中藥緩釋制劑有關(guān)問題的專題討論紀(jì)要
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2003/02/12 06:05:49 PM
中藥緩釋制劑有關(guān)問題的專題討論紀(jì)要
審評(píng)一部
一,、背景資料
隨著藥劑學(xué)的發(fā)展，新一代的制劑，如緩釋、控釋及靶向給藥系統(tǒng)，已成為十分受重視且發(fā)展速度相當(dāng)快的領(lǐng)域,。緩釋制劑的開發(fā)提高了臨床用藥的水平。近30年來，以化學(xué)藥為原料藥的緩釋制劑在其設(shè)計(jì)原理,、輔料及成型工藝、生物藥劑學(xué)特性等方面進(jìn)行了大量的研究,。迄今,，國內(nèi)外對(duì)緩釋制劑的研究的長足進(jìn)展體現(xiàn)在已有大量成熟產(chǎn)品應(yīng)用于臨床,，與大量的化學(xué)藥緩釋制劑研究相比，中藥緩釋制劑的研究非常少,，且未見有成熟的中藥復(fù)方緩釋制劑品種上市,，中藥緩釋制劑的研究與整個(gè)藥物緩釋給藥系統(tǒng)程度的研究相比已大大滯后。
盡管如此,，近年也有中藥緩釋制劑的品種申報(bào)臨床研究,。在這種情況下，探討中藥緩釋制劑的特點(diǎn)以及如何在研究和評(píng)價(jià)中把握技術(shù)原則,、達(dá)成共識(shí)等就成為比較迫切的問題,。
2002年初，審評(píng)一部經(jīng)過討論提出了一些建議：
中藥緩釋制劑可以參照化學(xué)藥緩釋制劑的有關(guān)要求：
①中藥或中藥復(fù)方緩釋制劑指導(dǎo)原則建議參照緩釋,、控釋制劑指導(dǎo)原則（中國藥典2000年版附錄ⅩⅨD）,；
②中藥或中藥復(fù)方緩釋制劑的釋放度測定建議參照釋放度測定法（中國藥典2000年版附錄ⅩD）；
③中藥或中藥復(fù)方緩釋制劑的生物利用度和生物等效性試驗(yàn)建議參照藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則（中國藥典2000年版附錄ⅩⅨB）,。
但是,，由于中藥的特殊性，緩釋制劑的評(píng)價(jià)目前還存在一些問題需要討論：
1,、中藥及其復(fù)方有效成分很復(fù)雜,，絕大多數(shù)中藥復(fù)方產(chǎn)生藥效作用的物質(zhì)基礎(chǔ)尚未清楚，提取分離的對(duì)象不明確,，更無法獲得中藥緩釋制劑設(shè)計(jì)所需的藥動(dòng)學(xué)參數(shù),，使得人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)、體內(nèi)體外相關(guān)試驗(yàn)難以進(jìn)行,。如何要求才能評(píng)價(jià)其緩釋特性,？
2、中藥及其復(fù)方的主要成分是要求一個(gè)或若干個(gè),？在體外釋放度試驗(yàn)中,、體內(nèi)體外相關(guān)試驗(yàn)及生物等效性試驗(yàn)中，應(yīng)對(duì)幾個(gè)主要成分進(jìn)行測定,？
3,、在生物利用度和生物等效性試驗(yàn)中，由于可選擇的參比制劑缺乏藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的研究,，對(duì)其如何要求,？
4、藥效動(dòng)力學(xué)在評(píng)價(jià)中藥復(fù)方緩釋制劑中是否可行,？應(yīng)如何應(yīng)用,？
5、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中是否需要研究其緩釋特征,？含有毒藥材的緩釋制劑在安全性問題上是否有需要特別注意的問題,？
6,、評(píng)價(jià)緩釋劑型的合理性的原則有哪些？
二,、專家討論會(huì)
為了解決目前中藥緩釋制劑評(píng)價(jià)中存在的問題,，2002年6月，藥審中心邀請了15位國內(nèi)中西藥專家參加了“關(guān)于中藥緩釋制劑有關(guān)問題的專題討論會(huì)”,。藥審中心審評(píng)一部的同志參加了討論會(huì),。與會(huì)專家對(duì)中藥緩釋制劑的技術(shù)要求和評(píng)價(jià)原則進(jìn)行了認(rèn)真的討論，形成傾向性的意見如下：
1,、關(guān)于中藥緩釋制劑立題依據(jù)
中藥緩釋制劑的研制應(yīng)在其普通制劑研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行,。原則上應(yīng)根據(jù)臨床用藥要求，藥物性質(zhì),，用藥劑量及其生物學(xué)特性等提供其立題依據(jù),。
