治療艾滋病中藥新藥評價問題專題咨詢會紀要
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2003/01/20 04:04:38 PM
治療艾滋病中藥新藥評價問題專題咨詢會紀要
近年相繼出現申請注冊的艾滋病中藥新藥，有的已經是申請生產。由于艾滋病對人類健康危害的嚴重性以及我國面臨的艾滋病感染,、傳播形勢的嚴峻現實，關于艾滋病藥物的審批,，國務院以及藥監(jiān)局給以了高度重視并在審評時限方面等制定了特別規(guī)定，強調了“寬進嚴出”的審評原則,。
在這種形勢下,，藥審中心技術審評工作面臨著掌握治療艾滋病中藥技術審評原則，客觀評價治療艾滋病中藥的問題,，為此藥審中心于2002年12月21日在中國科技會堂召開了專家咨詢會,，會議共有10位艾滋病研究和臨床領域的專家參加，注冊司主管中藥的領導和藥審中心審評一部的有關人員參加了會議,。會議主要討論了治療艾滋病中藥藥效研究,、臨床研究的療效評價原則及相關標準。現根據此次會議討論內容整理如下,，供大家參考,，并請大家就此提出意見和建議。
經討論,，認為艾滋病中藥新藥主要涉及以下兩類：抗艾滋病毒藥,；艾滋病輔助用藥。后者主要包括增強現有抗艾滋病毒藥物作用的藥物,；減輕或緩解抗艾滋病毒藥物毒副作用的藥物,；提高艾滋病毒感染者或艾滋病患者免疫功能并改善癥狀的藥物。
一 關于藥效學評價
抗艾滋病毒藥包括體外試驗和體內試驗,。體外試驗中應采用三種病毒（實驗株,、臨床分離株、耐藥株）,、三種細胞（人T淋巴細胞傳代株,、HIV-1慢性感染人T淋巴細胞株、人外周血單核細胞），用10~100TCID50病毒量感染細胞,，分別進行三批試驗,，每批試驗需做出細胞毒性TC50，半數有效量IC50,，并計算出選擇指數（SI）,，陽性對照藥采用臨床有效藥物。體內動物模型有以下幾種,，可根據條件選擇進行試驗,。猴免疫缺陷病毒（SIV）感染猴模型、鼠白血病病毒感染小鼠模型,、免疫缺陷小鼠人細胞移植模型,、黑猩猩感染模型。
艾滋病輔助用藥應分別進行相關臨床前藥效學試驗,，以證明有如下藥理作用：增強現有抗愛滋病藥物作用的藥物（增效），應具有可使臨床有效的抗HIV藥物IC50降低和SI升高的作用,；減輕或緩解抗艾滋病毒藥物的毒副作用的藥物（減毒）,，應具有可使臨床現有抗HIV藥物的TC50或LD50升高的作用；提高艾滋病毒感染者或艾滋病患者免疫功能, 并改善癥狀的藥物,，應具有使免疫缺陷或免疫抑制動物CD4和CD4/CD8升高的作用,。
二 關于臨床評價
（一） 關于艾滋病的診斷
艾滋病是一種近20年來新發(fā)現的病毒性傳染病，其病因是HIV（人類免疫缺陷病毒）,，它特異性地破壞免疫系統,，造成免疫功能極度低下，發(fā)生機會性感染而致死,。1982年,，美國疾病控制中心（CDC）首先制定了病例定義，規(guī)范了疾病診斷,，1987和1993年又作了較大修改,，目前國際上采用的仍是該標準。
1993年美國CDC修訂的HIV感染分類及AIDS診斷標準中,，將CD4水平和臨床癥候綜合考慮在內,，新分類的重要變化是可根據CD4計數＜200/μL確定患有艾滋病。
美國CDC1993年修訂的HIV感染分類及AIDS診斷標準
臨床分類
CD4分類 （A） （B） （C）
無癥狀性,、急性 有癥狀,，但不同于 AIDS指征的疾病
HIV感染或PGL （A）或（C）
（1）≥500/μL A1 B1 C1
（2）200-499/μl A2 B2 C2
（3）< 200/μl A3 B3 C3
表中有下劃線的部分即根據這種分類確定的AIDS患者標準。
表中B類情況包括：細菌性心內膜炎,、腦膜炎或膿毒癥,；念珠菌病（口腔）；念珠菌?。ㄌ厥庑酝怅庩幍姥祝?；子宮頸發(fā)育不良（或原位癌）；體質性病變（原因不明性持續(xù)發(fā)熱,、腹瀉,、體重減輕或病廢性衰弱）；帶狀皰疹（多皮節(jié)性）,；李斯特菌?。还撬璨,?；諾卡氏菌病,；口腔毛狀黏膜白斑,；盆腔炎癥性病變；末梢神經??；血小板減少性紫癜（特發(fā)性）。
