面俱到的規(guī)定,。我們必需以積極的態(tài)度來(lái)處理這個(gè)問題。我認(rèn)為,，從立法的原意,，理解法規(guī)的精神實(shí)質(zhì)，有利于我們對(duì)這類問題的處理,。
《辦法》的修訂大膽借鑒了國(guó)際上先進(jìn)的藥品注冊(cè)管理經(jīng)驗(yàn),，對(duì)我國(guó)藥品注冊(cè)工作的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行了總結(jié)，力圖建立起符合我國(guó)國(guó)情的科學(xué)的藥品審評(píng)機(jī)制,。在國(guó)內(nèi)外的藥品注冊(cè)管理和藥品審評(píng)中,，保證上市藥品的“安全、有效和質(zhì)量可控”是其基本的目的,。在《辦法》對(duì)中藥臨床研究的規(guī)定中,，也體現(xiàn)了這一精神。
一,、《辦法》有關(guān)規(guī)定體現(xiàn)了“安全,、有效和質(zhì)量可控”的基本原則
1、臨床研究彌補(bǔ)質(zhì)量控制的不足
由于中藥成份的復(fù)雜多樣性,，要達(dá)到對(duì)藥品質(zhì)量的全面控制十分困難,，工藝過(guò)程和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅能對(duì)藥品質(zhì)量進(jìn)行相對(duì)控制。因而執(zhí)行同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的品種,，往往會(huì)因生產(chǎn)工藝的細(xì)節(jié)不同而質(zhì)量出現(xiàn)差異,。因此，《辦法》規(guī)定：“臨床研究用藥物，應(yīng)當(dāng)在符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》條件的車間制備,。制備過(guò)程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。”（三十二條）,。這縮小了臨床研究用藥物與實(shí)際生產(chǎn)上市的藥品的質(zhì)量差異,，從而保證臨床結(jié)果與上市藥品的效果更趨一致，對(duì)中藥新藥研究有較大的意義,。
為了彌補(bǔ)在執(zhí)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的差異可能導(dǎo)致的安全性和有效性問題,，《辦法》規(guī)定，申請(qǐng)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品注冊(cè),，一般不需要進(jìn)行臨床研究,。需要進(jìn)行臨床研究的，化學(xué)藥品可僅進(jìn)行生物等效性試驗(yàn),；需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的中成藥和生物制品,，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)（二十五條）。附件一對(duì)此條作出解釋,，申請(qǐng)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的注射劑和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中藥,、天然藥物制劑注冊(cè)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn),，病例數(shù)不少于100對(duì)（附件一說(shuō)明19）,。這一規(guī)定表明，由于注射液這一劑型的特殊性,，其質(zhì)量控制應(yīng)當(dāng)有更嚴(yán)格的要求,，除了目前已在進(jìn)行的以指紋圖譜來(lái)控制每一批之間的質(zhì)量差異外，對(duì)仿制過(guò)程中可能出現(xiàn)的差異,，用上市前的臨床研究來(lái)加以彌補(bǔ),，是必要的。
同樣,，在新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓過(guò)程中,，也有可能出現(xiàn)工藝條件的差異導(dǎo)致質(zhì)量的差別，故《辦法》規(guī)定,，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局對(duì)新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓的補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行全面審評(píng),。需要進(jìn)行臨床研究的，發(fā)給《藥物臨床研究批件》,。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在完成臨床研究后,，向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局報(bào)送臨床研究資料。
