臨床研究中對照組的設(shè)定
 
  http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2003/06/30 03:43:32 PM
 
臨床研究中對照組的設(shè)定
茅益民
臨床試驗中設(shè)立對照組的目的是為了判斷受試者治療前后的變化是由試驗藥物引起的，還是由其他原因引起,。對照組的設(shè)置通常包括五種類型,，即安慰劑對照、空白對照,、劑量對照,、陽性藥物對照和外部對照。前四種對照方式需要試驗組和對照組來自同一個病人總體,，并且隨機地進入各組別；第五種外部對照受試者來自與試驗組不同的病人總體,，它只適合于一些特殊目的或特殊情況的試驗,。保證各對照組間患者分布的均一性、基礎(chǔ)情況的均衡性是對照臨床試驗取得科學(xué)結(jié)論的前提,。對照可以是平行對照,，可以是交叉對照；可以是盲法,，也可以是非盲法,；同一個臨床試驗可以采用一個或多個類型的對照組形式，需視具體情況或試驗?zāi)康亩?。本文重點介紹安慰劑對照和陽性藥物對照,。
一、安慰劑對照
設(shè)置安慰劑對照的目的在于克服研究者,、受試者,、參與評價療效和安全性的工作人員等由于心理因素所形成的偏倚，控制安慰作用,。準確地說,，安慰劑對照控制了除受試藥物藥理作用之外的所有對真實和表觀病程的潛在影響,，這些影響包括自發(fā)性的改變（疾病的自然史）、受試者或研究者的期望,、使用其他治療以及診斷或評估中的主觀因素,。
安慰劑對照試驗是安慰劑與受試藥進行比較的試驗，常常是雙盲臨床試驗,。臨床試驗中,，受試藥和安慰劑之間所測得結(jié)果的差異就是在這種研究條件下受試藥物作用的大小，這種安慰劑對照設(shè)計方式,，不僅可反映受試藥物作用是否存在,，而且可測定受試藥物的絕對藥物作用大小。但需要指出的是,，不是每一項含有安慰劑的試驗都是安慰劑對照試驗,。例如，在陽性藥物對照試驗中,，為了保證雙盲試驗的執(zhí)行,，常采用雙模擬技巧，受試藥和陽性對照藥都制作了安慰劑以利于設(shè)盲,，這樣的臨床試驗是陽性藥物對照試驗,，而不是安慰劑對照試驗。
安慰劑對照試驗的優(yōu)點包括：1,、能可靠地證明受試藥物的療效,；2、可檢測受試藥的“絕對”有效性和安全性,；3,、與其他任何平行對照試驗相比具有較高的效率，只需要較小的樣本量就可以證明受試藥的治療作用,；4,、能最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望和偏倚。
安慰劑對照試驗的缺點包括：1,、主要在于倫理學(xué)方面,，當一個臨床研究所研究的適應(yīng)癥尚無已被批準的有效藥物時，使用安慰劑不存在倫理問題,。但如果已經(jīng)具有有效藥物治療,，而且該藥物治療可以給受試者帶來一定利益，這時再用安慰劑對照就存在倫理問題,。2,、受試者和研究者擔心延誤病情、延誤治療而不愿使用安慰劑對照,。即使明知不會延誤,，受試者也常因感到病情并未改善而中途退出試驗,，影響試驗質(zhì)量。3,、在安慰劑對照研究中的研究人群無代表性,，試驗結(jié)果的通用性就會出現(xiàn)問題。例如,，具有嚴重疾病的患者可能因為試驗方案,、研究者或患者的選擇等因素而被排除于安慰劑對照試驗之外。4,、不能提供受試藥物作用方面的有利資料,。
通常，臨床研究設(shè)計中為確定受試藥本身是否有肯定的治療作用,，宜選擇安慰劑對照,，只有證實受試藥顯著優(yōu)于安慰劑時，才能確定受試藥本身的藥效作用,。另外,，在考察受試藥作用是否存在的臨床試驗中，也常用安慰劑進行對照,。出于倫理學(xué)方面的考慮,，安慰劑對照不用于急性、重癥或有較嚴重器質(zhì)性病變的患者,，常用于輕癥或功能性疾病的患者,。
一種新藥用于尚無已知有效藥物可以治療的疾病進行臨床試驗時，對新藥和安慰劑進行比較試驗通常不存在倫理學(xué)問題,，可以選擇以安慰劑作為對照藥,。