2、中藥緩釋制劑研究,，原則上應(yīng)參照中國藥典二部“緩釋,、控釋制劑指導(dǎo)原則”、“釋放度測定法”,、“藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”進(jìn)行,。
3、中藥緩釋制劑的制備,，應(yīng)針對(duì)所研究對(duì)象的特性,，進(jìn)行有關(guān)緩釋制劑處方篩選及制備工藝研究，提供合理性研究資料,。
4、對(duì)于中藥緩釋制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究,，原則上應(yīng)考慮：①與普通制劑比較,，中藥緩釋制劑除在體外溶出試驗(yàn)中具有緩釋特性外，在體內(nèi)也應(yīng)有緩釋特性,。②中藥緩釋制劑可選用藥代動(dòng)力學(xué)方法或藥效動(dòng)力學(xué)方法證明其在體內(nèi)的緩釋特性,。建議首選藥代動(dòng)力學(xué)的定量測定方法。對(duì)于確實(shí)無法建立符合生物樣品分析要求的體內(nèi)藥物測定方法的,，可采用藥效動(dòng)力學(xué)方法進(jìn)行研究,，但必須充分說明理由。用藥效動(dòng)力學(xué)方法進(jìn)行研究時(shí),，必須嚴(yán)格遵循藥理學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的要求,。對(duì)于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，建議采用交叉設(shè)計(jì),。藥效指標(biāo)應(yīng)客觀,，能定量,，有明確的量效關(guān)系，能反映臨床的主要適應(yīng)證,，并能確切地證實(shí)體內(nèi)的緩釋特性,。③藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，可選擇緩釋制劑和對(duì)應(yīng)的普通參比制劑中至少一個(gè)相同的有效成分,，該成分能夠反映藥物的主要藥效,。該成分的含量穩(wěn)定，制劑中成分可控,。并能夠建立符合生物樣品分析要求的體內(nèi)藥物測定方法,。④以中藥有效成分制備的中藥緩釋制劑的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究，應(yīng)參照化學(xué)藥緩釋制劑的要求進(jìn)行,。
5,、以中藥有效部位制成的中藥緩釋制劑或以有效成分（或部位）組成的復(fù)方制備的中藥緩釋制劑的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究，應(yīng)選擇至少一種能夠反映主要藥效的有效成分進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究,，體內(nèi)外試驗(yàn)應(yīng)證明與普通參比制劑比較,，具有緩釋特性。
6,、對(duì)于傳統(tǒng)中藥復(fù)方,，一般不宜制備緩釋制劑。除非能找到至少一種能反映其主要藥效特征的有效成分,；該有效成分在緩釋制劑和普通制劑中均可控制,，可定量，含量穩(wěn)定,。其研究參照以中藥有效部位的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)行,。
三、專題討論會(huì)后的再討論
2003年1月21日,，藥審中心審評(píng)一部與二部,、三部、四部有關(guān)專業(yè)審評(píng)人員一起,，在上述專家討論會(huì)紀(jì)要基礎(chǔ)上,，進(jìn)一步進(jìn)行了討論，提出了一些建設(shè)性意見,，簡介如下：
（一）關(guān)于中藥緩釋制劑立題依據(jù)
中藥緩釋制劑的研制應(yīng)在其普通制劑研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行,。原則上應(yīng)根據(jù)臨床用藥要求，藥物性質(zhì),，用藥劑量及其生物學(xué)特性等提供其立題依據(jù),。
問題：對(duì)于“中藥緩釋制劑的研制應(yīng)在其普通制劑研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行”，其中“普通制劑”是否必須為已上市藥品,？
經(jīng)過討論并參閱《化學(xué)藥品和治療用生物制品研究指導(dǎo)原則》中“速釋,、緩釋,、控釋制劑臨床前藥代動(dòng)力學(xué)研究指導(dǎo)原則”，認(rèn)為：此處“普通制劑”指已上市藥品,，而不包括未上市藥品,。
（二）中藥緩釋制劑研究，原則上應(yīng)參照中國藥典二部“緩釋,、控釋制劑指導(dǎo)原則”,、“釋放度測定法”、“藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”進(jìn)行,。
