含動物類蛋白中藥注射劑咨詢會會議紀(jì)要
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2003/02/27 02:15:24 PM
含動物類蛋白中藥注射劑咨詢會會議紀(jì)要
審評一部
傳統(tǒng)中藥以口服為主，出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)的機會少于化學(xué)藥。但隨著中藥現(xiàn)代劑型的開發(fā),，中藥注射劑的開發(fā)日益廣泛?，F(xiàn)含動物蛋白的中藥注射劑的申報明顯增多，臨床含動物蛋白的注射劑也有應(yīng)用，但常有不良反應(yīng)的相關(guān)報道。為了解決此類新藥審評中的有關(guān)技術(shù)問題，國家藥品審評中心于2003年1月11日組織專家召開了含動物蛋白的注射劑專題討論會,。這次咨詢會主要討論的問題是：
1、從安全性角度考慮,，大分子動物蛋白注射劑臨床不良反應(yīng)發(fā)生率如何,？臨床應(yīng)用過程中應(yīng)注意哪些問題？是否需做皮試,？皮試陰性者在給藥后是否需繼續(xù)觀察一段時間,？出現(xiàn)過敏反應(yīng)的搶救措施的制訂，說明書的撰寫等,。
2,、從質(zhì)量控制角度考慮，在生化提取工藝中是否可消除異型蛋白的抗原性,？分子量控制在什么范圍較妥,？是否有更好的辦法控制其質(zhì)量？是否可將動物致敏試驗列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),？
通過與會專家及藥審中心參會人員的充分討論,，對含動物蛋白的中藥注射劑達成以下共識：
1、中藥中含動物蛋白的注射劑,，首先應(yīng)嚴(yán)格區(qū)分“活性蛋白”與非活性蛋白（即與有效蛋白共存的雜蛋白）,。雜蛋白產(chǎn)生不良反應(yīng)的可能性很大，故在生產(chǎn)工藝上必須嚴(yán)格,，去除雜質(zhì)蛋白,。供注射用的蛋白制劑，必須經(jīng)過精制,、純化,，使雜蛋白降低至一定的限度，并在質(zhì)控項目中加以檢測和控制,。
2,、中藥中含動物蛋白的注射劑，其質(zhì)量應(yīng)從所用動物原料開始控制,，動物不能腐敗,，動物腐敗會產(chǎn)生致敏物質(zhì)。建議建立所用動物原料（如活性單位,、貯存條件等）,、中間體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)（如比活及雜質(zhì)控制）。對其提取工藝,、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與穩(wěn)定性試驗均應(yīng)采用適宜生物活性控制,，不能僅以蛋白質(zhì)含量高低作指標(biāo)。
3,、對分離所得蛋白（包括主成分及其他活性成分）的組成,、結(jié)構(gòu)如氨基酸組成、分子量（至少二個以上方法）,、等電點都應(yīng)有相應(yīng)的資料確證和闡明,；并使各組分在批與批間具有一致性。
4,、根據(jù)各品種主成分的結(jié)構(gòu)及自身分子量,，以確定分子量范圍及大分子限度，必要時將動物致敏試驗列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),。
5,、活性組分為大分子蛋白，供注射用時,，在研制時,，必須對其“過敏性”及安全性作系統(tǒng)研究，供臨床用藥參考,。
6,、大分子動物蛋白質(zhì)注射液發(fā)生不良反應(yīng)的可能性較大，但分子量較小,，結(jié)構(gòu)與人接近以及個別蛋白（如膠原蛋白）過敏反應(yīng)的可能性小,。如果中藥注射液的主成分分子量大，則其過敏反應(yīng)可能嚴(yán)重且不易解決,。
7,、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中,，對于活性蛋白外的其他蛋白成分應(yīng)有分析資料，并考慮如何評價其有效性及安全性,。鑒別反應(yīng)應(yīng)考慮與有效部位的相關(guān)性,，雜質(zhì)檢查應(yīng)對所存在的“有關(guān)物質(zhì)”進行測定，以保證該制劑的安全性,。
8,、關(guān)于對照品，應(yīng)提供其來源,、特性,、活性標(biāo)定等資料。
9,、活性多肽的穩(wěn)定性與其空間結(jié)構(gòu)與生物功能活性相關(guān),，建議其穩(wěn)定性應(yīng)從其分子組成、等電點（pI）,、理化性質(zhì)（如熱穩(wěn)定性,、酸堿穩(wěn)定性、對酶的穩(wěn)定性等）,、活性等方面進行研究,。
10、如果制劑有特色,，有療效,，一次、兩次用藥即可（用于急救）,，即效益大時可擔(dān)一定風(fēng)險,。
11、對含動物蛋白中藥注射劑應(yīng)該嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn),、從嚴(yán)控制,。因為大分子動物蛋白注射劑臨床不良反應(yīng)是常見的，只是發(fā)生時間,、程度不一,。皮試僅能對速發(fā)型I型變態(tài)反應(yīng)有預(yù)測作用，且陽性符合度僅有30%,，即使皮試陰性也不能說明以后不發(fā)生過敏反應(yīng),，臨床可能出現(xiàn)的變態(tài)反應(yīng)還有II、III,、IV型變態(tài)反應(yīng),，這是皮試無法預(yù)測的。故在安全性試驗方面，應(yīng)進一步增加免疫毒理學(xué)試驗,，包括I,、II、III和IV變態(tài)反應(yīng)方面試驗（建議采用以下三種方法：①全身性主動過敏試驗,，②被動皮膚過敏試驗,，③抗體滴度的測定）。
12,、對確實有效的蛋白注射劑,，要在說明書中說明既有效但也有過敏反應(yīng)發(fā)生,，并在使用時注意權(quán)衡利弊,，準(zhǔn)備好搶救措施。
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