從以上可以看出,，對(duì)一些可能導(dǎo)致品種質(zhì)量差異的注冊(cè)申請(qǐng),，規(guī)定進(jìn)行臨床研究從而保證申請(qǐng)注冊(cè)的品種上市后的安全和有效，是《辦法》重視藥品質(zhì)量的體現(xiàn),。然而,，由于中藥的特殊的用藥歷史,，以及其活性成份的復(fù)雜性，有時(shí)僅改變一些工藝條件又不足以改變藥物的安全性和有效性特征,，故《辦法》又規(guī)定,，改變劑型或生產(chǎn)工藝時(shí)，如果生產(chǎn)工藝無(wú)質(zhì)的改變,，可減免藥理,、毒理和臨床的申報(bào)資料（附件一說(shuō)明13）。這一規(guī)定體現(xiàn)了一些中藥品種的特點(diǎn),，是有意義的,。
2、臨床研究保證藥品的安全性
《辦法》對(duì)藥品安全性的重視體現(xiàn)在以下三方面：重視臨床前的安全性評(píng)價(jià),；重視臨床研究中的安全性管理,；重視臨床研究結(jié)果對(duì)安全性問題的評(píng)價(jià)。現(xiàn)就《辦法》對(duì)臨床研究的規(guī)定與安全性的關(guān)系來(lái)說(shuō)明臨床研究的首要目的是說(shuō)明所研究藥物的安全性,。
（1）對(duì)無(wú)人用歷史的藥物需十分重視其安全性
在注冊(cè)分類中,，對(duì)注冊(cè)分類1、2,、4這些從未有臨床應(yīng)用歷史的藥物的注冊(cè)申請(qǐng),，均要求臨床前進(jìn)行致突變、生殖毒,、致癌試驗(yàn),，以確保臨床試驗(yàn)用藥的安全性，而且毒性試驗(yàn)也有比其他注冊(cè)分類更高的要求,。而在注冊(cè)分類3,、5、6中,，如所用物質(zhì)中有國(guó)家法定標(biāo)準(zhǔn)以外的藥材,，也需進(jìn)行以上要求。對(duì)這類品種,，臨床研究應(yīng)該從Ⅰ期臨床開始,，以觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)研究，為制定臨床給藥方案提供依據(jù),。對(duì)注冊(cè)分類7注射劑則根據(jù)情況進(jìn)行以上要求,。
（2）對(duì)含毒性藥材的中藥從嚴(yán)要求
對(duì)于注冊(cè)分類6（1）的傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑，一般情況下可免做藥效,、毒理研究,，臨床研究只需做100對(duì)。但對(duì)含有法定標(biāo)準(zhǔn)中標(biāo)示有毒性（劇毒或有毒）及現(xiàn)代毒理學(xué)證明有毒性的藥材，或含有十八反,、十九畏的配伍禁忌者,，需要做毒理試驗(yàn)（附件一說(shuō)明7）。
在申請(qǐng)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種的注冊(cè)中（注冊(cè)分類11）,，一般不需進(jìn)行臨床試驗(yàn),，但注射液、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他品種,，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)（附件一說(shuō)明19）,。其中注射液這樣要求,，是因?yàn)槠鋭┬筒皇莻鹘y(tǒng)劑型,，直接進(jìn)行入血液，安全性要求高,；而其他需進(jìn)行臨床研究的品種,，雖說(shuō)還未進(jìn)行明確規(guī)定，但我認(rèn)為含有毒性藥材的品種的仿制應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn),。
（3）對(duì)特殊適應(yīng)人群的品種特殊要求,。
《辦法》規(guī)定用于育齡人群并可能對(duì)生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響的新藥（如避孕藥、性激素,、治療性功能障礙藥,、促精子生成藥以及致突變?cè)囼?yàn)陽(yáng)性或有細(xì)胞毒作用的新藥），需要報(bào)送生殖毒性研究資料,。而在臨床研究中也有特殊規(guī)定,，如附件一說(shuō)明15規(guī)定避孕藥Ⅱ期臨床應(yīng)當(dāng)完成100對(duì)6個(gè)月經(jīng)周期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；Ⅲ期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)完成至少1000例12個(gè)月經(jīng)周期的開放試驗(yàn),；Ⅳ期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)充分考慮該類藥品的可變因素,，完成足夠樣本量的研究工作。