問題：該部分內(nèi)容所指為“中藥緩釋制劑研究”,，但后面未包括臨床研究，是否會(huì)引起誤解,？
經(jīng)過討論,，認(rèn)為：“中藥緩釋制劑研究”應(yīng)修改為“中藥緩釋制劑的緩釋特性研究”。另外,，增加臨床研究部分要求的規(guī)定,。
本條修改為：中藥緩釋制劑的緩釋特性研究，原則上應(yīng)參照中國藥典二部“緩釋,、控釋制劑指導(dǎo)原則”,、“釋放度測定法”、“藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”進(jìn)行,。其臨床有效性應(yīng)通過臨床研究證實(shí),。
（三）中藥緩釋制劑的制備，應(yīng)針對(duì)所研究對(duì)象的特性,，進(jìn)行有關(guān)緩釋制劑處方篩選及制備工藝研究,，提供合理性研究資料。
（四）對(duì)于中藥緩釋制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究,，原則上應(yīng)考慮：
1,、與普通制劑比較，中藥緩釋制劑除在體外溶出試驗(yàn)中具有緩釋特性外,，在體內(nèi)也應(yīng)有緩釋特性。
2,、中藥緩釋制劑可選用藥代動(dòng)力學(xué)方法或藥效動(dòng)力學(xué)方法證明其在體內(nèi)的緩釋特性,。建議首選藥代動(dòng)力學(xué)的定量測定方法。對(duì)于確實(shí)無法建立符合生物樣品分析要求的體內(nèi)藥物測定方法,，可采用藥效動(dòng)力學(xué)方法進(jìn)行研究,，但必須充分說明理由。用藥效動(dòng)力學(xué)方法進(jìn)行研究時(shí),，必須嚴(yán)格遵循藥理學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的要求,。對(duì)于動(dòng)物實(shí)驗(yàn),，建議采用交叉設(shè)計(jì)。藥效指標(biāo)應(yīng)客觀,，能定量,，有明確的量效關(guān)系，能反映臨床的主要適應(yīng)證,，并能確切地證實(shí)體內(nèi)的緩釋特性,。
問題：對(duì)于“中藥緩釋制劑可選用藥代動(dòng)力學(xué)方法或藥效動(dòng)力學(xué)方法證明其在體內(nèi)的緩釋特性”，一部分人認(rèn)為,，藥效動(dòng)力學(xué)研究目前難以為本項(xiàng)研究提供可靠依據(jù),，且目前缺乏評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，因此,，不建議做藥效動(dòng)力學(xué),，以免給以后的評(píng)價(jià)帶來困難，給研究者也造成不必要的負(fù)擔(dān)和損失,；另一部分人認(rèn)為,，在中藥成分復(fù)雜、藥代動(dòng)力學(xué)無法進(jìn)行的情況下,，藥效動(dòng)力學(xué)不失為一個(gè)途徑,，且對(duì)研究方法、指標(biāo)進(jìn)行嚴(yán)格要求后,，藥效動(dòng)力學(xué)應(yīng)有一定意義,。
另外，一致同意應(yīng)提倡進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究,。
綜上,，本條修改為：中藥緩釋制劑應(yīng)選用藥代動(dòng)力學(xué)的定量測定方法證明其在體內(nèi)的緩釋特性。對(duì)于確實(shí)無法建立符合生物樣品分析要求的體內(nèi)藥物測定方法者,，可研究能否采用藥效動(dòng)力學(xué)方法證明其緩釋特性,，但必須充分說明其理由。用藥效動(dòng)力學(xué)方法進(jìn)行研究時(shí),，必須嚴(yán)格遵循藥理學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的要求,。對(duì)于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，建議采用交叉設(shè)計(jì),。藥效指標(biāo)應(yīng)客觀,，能定量，有明確的量效關(guān)系,，能反映臨床的主要適應(yīng)證,，并能確切地證實(shí)體內(nèi)的緩釋特性。
3、藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí),，可選擇緩釋制劑和對(duì)應(yīng)的普通參比制劑中至少一個(gè)相同的有效成分,，該成分能夠反映藥物的主要藥效。該成分的含量穩(wěn)定,，制劑中成分可控,。并能夠建立符合生物樣品分析要求的體內(nèi)藥物測定方法。
