學(xué)習(xí)《藥品注冊(cè)管理辦法》,，作好安全性評(píng)價(jià)工作
 
  http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2003/03/12 12:26:06 PM
 
　　　　　　學(xué)習(xí)《藥品注冊(cè)管理辦法》,，作好安全性評(píng)價(jià)工作
　　　　　　　　　　　　許青峰
　　國(guó)家藥監(jiān)局2002年10月30日發(fā)布了《藥品注冊(cè)管理辦法》,，已于2002年12月1日起施行,。這是我們作好藥品技術(shù)審評(píng)工作的法規(guī)性文件,，只有學(xué)好《藥品注冊(cè)管理辦法》,，才能正確理解,、認(rèn)真執(zhí)行,。以下就作好中藥安全性評(píng)價(jià)問(wèn)題，談一點(diǎn)學(xué)習(xí)體會(huì),。
一,、學(xué)習(xí)有關(guān)安全性問(wèn)題的新規(guī)定。
　　《藥品注冊(cè)管理辦法》在既往《新藥審批辦法》基礎(chǔ)上,，從我國(guó)國(guó)情出發(fā)借鑒國(guó)際經(jīng)驗(yàn),，對(duì)涉及藥品的安全性評(píng)價(jià)方面作出了許多新的規(guī)定，對(duì)于保證上市藥品的安全性具有積極意義。
1,、藥品注冊(cè)分類的細(xì)化為合理區(qū)分不同狀態(tài)的注冊(cè)藥品的安全性評(píng)價(jià)重點(diǎn)奠定了基礎(chǔ),。以往將新藥分為5類管理，隨著新藥研制事業(yè)的發(fā)展,，逐漸顯現(xiàn)出分類偏粗,，同一類藥注冊(cè)需解決的安全問(wèn)題會(huì)有較大差別的現(xiàn)象?！端幤纷?cè)管理辦法》將中藥注冊(cè)分為11種情況,，對(duì)注冊(cè)藥品的不同狀況作了細(xì)化，這就便于更有針對(duì)性地制定不同條件下藥品注冊(cè)的安全性要求,。比如過(guò)去中藥改劑型常與改工藝合在一起,，較難分別制定評(píng)價(jià)基本要求，《藥品注冊(cè)管理辦法》在細(xì)化分類的基礎(chǔ)上較好地解決了問(wèn)題,。因此理解好《藥品注冊(cè)管理辦法》的分類原則對(duì)于作好藥品安全性評(píng)價(jià)具有重要意義,。
2、從科學(xué)管理制度的角度,，強(qiáng)化了藥品注冊(cè)安全性評(píng)價(jià)工作,。以往我們對(duì)已經(jīng)上市的藥品的安全性評(píng)價(jià)重視不夠，實(shí)際上對(duì)一個(gè)藥品的安全性的認(rèn)識(shí)往往需要大量的臨床實(shí)踐,，對(duì)藥品安全性的全面認(rèn)識(shí)決不應(yīng)當(dāng)以藥品的上市為終點(diǎn),。加強(qiáng)上市后藥品安全性的檢測(cè)是十分必要的。比如在發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)上市藥品均有安全性評(píng)價(jià)制度,，以歐盟為例,，要求上市頭2年每6個(gè)月報(bào)告一次，以后3年每年一次,，然后每5年換證時(shí)報(bào)告一次,。ICH制定了上市藥品的定期安全性更新報(bào)告規(guī)定?！端幤纷?cè)管理辦法》在這方面制定了“新藥檢測(cè)期管理”與“藥品再注冊(cè)”制度,，將對(duì)上市后藥品安全性評(píng)價(jià)發(fā)揮重要作用。
3,、強(qiáng)調(diào)實(shí)施藥品研究,、生產(chǎn)管理規(guī)范，提高藥品安全性評(píng)價(jià)的可靠性,，保障用藥安全,。《藥品注冊(cè)管理辦法》十分強(qiáng)調(diào)在藥品的研究過(guò)程,、制造過(guò)程中嚴(yán)格實(shí)施各種研究管理規(guī)范和生產(chǎn)管理規(guī)范,，這對(duì)于客觀評(píng)價(jià)藥品的安全性,，提高安全性評(píng)價(jià)的質(zhì)量和可靠性具有重要意義。如辦法規(guī)定：藥物臨床前“安全性評(píng)價(jià)必須執(zhí)行〈藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范〉”,；“臨床研究用藥物,，應(yīng)當(dāng)在符合〈藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范〉條件的車間生產(chǎn)。制備過(guò)程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行〈藥品生產(chǎn)管理規(guī)范〉的要求”,、“申請(qǐng)新藥所需3批樣品,，應(yīng)當(dāng)在取得〈藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范〉認(rèn)證證書(shū)的車間生產(chǎn)”；藥物臨床研究“必須執(zhí)行〈藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范〉”
此外辦法規(guī)定了現(xiàn)場(chǎng)考核,、重復(fù)試驗(yàn)等制度,，有利于用以保障安全性試驗(yàn)的結(jié)果的真實(shí)性。我們應(yīng)當(dāng)重視通過(guò)申報(bào)資料規(guī)定的內(nèi)容評(píng)價(jià)有關(guān)規(guī)范的實(shí)施情況,，從而有利于對(duì)申辦者有關(guān)藥品安全性的結(jié)論進(jìn)行客觀評(píng)價(jià),。