以上規(guī)定表明,，中藥的安全性評(píng)價(jià)重點(diǎn)應(yīng)放在無(wú)人用歷史的藥品,、有毒性藥材的藥品以及特殊適應(yīng)人群藥品的注冊(cè)申請(qǐng)上。
3,、臨床研究確證藥品的有效性
《辦法》第二十六條規(guī)定了臨床試驗(yàn)的分期,，并說(shuō)明新藥注冊(cè)申請(qǐng)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行Ⅰ、Ⅱ,、Ⅲ,、Ⅳ期臨床試驗(yàn)，有些情況下可僅進(jìn)行Ⅱ期和Ⅲ期,，或者Ⅲ期臨床試驗(yàn),。而將Ⅳ作藥新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究。
與《新藥審批辦法》比較，臨床研究的分期相同,，而對(duì)每期的定義有了較大的變化,。其中較為突出的是更加重視了Ⅱ期的探索性研究特征，Ⅲ期的治療作用確證的特征,。這更符合新藥研究的實(shí)際情況,，并且在中藥的研究中有著重要的意義。中藥新藥研究長(zhǎng)期以來(lái)不重視在臨床上的探索工作,，僅僅依靠臨床經(jīng)驗(yàn)來(lái)確定一個(gè)中成藥的最佳適應(yīng)范圍,、最佳劑量、最佳療程及用藥方法?，F(xiàn)Ⅱ期臨床要求進(jìn)行探索性研究,，可以促進(jìn)以規(guī)范的臨床設(shè)計(jì)來(lái)解決以上問題。在原《新藥審批辦法》中,，更重視Ⅱ期臨床對(duì)治療作用的評(píng)價(jià)價(jià)值,，而新《辦法》更注重Ⅲ期臨床的確證作用，由于Ⅲ期臨床是在二期臨床結(jié)果的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)的,，且有著更多的臨床病例數(shù)要求,，因此對(duì)治療作用的評(píng)價(jià)價(jià)值更大。
悠久的用藥歷史是中藥的特點(diǎn),，結(jié)合國(guó)外對(duì)傳統(tǒng)用藥的處理辦
法,，《辦法》對(duì)不同分類的中藥采取不同要求的原則，這是符合中
藥應(yīng)用實(shí)際的,。因此《辦法》從以下方面體現(xiàn)了中藥的特點(diǎn)：
（1）尊重用藥經(jīng)驗(yàn)
對(duì)傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑,，如果無(wú)有毒藥材和十八反、十九畏配伍禁忌者,，可免藥效毒理試驗(yàn),，臨床研究只做100對(duì)。這是對(duì)傳統(tǒng)中藥用藥經(jīng)驗(yàn)的充分肯定,。
對(duì)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的注冊(cè)申請(qǐng),、改劑型的注冊(cè)申請(qǐng)，由于已用較長(zhǎng)的人用歷史,，其臨床研究的目的主要是療效驗(yàn)證,，因此《辦法》對(duì)其規(guī)定了較低病例數(shù)的要求。
對(duì)改劑型和改工藝的品種,，如生產(chǎn)工藝無(wú)質(zhì)的改變,，可以減免臨床研究。
以上這些規(guī)定,，充分體現(xiàn)了《辦法》尊重用藥傳統(tǒng)和經(jīng)驗(yàn)的思路,。
（2）重視再評(píng)價(jià)
《辦法》規(guī)定,，改變劑型應(yīng)當(dāng)說(shuō)明新制劑的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。新制劑的適應(yīng)癥原則上應(yīng)當(dāng)同于原制劑,。其中某些適應(yīng)癥療效不明顯或無(wú)法通過(guò)藥效或臨床試驗(yàn)證實(shí)的,，應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的研究資料（附件一說(shuō)明13）。這對(duì)于一些原地標(biāo)升部標(biāo)品種的適應(yīng)癥寬泛,、療效不確切的改劑型,，是一個(gè)非常切合實(shí)際的規(guī)定?！掇k法》第八十八條規(guī)定,，需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)藥品療效和安全性的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品注冊(cè)申請(qǐng)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局可以暫停受理和審批,。這更進(jìn)一步說(shuō)明了重視再評(píng)價(jià)的理念,。