4,、以中藥有效成分制備的中藥緩釋制劑的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究,，應(yīng)參照化學(xué)藥緩釋制劑的要求進(jìn)行。
以中藥有效部位制成的中藥緩釋制劑或以有效成分（或部位）組成的復(fù)方制備的中藥緩釋制劑的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究,，應(yīng)選擇至少一種能夠反映主要藥效的有效成分進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究,，體內(nèi)外試驗(yàn)應(yīng)證明與普通參比制劑比較，具有緩釋特性,。
對(duì)于傳統(tǒng)中藥復(fù)方,，一般不宜制備緩釋制劑。除非能找到至少一種能反映其主要藥效特征的有效成分,；該有效成分在緩釋制劑和普通制劑中均可控制,，可定量，含量穩(wěn)定,。其研究參照以中藥有效部位的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)行,。
對(duì)于“傳統(tǒng)中藥復(fù)方，一般不宜制備緩釋制劑”,，一部分人認(rèn)為,，該提法不妥，中藥復(fù)方在中藥制劑中占重要比例,，而緩釋制劑為一種較先進(jìn)的劑型,，應(yīng)該鼓勵(lì)中藥復(fù)方的緩釋劑型研究，客觀上可推動(dòng)中藥現(xiàn)代化,；一部分人認(rèn)為,，中藥成分復(fù)雜，各種成分的半衰期不同,，制成緩釋制劑會(huì)存在若干問題,，因此，同意“傳統(tǒng)中藥復(fù)方,，一般不宜制備緩釋制劑”,。經(jīng)過認(rèn)真討論，并綜合各種意見,，處理如下：為了避免造成研究者理解上的混亂和偏差,，該部分內(nèi)容暫不作建議和規(guī)定，此段刪除,。由于藥代動(dòng)力學(xué)的要求在第2,、第3條中已作了說明，因此,，本條內(nèi)容可刪去,。
四、經(jīng)過專家咨詢會(huì)和藥審中心內(nèi)部專題討論會(huì)會(huì)后的綜合建議：
（一）關(guān)于中藥緩釋制劑立題依據(jù)
中藥緩釋制劑的研制一般應(yīng)在已上市其普通制劑研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行,。應(yīng)根據(jù)臨床用藥要求,，藥物性質(zhì)，用藥劑量及其生物學(xué)特性等提供其立題依據(jù),。
（二）中藥緩釋制劑的緩釋特性研究,，原則上應(yīng)參照中國藥典二部“緩釋、控釋制劑指導(dǎo)原則”,、“釋放度測定法”,、“藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”進(jìn)行。其臨床有效性應(yīng)通過臨床研究證實(shí),。
（三）中藥緩釋制劑的制備,，應(yīng)針對(duì)所研究對(duì)象的特性，進(jìn)行有關(guān)緩釋制劑處方篩選及制備工藝研究,，提供合理性研究資料,。
（四）對(duì)于中藥緩釋制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究，原則上應(yīng)考慮：
1,、與普通制劑比較,，中藥緩釋制劑除在體外溶出試驗(yàn)中提示具有緩釋特性外，在體內(nèi)也應(yīng)有緩釋特性,。
2,、中藥緩釋制劑應(yīng)選用藥代動(dòng)力學(xué)的定量測定方法證明其在體內(nèi)的緩釋特性。對(duì)于確實(shí)無法建立符合生物樣品分析要求的體內(nèi)藥物測定方法者,，可研究能否采用藥效動(dòng)力學(xué)方法證明其緩釋特性,，但必須充分說明其理由。用藥效動(dòng)力學(xué)方法進(jìn)行研究時(shí),，必須嚴(yán)格遵循藥理學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的要求,。對(duì)于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，建議采用交叉設(shè)計(jì),。藥效指標(biāo)應(yīng)客觀,，能定量，有明確的量效關(guān)系,，能反映臨床的主要適應(yīng)證,，并能確切地證實(shí)體內(nèi)的緩釋特性。
3、藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí),，可選擇緩釋制劑和對(duì)應(yīng)的普通參比制劑中至少一個(gè)相同的有效成分,，所測成分能夠反映藥物的主要藥效。所測成分的含量穩(wěn)定,，在制劑中可控,。并能夠建立符合生物樣品分析要求的體內(nèi)藥物測定方法。
以上供大家參考,，并期待大家提出意見和建議,。
2003年2月12日