4、明確申辦者（生產(chǎn)者）責(zé)任,，促進(jìn)申辦者（生產(chǎn)者）對(duì)藥品安全性觀念的轉(zhuǎn)變,。在不少生產(chǎn)企業(yè)，以往總怕在說(shuō)明書(shū)中明確藥品的不良反應(yīng),、使用禁忌,、注意等，惟恐影響銷售,。事實(shí)上不明確不良反應(yīng),，一旦出現(xiàn)問(wèn)題，企業(yè)將面臨經(jīng)濟(jì)賠付和信譽(yù)損失,?！端幤纷?cè)管理辦法》明確了申辦者（生產(chǎn)者）職責(zé)，規(guī)定：“申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)申報(bào)資料中的藥物研究數(shù)據(jù)的真實(shí)性負(fù)責(zé)”,、“藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)說(shuō)明書(shū)的正確性和準(zhǔn)確性負(fù)責(zé)，,，并應(yīng)當(dāng)追蹤藥品上市后的安全性,、有效性情況，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)及時(shí)提出修改藥品說(shuō)明書(shū)的申請(qǐng),。”上述規(guī)定將有利于促進(jìn)申辦者（生產(chǎn)者）對(duì)藥品安全性研究的重視,，在非臨床以及臨床研究過(guò)程中認(rèn)真、客觀評(píng)價(jià)藥品安全性,。
5,、根據(jù)對(duì)不同類別的注冊(cè)藥品安全性認(rèn)知程度，提出了不同要求,?！此幤纷?cè)管理辦法〉在細(xì)化類別區(qū)分的基礎(chǔ)上,，分別制定了涉及安全性評(píng)價(jià)的要求。對(duì)非臨床安全性研究在可否免毒理試驗(yàn),、何種情況下需要作“三致”試驗(yàn),、毒理對(duì)比試驗(yàn)、相互作用研究,，以及可否免臨床試驗(yàn),、臨床試驗(yàn)的規(guī)模均結(jié)合具體類別作出了規(guī)定。這是我們必須熟知和準(zhǔn)確掌握的內(nèi)容,，但有些規(guī)定可能需要在工作實(shí)踐種結(jié)合具體范例的討論,，才能逐步作到準(zhǔn)確理解、掌握到位,。
　　以上僅是體會(huì)有關(guān)安全性問(wèn)題新規(guī)定的主要內(nèi)容,，新規(guī)定涉及安全性的內(nèi)容還有不少，如新的藥檢規(guī)定,、罰則等對(duì)安全性評(píng)價(jià)均有積極作用,。
二、需注意的問(wèn)題
1,、對(duì)藥品安全性的認(rèn)識(shí)是一個(gè)發(fā)展的,、動(dòng)態(tài)過(guò)程，在藥品注冊(cè)過(guò)程中應(yīng)當(dāng)允許,、鼓勵(lì)研究者不斷完善對(duì)藥品安全性的研究,，深化對(duì)藥品安全性的認(rèn)識(shí)，以便臨床合理用藥,。如對(duì)馬兜鈴酸的認(rèn)識(shí),，在上世紀(jì)30年代國(guó)內(nèi)即開(kāi)始使用關(guān)木通，在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)人們未注意到安全問(wèn)題,，上世紀(jì)60年代國(guó)內(nèi)開(kāi)始報(bào)道過(guò)量服用關(guān)木通引起腎衰竭致死,，使人們關(guān)注到關(guān)木通的腎毒性，近年進(jìn)一步的深入研究確認(rèn)具有腎毒性物質(zhì)為馬兜鈴酸,，從而引起人們對(duì)含馬兜鈴酸藥材的高度安全警覺(jué),。《藥品注冊(cè)管理辦法》的有關(guān)規(guī)定體現(xiàn)了這種考慮,，如規(guī)定“藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)說(shuō)明書(shū)的正確性和準(zhǔn)確性負(fù)責(zé),，并應(yīng)當(dāng)追蹤藥品上市后的安全性、有效性情況,，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)及時(shí)提出修改藥品說(shuō)明書(shū)的申請(qǐng),。”按照這種考慮，如何根據(jù)藥品申請(qǐng)階段,、研究階段以及研究中提出的安全問(wèn)題合理要求,、解決安全性研究的內(nèi)容,、方法是我們需要考慮的問(wèn)題。
2 ,、以往法規(guī)曾經(jīng)對(duì)“一類新藥,、二類新藥”有試生產(chǎn)要求，試生產(chǎn)階段藥品只能有條件地銷售,、使用,，試生產(chǎn)階段完成4期臨床試驗(yàn)，證實(shí)安全,、有效后方可轉(zhuǎn)正式生產(chǎn),，藥品才能正式上市。國(guó)際臨床試驗(yàn)中4期臨床試驗(yàn)是藥品上市后的臨床試驗(yàn),，沒(méi)有試生產(chǎn)規(guī)定,。《藥品注冊(cè)管理辦法》修訂了原法規(guī)的試生產(chǎn)規(guī)定,，按照《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定現(xiàn)在的4期臨床試驗(yàn)也是藥品正式上市后的臨床試驗(yàn),。
　　在發(fā)達(dá)國(guó)家，藥品經(jīng)2期,、3期臨床試驗(yàn),，累積的病例數(shù)一般數(shù)以千計(jì)，在這樣的樣本數(shù)量下作出上市許可,，對(duì)藥品的安全性把握較《藥品注冊(cè)管理辦法》中規(guī)定的最低樣本量的把握要大,，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)的能力與原法規(guī)試生產(chǎn)要求的相近。由于新發(fā)現(xiàn)的有效成分,、新藥材,、有效部位鮮有人體應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，往往需要對(duì)安全性進(jìn)行較多的,、審慎的考察,，因此在執(zhí)行《藥品注冊(cè)管理辦法》有關(guān)規(guī)定時(shí)，需要認(rèn)真考慮藥品安全性背景情況,、安全性研究結(jié)果,，認(rèn)真考慮3期以及此前臨床試驗(yàn)的樣本量問(wèn)題。