當一種現(xiàn)行治療已知可以防止受試者疾病發(fā)生進展如死亡或不可逆轉(zhuǎn)的嚴重傷害時，一般不宜用安慰劑對照,。但偶爾也有例外，例如,，標準治療有嚴重毒性以至許多受試者會拒絕接受治療,。在存在有效治療的情況下，對新藥進行安慰劑對照試驗是否能被受試者和研究者接受是一個由研究者,、患者和機構(gòu)審查委員會或獨立倫理委員會（IRB/IEC）判斷的問題,。在一些情況下，停用或延遲有效治療不會造成受試者較大的健康風(fēng)險時,，即使可能會導(dǎo)致患者感到不適,，但只要他們參加臨床試驗是非強迫性的，而且他們對可能有的治療及延遲治療的后果完全知情,，要求患者參加安慰劑對照試驗可以認為是合乎倫理的,。
為了在安慰劑對照的臨床試驗中解決倫理,、實際或推理問題，常常在保留原推斷優(yōu)勢的研究設(shè)計基礎(chǔ)上,，通過附加對照組或?qū)υ芯吭O(shè)計進行適當修改加以彌補,。例如，當受試藥與安慰劑無法區(qū)別時,，在安慰劑對照的研究設(shè)計中,，加入陽性藥物對照，就可以很容易地評價是受試藥無效還是試驗設(shè)計的效率太低不足以發(fā)現(xiàn)兩者之間的差別,。
有時,，在安慰劑對照試驗中，為了加強倫理性,，可以對每個受試者都給予一種標準藥物治療,，試驗組給予受試藥，對照組給予安慰劑,，這稱為標準治療加安慰劑的試驗,。一般來說，這種方法僅在受試藥物治療與標準藥物治療的藥理學(xué)機制不同時適用,。另外,，安慰劑對照試驗還可用于早期脫離、隨機撤藥試驗中,。
在任何一種安慰劑對照試驗中,，不平衡的隨機（如受試藥與安慰劑的比例為2：1）能夠加強安全性數(shù)據(jù)庫，并能使試驗對受試者和/或研究者更具吸引力,。
二,、陽性藥物對照（活性藥物對照）
陽性藥物對照試驗是將受試藥物與已知的活性有效藥物進行對照的臨床試驗，根據(jù)試驗的目的常分為優(yōu)效性試驗和非劣效性或等效性試驗兩種,。試驗設(shè)計的關(guān)鍵,，是通過陽性藥物對照來證明受試藥和對照藥之間的差別（優(yōu)效性），或證明兩藥之間的非劣效性或等效性,。
與安慰劑對照一樣,，陽性藥物對照也常是雙盲臨床試驗，對照可以是平行對照,，也可以是交叉對照,，而且雙盲執(zhí)行過程中常采用雙模擬方法。隨機且盲法的陽性藥物對照試驗通常能最大限度地減少受試者和研究者的偏倚,。但有時在非劣效性或等效性試驗中,，不公正的主觀評價，傾向于將效果處于臨界狀態(tài)的病例歸于有效病例，造成對結(jié)果的偏性解釋,，使得等效的可能性增大,。
陽性藥物對照試驗的優(yōu)點包括：1、符合倫理性,，易取得受試者知情同意書,，有助于受試者的招募和IRB/IEC對試驗的批準；有可能進行大樣本的試驗,，并能減少由于缺乏藥物作用而退出的受試者,；2、當試驗結(jié)果表明受試藥優(yōu)于陽性對照藥,，那么,，基于對陽性對照藥療效和安全性方面的認識，則更能肯定受試藥的療效和安全性,。
陽性藥物對照試驗的缺點包括：1,、如果是非劣效性或等效性試驗，由于受試藥與對照藥之間的療效差別很小,，所以為達到同樣的試驗效能需要較大的樣本量,，才能檢出兩藥之間的差別；2,、非劣效性或等效性試驗中,，不能檢測受試藥的“絕對”有效性和安全性，僅可能反映受試藥作用是否存在,。
一般而言,，為觀察受試藥物作用是否存在、為比較兩種藥物療效和安全性的臨床試驗中,，通常采用陽性藥物進行對照,。
臨床試驗中對照組的科學(xué)設(shè)置能幫助我們科學(xué)公正地評價新藥的療效和安全性。臨床試驗的研究者,、申辦者或其他參與人員必須充分認識到試驗中對照組的重要性,，為新藥通過審評造福人類奠定基礎(chǔ)。
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