治療艾滋病中藥新藥評價問題專題咨詢會紀(jì)要
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2003/01/20 04:04:38 PM
治療艾滋病中藥新藥評價問題專題咨詢會紀(jì)要
近年相繼出現(xiàn)申請注冊的艾滋病中藥新藥,，有的已經(jīng)是申請生產(chǎn),。由于艾滋病對人類健康危害的嚴(yán)重性以及我國面臨的艾滋病感染,、傳播形勢的嚴(yán)峻現(xiàn)實(shí),，關(guān)于艾滋病藥物的審批,，國務(wù)院以及藥監(jiān)局給以了高度重視并在審評時限方面等制定了特別規(guī)定,，強(qiáng)調(diào)了“寬進(jìn)嚴(yán)出”的審評原則,。
在這種形勢下,，藥審中心技術(shù)審評工作面臨著掌握治療艾滋病中藥技術(shù)審評原則,，客觀評價治療艾滋病中藥的問題,，為此藥審中心于2002年12月21日在中國科技會堂召開了專家咨詢會，會議共有10位艾滋病研究和臨床領(lǐng)域的專家參加,，注冊司主管中藥的領(lǐng)導(dǎo)和藥審中心審評一部的有關(guān)人員參加了會議,。會議主要討論了治療艾滋病中藥藥效研究、臨床研究的療效評價原則及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)根據(jù)此次會議討論內(nèi)容整理如下,，供大家參考，并請大家就此提出意見和建議,。
經(jīng)討論,，認(rèn)為艾滋病中藥新藥主要涉及以下兩類：抗艾滋病毒藥,；艾滋病輔助用藥。后者主要包括增強(qiáng)現(xiàn)有抗艾滋病毒藥物作用的藥物,；減輕或緩解抗艾滋病毒藥物毒副作用的藥物,；提高艾滋病毒感染者或艾滋病患者免疫功能并改善癥狀的藥物。
一 關(guān)于藥效學(xué)評價
抗艾滋病毒藥包括體外試驗(yàn)和體內(nèi)試驗(yàn),。體外試驗(yàn)中應(yīng)采用三種病毒（實(shí)驗(yàn)株,、臨床分離株、耐藥株）,、三種細(xì)胞（人T淋巴細(xì)胞傳代株,、HIV-1慢性感染人T淋巴細(xì)胞株、人外周血單核細(xì)胞）,，用10~100TCID50病毒量感染細(xì)胞,，分別進(jìn)行三批試驗(yàn)，每批試驗(yàn)需做出細(xì)胞毒性TC50,，半數(shù)有效量IC50,，并計(jì)算出選擇指數(shù)（SI），陽性對照藥采用臨床有效藥物,。體內(nèi)動物模型有以下幾種,，可根據(jù)條件選擇進(jìn)行試驗(yàn)。猴免疫缺陷病毒（SIV）感染猴模型,、鼠白血病病毒感染小鼠模型,、免疫缺陷小鼠人細(xì)胞移植模型、黑猩猩感染模型,。
艾滋病輔助用藥應(yīng)分別進(jìn)行相關(guān)臨床前藥效學(xué)試驗(yàn),，以證明有如下藥理作用：增強(qiáng)現(xiàn)有抗愛滋病藥物作用的藥物（增效），應(yīng)具有可使臨床有效的抗HIV藥物IC50降低和SI升高的作用,；減輕或緩解抗艾滋病毒藥物的毒副作用的藥物（減毒）,，應(yīng)具有可使臨床現(xiàn)有抗HIV藥物的TC50或LD50升高的作用；提高艾滋病毒感染者或艾滋病患者免疫功能, 并改善癥狀的藥物,，應(yīng)具有使免疫缺陷或免疫抑制動物CD4和CD4/CD8升高的作用,。
二 關(guān)于臨床評價
（一） 關(guān)于艾滋病的診斷
艾滋病是一種近20年來新發(fā)現(xiàn)的病毒性傳染病，其病因是HIV（人類免疫缺陷病毒）,，它特異性地破壞免疫系統(tǒng),，造成免疫功能極度低下，發(fā)生機(jī)會性感染而致死,。1982年,，美國疾病控制中心（CDC）首先制定了病例定義，規(guī)范了疾病診斷,，1987和1993年又作了較大修改,，目前國際上采用的仍是該標(biāo)準(zhǔn),。