表中C類情況：念珠菌?。ㄖ夤?、食管、肺或氣管）,；子宮頸癌（侵襲性）,；球孢子病（肺外或播散性）,；隱球菌?。ǚ瓮猓浑[孢子蟲?。c,，病程1月以上）；巨細胞病毒（除肝臟及淋巴結以外）,；腦?。℉IV）；單純皰疹（潰瘍厲時1月以上,、食管炎,、支氣管炎或肺炎）；組織胞漿菌?。ǚ瓮饣虿ド⑿裕?；等孢子球蟲?。c或病程1月以上）；Kaposi氏肉瘤,；淋巴瘤（Burkitt型,、淋巴母細胞型或腦中原發(fā)性）；鳥分歧桿菌復體（肺外或播散性）,；堪薩斯分支桿菌（肺外或播散性）,；結核分支桿菌；其他或未定種屬的分支桿菌（肺外或播散性）,；卡氏肺囊蟲肺炎,；復發(fā)性肺炎（1年內2次以上）；進行性多灶性腦白質??；消耗性綜合征（體重減輕>10%加慢性衰弱或明顯發(fā)熱至少30日而無其他伴隨疾病可資解釋者）。
修訂后的HIV感染病例定義,，HIV感染病例報告必須滿足下列至少一個試驗室標準：(1)HIV抗體篩選試驗陽性,，并以敏感的或特異的HIV抗體試驗確認（WB法或IFA法抗體試驗），或（2）下面任何一種HIV病毒學定量檢測：① HIV核酸檢測（DNA-PCR或血漿HIV-RNA）,；②HIV P24抗原檢測,；③HIV分離（病毒培養(yǎng)）。
臨床試驗在選擇病例時,，一般患者CD4細胞水平為100-400/μL（入選前需進行兩次檢測，間隔2周）或病毒載量>1萬（應注意避開機會性感染）,。
艾滋病是一種外來疾病,，中醫(yī)歷代文獻中無此病名，一般認為屬于中醫(yī)“溫病”,，“疫癘”和“虛勞”范疇,。
（二） 關于療效指標
當前認為評估抗病毒治療效果以及患者預后有意義的指標是：病毒載量；CD4細胞計數,。
臨床研究資料表明血漿病毒載量的大幅度降低可使病情發(fā)展推遲,，但血漿病毒載量減低對病情的預后評估尚需依托于VD4細胞的治療回應。雖然病毒載量對病情發(fā)展的提示作用較CD4細胞為優(yōu),，仍以綜合兩項指標作出判斷較為全面,。
應當注意，由于多種不同原因,，血漿病毒載量以及CD4細胞計數的一次性測定帶有不肯定性,。
抗艾滋病輔助用藥可以涉及多種不同角度、不同層次上的作用,，如增強現有抗艾滋病毒藥的作用,、能減少抗艾滋病化學藥用量、防止停藥后反跳、減輕或緩解化藥毒副反應,、改善免疫功能（以CD4細胞計數為主要指標）并改善AIDS患者臨床癥狀等,。輔助性藥物的臨床研究應重視明確臨床試驗目的，圍繞具體藥物的具體試驗目的,，合理選擇相關指標,。指標選擇的恰當性應有解釋說明。
（三） 關于試驗設計
試驗設計應遵循隨機,、對照,、重復原則。為克服研究者,、受試者的心理因素可能帶來的偏倚,，應重視設盲。
抗病毒藥的早期研究,，如有解決倫理問題的適當措施,，可考慮安慰劑對照；為確證臨床療效,、判斷上市價值,，一般應經過與已知有效的陽性藥的隨機對照試驗作出評價。
輔助用藥的試驗,，通常需要重視合并用藥條件下試驗設計的原則,、方法，注意采用有助于提高組間均衡的合理設計,，盡可能采用有利于提高統計效能的試驗方法,。
（四）、關于療效評價
抗艾滋病毒藥重要的評價指標是,，病毒載量,、CD4細胞計數。
血漿病毒載量有意義的降低幅度：下降0.5log10 (b-DNA法,RT-PCR檢測法或Nasba法),。當前一致的治療準則,，最好將血漿病毒載量降至“不可測出”水平。中藥新藥研究可將后者作為“顯效”標準,。
抗病毒藥除了降低病毒載量,，還應使CD4細胞計數穩(wěn)定或上升。CD4細胞有意義的升高幅度：CD4在T淋巴細胞中的百分比增加>3%或CD4計數在原有基礎上提高>30%,。
輔助用藥涉及病毒載量,、CD4細胞計數評價時，可參考上述評價尺度,。由于輔助用藥作用的復雜性,，某一項作用有效性的評價需結合具體試驗情況制定療效評價方法和評價標準,，這種療效評價方法、評價標準的合理性需要有解釋說明,。
（五）,、試驗的質量控制
治療艾滋病中藥新藥的臨床試驗必須嚴格按照GCP要求實施全程質量控制。試驗的關鍵環(huán)節(jié)必須制定,、實施嚴格的SOP,，如數據管理、依從性監(jiān)督,、指標檢測,、受試藥物管理等。
試驗方案的實施情況必須按照GCP規(guī)定,有認真有效的監(jiān)督和評價,。各種試驗監(jiān)督評價應有正規(guī)文件記錄,。