從以上對(duì)《辦法》中臨床研究有關(guān)規(guī)定與“安全、有效,、質(zhì)量可控”關(guān)系的分析中可以看出,，新法規(guī)更重視中藥藥品質(zhì)量控制的特殊性,，加強(qiáng)了對(duì)中藥傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)的認(rèn)同,，同時(shí)又注意了安全性的把握。
二,、從立法原意考慮《辦法》中未明確的有關(guān)問題
通過(guò)以上分析說(shuō)明,，《辦法》對(duì)臨床研究的有關(guān)規(guī)定緊緊圍繞著“安全、有效,、質(zhì)量可控”來(lái)安排,，這是法規(guī)的立法原意，也是我們靈活執(zhí)行法規(guī)應(yīng)該遵循的原則,。根據(jù)這一觀點(diǎn),，現(xiàn)談一談我對(duì)法規(guī)執(zhí)行中一些問題的看法。
1,、對(duì)工藝無(wú)質(zhì)的改變的認(rèn)定問題
法規(guī)規(guī)定,，改變劑型或生產(chǎn)工藝時(shí)，如果生產(chǎn)工藝無(wú)質(zhì)的改變,，可減免藥理,、毒理和臨床的申報(bào)資料（附件一說(shuō)明13）。在執(zhí)行這一條的過(guò)程中,，對(duì)工藝無(wú)質(zhì)的改變的認(rèn)定是一個(gè)問題,。雖然其認(rèn)定有一個(gè)大致的標(biāo)準(zhǔn)，但由于藥品研究的多樣性,，要明確認(rèn)定一個(gè)品種的工藝有無(wú)質(zhì)的改變是十分困難的,。我認(rèn)為,，從藥學(xué)方面認(rèn)定其工藝是否有質(zhì)的改變，是能否減免藥效毒理及臨床研究的條件之一,，除此之外,，還應(yīng)該充分考慮藥品本身的安全性、有效性證據(jù)來(lái)決定其處理,。比如,，對(duì)一種從藥學(xué)上認(rèn)為其工藝無(wú)質(zhì)的改變，但其本身的安全性問題比較突出的品種,，進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床研究是必要的,；而對(duì)一些雖說(shuō)工藝改變可能帶來(lái)了一些物質(zhì)的改變，但從已有的研究資料表明其物質(zhì)的改變不大可能引起安全性和有效性方面的擔(dān)憂,，對(duì)其減免藥效毒理和臨床研究也是合適的,。
另外，本條規(guī)定其實(shí)包含了對(duì)藥效毒理和臨床研究進(jìn)行“減”和“免”兩種處理方式,，這就給我們處理一些中間狀況提供了依據(jù),。如我們主要對(duì)其安全性問題擔(dān)憂時(shí)，我們可以免其藥效學(xué)試驗(yàn),，而要求其進(jìn)行毒理學(xué)研究,，根據(jù)毒理學(xué)研究結(jié)果再?zèng)Q定是否免做臨床；如果對(duì)其療效擔(dān)憂,，而安全性無(wú)問題時(shí),，就應(yīng)把主要注意力放在有效性的考察上，再?zèng)Q定是否減免臨床試驗(yàn),。
2,、臨床研究病例數(shù)
《辦法》規(guī)定，藥物臨床研究的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的,，符合相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求和本辦法所規(guī)定的最低病例數(shù)的要求（第二十七條）,。在附件一中，對(duì)各期的最低病例數(shù)作了要求,。在注冊(cè)司對(duì)新法規(guī)進(jìn)行的培訓(xùn)中,，對(duì)此進(jìn)行了進(jìn)一步說(shuō)明，明確了如果統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的病例數(shù)高于本辦法規(guī)定的最低病例數(shù)時(shí),，應(yīng)以統(tǒng)計(jì)學(xué)要求為準(zhǔn),。