1993年美國CDC修訂的HIV感染分類及AIDS診斷標(biāo)準(zhǔn)中，將CD4水平和臨床癥候綜合考慮在內(nèi),，新分類的重要變化是可根據(jù)CD4計(jì)數(shù)＜200/μL確定患有艾滋病。
美國CDC1993年修訂的HIV感染分類及AIDS診斷標(biāo)準(zhǔn)
臨床分類
CD4分類 （A） （B） （C）
無癥狀性,、急性 有癥狀,，但不同于 AIDS指征的疾病
HIV感染或PGL （A）或（C）
（1）≥500/μL A1 B1 C1
（2）200-499/μl A2 B2 C2
（3）< 200/μl A3 B3 C3
表中有下劃線的部分即根據(jù)這種分類確定的AIDS患者標(biāo)準(zhǔn)。
表中B類情況包括：細(xì)菌性心內(nèi)膜炎,、腦膜炎或膿毒癥,；念珠菌病（口腔）,；念珠菌?。ㄌ厥庑酝怅庩幍姥祝蛔訉m頸發(fā)育不良（或原位癌）,；體質(zhì)性病變（原因不明性持續(xù)發(fā)熱,、腹瀉、體重減輕或病廢性衰弱）,；帶狀皰疹（多皮節(jié)性）,；李斯特菌病,；骨髓?。恢Z卡氏菌??；口腔毛狀黏膜白斑；盆腔炎癥性病變,；末梢神經(jīng)?。谎“鍦p少性紫癜（特發(fā)性）,。
表中C類情況：念珠菌?。ㄖ夤堋⑹彻?、肺或氣管）,；子宮頸癌（侵襲性）；球孢子?。ǚ瓮饣虿ド⑿裕?；隱球菌病（肺外）,；隱孢子蟲?。c,，病程1月以上）；巨細(xì)胞病毒（除肝臟及淋巴結(jié)以外）,；腦?。℉IV）；單純皰疹（潰瘍厲時1月以上,、食管炎,、支氣管炎或肺炎）；組織胞漿菌?。ǚ瓮饣虿ド⑿裕?；等孢子球蟲病（腸或病程1月以上）,；Kaposi氏肉瘤,；淋巴瘤（Burkitt型、淋巴母細(xì)胞型或腦中原發(fā)性）,；鳥分歧桿菌復(fù)體（肺外或播散性）,；堪薩斯分支桿菌（肺外或播散性）；結(jié)核分支桿菌,；其他或未定種屬的分支桿菌（肺外或播散性）,；卡氏肺囊蟲肺炎；復(fù)發(fā)性肺炎（1年內(nèi)2次以上）,；進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)?。幌男跃C合征（體重減輕>10%加慢性衰弱或明顯發(fā)熱至少30日而無其他伴隨疾病可資解釋者）,。
修訂后的HIV感染病例定義,，HIV感染病例報(bào)告必須滿足下列至少一個試驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)：(1)HIV抗體篩選試驗(yàn)陽性，并以敏感的或特異的HIV抗體試驗(yàn)確認(rèn)（WB法或IFA法抗體試驗(yàn)）,，或（2）下面任何一種HIV病毒學(xué)定量檢測：① HIV核酸檢測（DNA-PCR或血漿HIV-RNA）,；②HIV P24抗原檢測；③HIV分離（病毒培養(yǎng)）,。
臨床試驗(yàn)在選擇病例時,，一般患者CD4細(xì)胞水平為100-400/μL（入選前需進(jìn)行兩次檢測，間隔2周）或病毒載量>1萬（應(yīng)注意避開機(jī)會性感染）,。
艾滋病是一種外來疾病,，中醫(yī)歷代文獻(xiàn)中無此病名，一般認(rèn)為屬于中醫(yī)“溫病”,，“疫癘”和“虛勞”范疇,。
（二） 關(guān)于療效指標(biāo)
當(dāng)前認(rèn)為評估抗病毒治療效果以及患者預(yù)后有意義的指標(biāo)是：病毒載量；CD4細(xì)胞計(jì)數(shù),。
臨床研究資料表明血漿病毒載量的大幅度降低可使病情發(fā)展推遲,，但血漿病毒載量減低對病情的預(yù)后評估尚需依托于VD4細(xì)胞的治療回應(yīng),。雖然病毒載量對病情發(fā)展的提示作用較CD4細(xì)胞為優(yōu)，仍以綜合兩項(xiàng)指標(biāo)作出判斷較為全面,。
