含動(dòng)物類蛋白中藥注射劑咨詢會(huì)會(huì)議紀(jì)要
 
  http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2003/02/27 02:15:24 PM
 
含動(dòng)物類蛋白中藥注射劑咨詢會(huì)會(huì)議紀(jì)要
審評(píng)一部

傳統(tǒng)中藥以口服為主,，出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)的機(jī)會(huì)少于化學(xué)藥,。但隨著中藥現(xiàn)代劑型的開(kāi)發(fā)，中藥注射劑的開(kāi)發(fā)日益廣泛。現(xiàn)含動(dòng)物蛋白的中藥注射劑的申報(bào)明顯增多,，臨床含動(dòng)物蛋白的注射劑也有應(yīng)用，但常有不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道,。為了解決此類新藥審評(píng)中的有關(guān)技術(shù)問(wèn)題,，國(guó)家藥品審評(píng)中心于2003年1月11日組織專家召開(kāi)了含動(dòng)物蛋白的注射劑專題討論會(huì)。這次咨詢會(huì)主要討論的問(wèn)題是：
1,、從安全性角度考慮,，大分子動(dòng)物蛋白注射劑臨床不良反應(yīng)發(fā)生率如何？臨床應(yīng)用過(guò)程中應(yīng)注意哪些問(wèn)題,？是否需做皮試,？皮試陰性者在給藥后是否需繼續(xù)觀察一段時(shí)間？出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)的搶救措施的制訂,，說(shuō)明書(shū)的撰寫(xiě)等,。
2,、從質(zhì)量控制角度考慮，在生化提取工藝中是否可消除異型蛋白的抗原性,？分子量控制在什么范圍較妥,？是否有更好的辦法控制其質(zhì)量？是否可將動(dòng)物致敏試驗(yàn)列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),？
通過(guò)與會(huì)專家及藥審中心參會(huì)人員的充分討論,，對(duì)含動(dòng)物蛋白的中藥注射劑達(dá)成以下共識(shí)：
1、中藥中含動(dòng)物蛋白的注射劑,，首先應(yīng)嚴(yán)格區(qū)分“活性蛋白”與非活性蛋白（即與有效蛋白共存的雜蛋白）,。雜蛋白產(chǎn)生不良反應(yīng)的可能性很大，故在生產(chǎn)工藝上必須嚴(yán)格,，去除雜質(zhì)蛋白,。供注射用的蛋白制劑，必須經(jīng)過(guò)精制,、純化,，使雜蛋白降低至一定的限度，并在質(zhì)控項(xiàng)目中加以檢測(cè)和控制,。
2,、中藥中含動(dòng)物蛋白的注射劑，其質(zhì)量應(yīng)從所用動(dòng)物原料開(kāi)始控制,，動(dòng)物不能腐敗,，動(dòng)物腐敗會(huì)產(chǎn)生致敏物質(zhì)。建議建立所用動(dòng)物原料（如活性單位,、貯存條件等）,、中間體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)（如比活及雜質(zhì)控制）。對(duì)其提取工藝,、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與穩(wěn)定性試驗(yàn)均應(yīng)采用適宜生物活性控制,，不能僅以蛋白質(zhì)含量高低作指標(biāo)。
3,、對(duì)分離所得蛋白（包括主成分及其他活性成分）的組成,、結(jié)構(gòu)如氨基酸組成、分子量（至少二個(gè)以上方法）,、等電點(diǎn)都應(yīng)有相應(yīng)的資料確證和闡明,；并使各組分在批與批間具有一致性。
4,、根據(jù)各品種主成分的結(jié)構(gòu)及自身分子量,，以確定分子量范圍及大分子限度，必要時(shí)將動(dòng)物致敏試驗(yàn)列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),。
5,、活性組分為大分子蛋白,，供注射用時(shí)，在研制時(shí),，必須對(duì)其“過(guò)敏性”及安全性作系統(tǒng)研究,，供臨床用藥參考。
6,、大分子動(dòng)物蛋白質(zhì)注射液發(fā)生不良反應(yīng)的可能性較大,，但分子量較小，結(jié)構(gòu)與人接近以及個(gè)別蛋白（如膠原蛋白）過(guò)敏反應(yīng)的可能性小,。如果中藥注射液的主成分分子量大,，則其過(guò)敏反應(yīng)可能嚴(yán)重且不易解決。
7,、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中,，對(duì)于活性蛋白外的其他蛋白成分應(yīng)有分析資料，并考慮如何評(píng)價(jià)其有效性及安全性,。鑒別反應(yīng)應(yīng)考慮與有效部位的相關(guān)性,，雜質(zhì)檢查應(yīng)對(duì)所存在的“有關(guān)物質(zhì)”進(jìn)行測(cè)定，以保證該制劑的安全性,。
8,、關(guān)于對(duì)照品,，應(yīng)提供其來(lái)源,、特性、活性標(biāo)定等資料,。
9,、活性多肽的穩(wěn)定性與其空間結(jié)構(gòu)與生物功能活性相關(guān)，建議其穩(wěn)定性應(yīng)從其分子組成,、等電點(diǎn)（pI）,、理化性質(zhì)（如熱穩(wěn)定性、酸堿穩(wěn)定性,、對(duì)酶的穩(wěn)定性等）,、活性等方面進(jìn)行研究。
10,、如果制劑有特色,，有療效，一次,、兩次用藥即可（用于急救）,，即效益大時(shí)可擔(dān)一定風(fēng)險(xiǎn)。
11,、對(duì)含動(dòng)物蛋白中藥注射劑應(yīng)該嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn),、從嚴(yán)控制,。因?yàn)榇蠓肿觿?dòng)物蛋白注射劑臨床不良反應(yīng)是常見(jiàn)的，只是發(fā)生時(shí)間,、程度不一,。皮試僅能對(duì)速發(fā)型I型變態(tài)反應(yīng)有預(yù)測(cè)作用，且陽(yáng)性符合度僅有30%,，即使皮試陰性也不能說(shuō)明以后不發(fā)生過(guò)敏反應(yīng),，臨床可能出現(xiàn)的變態(tài)反應(yīng)還有II、III,、IV型變態(tài)反應(yīng),，這是皮試無(wú)法預(yù)測(cè)的。故在安全性試驗(yàn)方面,，應(yīng)進(jìn)一步增加免疫毒理學(xué)試驗(yàn),，包括I、II,、III和IV變態(tài)反應(yīng)方面試驗(yàn)（建議采用以下三種方法：①全身性主動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn),，②被動(dòng)皮膚過(guò)敏試驗(yàn)，③抗體滴度的測(cè)定）,。
12,、對(duì)確實(shí)有效的蛋白注射劑，要在說(shuō)明書(shū)中說(shuō)明既有效但也有過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生,，并在使用時(shí)注意權(quán)衡利弊,，準(zhǔn)備好搶救措施。
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