我個(gè)人認(rèn)為，對(duì)病例數(shù)的要求,，包含了對(duì)試驗(yàn)組病例數(shù)的要求和對(duì)對(duì)照組設(shè)置的要求,。對(duì)試驗(yàn)組病例數(shù)的要求主要應(yīng)考慮安全性數(shù)據(jù)。在ICH的E1文件中推薦了安全性信息所需要的病例數(shù),。ICH達(dá)成如下協(xié)議：已獲知的信息顯示極大部分ADE在藥物治療的最初幾個(gè)月首次出現(xiàn),，而且最為頻繁,；以臨床預(yù)期使用的劑量水平治療一定數(shù)量的病患共6個(gè)月，病患的數(shù)量應(yīng)足以描述這段時(shí)間內(nèi)的ADE的特征,。為達(dá)到這一目的,，接受藥物暴露的對(duì)象組應(yīng)足夠大以觀測(cè)較頻繁發(fā)生的事件隨時(shí)間是否增加或減少，同時(shí)觀察合理頻率（例如,，總體范圍為0.5%~5%）下延遲發(fā)生的事件,。適宜的病例數(shù)量通常為300~600。厖經(jīng)研究藥物治療的個(gè)體總數(shù)（包括短期暴露）的期望值約為1500,；目前日本的接受值為500~1500：較少的病患數(shù)量存在的可能性是由于上市后藥物的研究要求,；對(duì)特定藥物而言，病患的實(shí)際需要數(shù)量是由與藥物及藥物類別有關(guān)的已獲知信息決定的,。
根據(jù)ICH的協(xié)議,，對(duì)一個(gè)全新藥物的安全性數(shù)據(jù)的取得如果以短期暴露的研究結(jié)果來(lái)描述，需要約1500例,；以6個(gè)月暴露的研究結(jié)果來(lái)描述,，需要約300~600例；以1年暴露期數(shù)據(jù)來(lái)描述,，則100例（前瞻性,、經(jīng)過(guò)嚴(yán)格設(shè)計(jì)的）是可以接受的。結(jié)合中藥研究的現(xiàn)狀,，如果以現(xiàn)代中藥復(fù)方作為有人用歷史的藥物來(lái)看待,，考慮到《辦法》規(guī)定了監(jiān)測(cè)期對(duì)安全性進(jìn)行監(jiān)測(cè)的辦法,，以日本的接受值是基本可行的,。由于我們目前規(guī)定新藥注冊(cè)只需完成第三期臨床后即可（即均為短期暴露），故目前法規(guī)規(guī)定的最低病例數(shù)要求僅僅對(duì)于具有用藥歷史的中藥組成的復(fù)方是基本可以接受的,，而對(duì)于注冊(cè)分類1,、2、4,、5及分類3,、6中的部分藥物，則需要更多的病例數(shù)支持,。值得一提的是,，原《新藥審批辦法》有試生產(chǎn)的規(guī)定，即在試生產(chǎn)期間完成Ⅳ期臨床研究,，這對(duì)于一,、二類藥的安全性把握是益處的，目前將Ⅳ期臨床作為上市后申請(qǐng)人自主進(jìn)行的研究,，從而取消了試生產(chǎn)的規(guī)定,，這對(duì)于我們把握這類品種的安全性是一個(gè)值得研究的問題,。
對(duì)照組的設(shè)置，主要涉及到對(duì)藥品有效性的評(píng)價(jià),。根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理,，不同的預(yù)期效果、統(tǒng)計(jì)效能決定了對(duì)照組設(shè)置的原則,。在三期臨床研究中,，治療作用的確證有賴于對(duì)照觀察的結(jié)果，如果統(tǒng)計(jì)效能較高的1：1對(duì)照研究,，則治療組涉及的病例數(shù)可能需要得較少,，如果以2：1或3：1設(shè)置對(duì)照組，則可能需要更多的治療組病例才能符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求,。
綜上,，病例數(shù)的設(shè)置應(yīng)根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，全面考慮安全性和有效評(píng)價(jià)的要求,。而不能僅僅以符合《辦法》規(guī)定作為病例數(shù)設(shè)置的依據(jù),。中藥傳統(tǒng)復(fù)方除外。
3,、對(duì)一些未明確規(guī)定臨床研究要求的看法
注冊(cè)分類6（1）,，中藥傳統(tǒng)復(fù)方制劑，在附件一說(shuō)明7中說(shuō)明,，
該類如果含有有毒藥材或十八反,、十九畏的配伍禁忌者，需要做毒理試驗(yàn),。但此條未規(guī)定臨床研究按什么要求,。我認(rèn)為，應(yīng)當(dāng)根據(jù)毒理學(xué)研究結(jié)果來(lái)確定臨床研究的尺度,。如果經(jīng)過(guò)毒理學(xué)研究顯示,，該制劑安全范圍很大，則可按照本條要求進(jìn)行100對(duì)臨床研究,，如果毒理結(jié)果顯示毒性大,，安全范圍較窄，又不是用于疑難重癥的治療,，則應(yīng)提高臨床研究的要求尤其是安全性方面的要求,。