應(yīng)當(dāng)注意,，由于多種不同原因，血漿病毒載量以及CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)的一次性測定帶有不肯定性,。
抗艾滋病輔助用藥可以涉及多種不同角度,、不同層次上的作用，如增強(qiáng)現(xiàn)有抗艾滋病毒藥的作用,、能減少抗艾滋病化學(xué)藥用量,、防止停藥后反跳,、減輕或緩解化藥毒副反應(yīng),、改善免疫功能（以CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)為主要指標(biāo)）并改善AIDS患者臨床癥狀等。輔助性藥物的臨床研究應(yīng)重視明確臨床試驗(yàn)?zāi)康?，圍繞具體藥物的具體試驗(yàn)?zāi)康?，合理選擇相關(guān)指標(biāo)。指標(biāo)選擇的恰當(dāng)性應(yīng)有解釋說明,。
（三） 關(guān)于試驗(yàn)設(shè)計(jì)
試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)遵循隨機(jī),、對照、重復(fù)原則,。為克服研究者,、受試者的心理因素可能帶來的偏倚，應(yīng)重視設(shè)盲,。
抗病毒藥的早期研究,，如有解決倫理問題的適當(dāng)措施，可考慮安慰劑對照,；為確證臨床療效,、判斷上市價值，一般應(yīng)經(jīng)過與已知有效的陽性藥的隨機(jī)對照試驗(yàn)作出評價,。
輔助用藥的試驗(yàn),，通常需要重視合并用藥條件下試驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則、方法,，注意采用有助于提高組間均衡的合理設(shè)計(jì),，盡可能采用有利于提高統(tǒng)計(jì)效能的試驗(yàn)方法。
（四）,、關(guān)于療效評價
抗艾滋病毒藥重要的評價指標(biāo)是,，病毒載量、CD4細(xì)胞計(jì)數(shù),。
血漿病毒載量有意義的降低幅度：下降0.5log10 (b-DNA法,RT-PCR檢測法或Nasba法),。當(dāng)前一致的治療準(zhǔn)則,，最好將血漿病毒載量降至“不可測出”水平。中藥新藥研究可將后者作為“顯效”標(biāo)準(zhǔn),。
抗病毒藥除了降低病毒載量,，還應(yīng)使CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)穩(wěn)定或上升。CD4細(xì)胞有意義的升高幅度：CD4在T淋巴細(xì)胞中的百分比增加>3%或CD4計(jì)數(shù)在原有基礎(chǔ)上提高>30%,。
輔助用藥涉及病毒載量,、CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)評價時，可參考上述評價尺度,。由于輔助用藥作用的復(fù)雜性,，某一項(xiàng)作用有效性的評價需結(jié)合具體試驗(yàn)情況制定療效評價方法和評價標(biāo)準(zhǔn)，這種療效評價方法,、評價標(biāo)準(zhǔn)的合理性需要有解釋說明,。
（五）、試驗(yàn)的質(zhì)量控制
治療艾滋病中藥新藥的臨床試驗(yàn)必須嚴(yán)格按照GCP要求實(shí)施全程質(zhì)量控制,。試驗(yàn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)必須制定,、實(shí)施嚴(yán)格的SOP，如數(shù)據(jù)管理,、依從性監(jiān)督,、指標(biāo)檢測、受試藥物管理等,。
試驗(yàn)方案的實(shí)施情況必須按照GCP規(guī)定,有認(rèn)真有效的監(jiān)督和評價,。各種試驗(yàn)監(jiān)督評價應(yīng)有正規(guī)文件記錄。