補(bǔ)充申請(qǐng)（附件四）注冊(cè)事項(xiàng)3，增加藥品新的適應(yīng)癥或者功能主治,，《辦法》規(guī)定如需增大用藥劑量或延長(zhǎng)用藥時(shí)間者,，除應(yīng)提供臨床前的相關(guān)資料外，臨床研究應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),，試驗(yàn)組病例數(shù)不少于300例,；國(guó)外已有同品種獲準(zhǔn)使用此適應(yīng)癥者須進(jìn)行至少60對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),；國(guó)內(nèi)已有同品種獲準(zhǔn)使用此適應(yīng)癥者，須進(jìn)行至少60對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),，或者進(jìn)行以獲準(zhǔn)使用此適應(yīng)癥的同品種為對(duì)照的生物等效性試驗(yàn)（附件四說(shuō)明3）,。此條規(guī)定未包括“國(guó)內(nèi)外均未有同品種獲準(zhǔn)使用此適應(yīng)癥，而又不需要增大用藥劑量或延長(zhǎng)用藥時(shí)間”的情況,。我們?cè)诶斫夂蛨?zhí)行的過(guò)程中,，應(yīng)充分考慮其安全性已獲得認(rèn)定的情況，僅需進(jìn)行與陽(yáng)性藥對(duì)照的隨機(jī)對(duì)照等效性試驗(yàn)即可,，個(gè)人認(rèn)為不少于100對(duì)在中藥是可能接受的,。
補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)6，規(guī)定改變藥品生產(chǎn)工藝的,，其生產(chǎn)工藝的改變不應(yīng)導(dǎo)致藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變,，中藥、生物制品必要時(shí)應(yīng)當(dāng)提供藥效,、急性毒性試驗(yàn)的對(duì)比試驗(yàn)資料,，根據(jù)需要也可以要求完成至少100對(duì)了隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（附件四說(shuō)明5）。此條規(guī)定與附件一說(shuō)明13“改變劑型或改變生產(chǎn)工藝時(shí),，如果生產(chǎn)工藝無(wú)質(zhì)的改變,，可減免藥理、毒理和臨床的申報(bào)資料”的規(guī)定應(yīng)該聯(lián)系起來(lái)考慮,，按照統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),，考慮藥品本身的安全性和有效性研究資料、臨床前研究資料,，綜合分析與判斷是否需要進(jìn)行臨床研究,，進(jìn)行多少臨床研究較為合適。
三,、執(zhí)行新法規(guī)需要考慮的兩個(gè)問題
執(zhí)行新法規(guī),，需要我們創(chuàng)造性地思考問題、分析問題,、解決問題。就中藥而言,，《辦法》中體現(xiàn)了對(duì)傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)的重視和對(duì)中藥特殊性的考慮,。我認(rèn)為在考慮中藥系列問題時(shí),，以下兩點(diǎn)需要重新認(rèn)識(shí),。
1,、物質(zhì)的變化與藥物治療作用的關(guān)系
這個(gè)問題涉及到中藥審評(píng)的方方面面,，如工藝的變化對(duì)物質(zhì)的影
響是否需要重新進(jìn)行藥效與毒理研究,；所進(jìn)行的工藝改進(jìn)與輔料改變是否會(huì)引起治療作用的改變,，是否需要進(jìn)行藥效毒理及臨床前研究；工藝合理性評(píng)價(jià)的原則是以化學(xué)物質(zhì)的改變?yōu)闃?biāo)準(zhǔn)還是以治療作用的改變?yōu)闃?biāo)準(zhǔn),；類同方與低水平重復(fù)的認(rèn)定等問題,。
從理論上說(shuō),，物質(zhì)的變化應(yīng)該引起藥物治療作用的變化,。然而進(jìn)一步分析就會(huì)看出,，這種關(guān)系與藥物的純度及作用強(qiáng)度相關(guān),。作用強(qiáng)度非常強(qiáng)的藥物，物質(zhì)的輕微改變會(huì)引起非常明顯的治療作用的變化,，這種藥物需要嚴(yán)格控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),，臨床嚴(yán)格掌握用法用量，否則會(huì)引起嚴(yán)重后果,，這在化學(xué)藥物中尤為明顯,；有些雖然純度很高,，但活性不強(qiáng),，治療作用強(qiáng)度有限,，用量的變化范圍相對(duì)較大,。在中藥的有效成分及其制劑,、有效部位制成的制劑，如活性強(qiáng)的品種,，應(yīng)該控制純度的上下限,，而對(duì)于活性不強(qiáng)的品種,，則可僅控制下限,。對(duì)中藥復(fù)方制劑,，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制的范圍很小，有些甚至與治療作用無(wú)明確關(guān)系,；改劑型時(shí)常會(huì)改動(dòng)提取或其他工藝，而進(jìn)行藥效或臨床對(duì)比試驗(yàn)時(shí)難以觀察到有意義的變化,。
從上述可以看出，我們?cè)诳紤]物質(zhì)的變化對(duì)療效作用的影響時(shí),，應(yīng)充分考慮藥物的類別,，不能一概而論,，凡是有物質(zhì)的變化就要求進(jìn)行對(duì)比研究。尤其對(duì)中藥復(fù)方來(lái)說(shuō),，物質(zhì)的小范圍變化,，一般情況下對(duì)治療作用影響較小，在審評(píng)時(shí)應(yīng)進(jìn)行綜合考慮，尤其應(yīng)考慮其用藥傳統(tǒng)和作用強(qiáng)度,，作出合理的審評(píng)結(jié)論,。
2、以往資料對(duì)現(xiàn)品種的支持力度
在化學(xué)藥的審評(píng)中,，因?yàn)槲镔|(zhì)基礎(chǔ)的一致性,，常會(huì)充分利用同品
種以前的研究資料,，建立審評(píng)平臺(tái)，來(lái)支持其有效性和安全性的評(píng)價(jià),，這對(duì)于提高審評(píng)質(zhì)量和效率是十分必要的,。由于中藥物質(zhì)組成的復(fù)雜性和不明確性,，是否可以利用相關(guān)資料支持評(píng)價(jià)工作,，目前有不同的觀點(diǎn)。一種觀點(diǎn)認(rèn)為,，由于物質(zhì)的變化會(huì)導(dǎo)致治療作用的變化,，因此,，中藥難以利用以前的研究資料來(lái)支持現(xiàn)品種的評(píng)價(jià)，因?yàn)榧词故窍嗤幏交蛳嗤煞值钠贩N,，由于其工藝的不完全一致或純度的變化，其治療作用也是不一樣的,。而另一種觀點(diǎn)則認(rèn)為,，以往對(duì)相關(guān)成分的研究資料，可以用于現(xiàn)品種的審評(píng)中,，如果成分一致的品種,，則支持力度更大。
我認(rèn)為,，對(duì)此問題應(yīng)具體問題具體分析,。以往研究資料對(duì)中藥品種審評(píng)的支持力度應(yīng)該考慮以下幾個(gè)方面：（1）現(xiàn)審品種與以往研究資料的相關(guān)程度,。比如,，對(duì)有效成分的研究資料，顯然可以作為相同有效成分的各劑型品種的審評(píng)依據(jù),，對(duì)相同處方的復(fù)方的改劑型,，以往的研究資料也是十分重要的依據(jù)。但對(duì)復(fù)方中某些藥味的研究,，對(duì)其復(fù)方品種的支持力度有限,，因?yàn)橹兴幍膹?fù)方配伍有一定的理論和實(shí)踐依據(jù)，不同的配伍其治療作用的變化有時(shí)可能大于其他因素如提取工藝,、用量等,。（2）以往研究的廣泛程度,。由于中藥研究的歷史和現(xiàn)狀，某些研究資料的可信度是有限的,。因此,，對(duì)于一個(gè)廣泛研究的品種或成分，其支持力度是充分的,。如銀杏葉口服制劑,，國(guó)內(nèi)外進(jìn)行了廣泛的研究，國(guó)家組織了人力物力對(duì)提取物標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了統(tǒng)一,，因此可以認(rèn)為其有效性和安全性是可以肯定的,，我們?cè)趯徳u(píng)相關(guān)品種時(shí)應(yīng)充分考慮到這一點(diǎn)。而對(duì)一些僅有一家實(shí)驗(yàn)室作出的結(jié)論,，甚至僅是研制單位在不同時(shí)期作出的實(shí)驗(yàn)結(jié)論,，其支持審評(píng)的力度就不足以評(píng)價(jià)其安全性和有效性,，需要按新藥研究的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行嚴(yán)格的實(shí)驗(yàn)。不管怎樣,，在審評(píng)工作中,，建立研究相關(guān)資料為內(nèi)容的審評(píng)平臺(tái)，對(duì)于我們科學(xué),、合理的評(píng)價(jià)中藥是十分必要的,。

以上僅是個(gè)人學(xué)習(xí)《藥品注冊(cè)管理辦法》的一些粗淺體會(huì)，有不當(dāng)之處請(qǐng)大家指正,。