臨床研究中對(duì)照組的設(shè)定
 
  http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2003/06/30 03:43:32 PM
 
臨床研究中對(duì)照組的設(shè)定
茅益民
臨床試驗(yàn)中設(shè)立對(duì)照組的目的是為了判斷受試者治療前后的變化是由試驗(yàn)藥物引起的,，還是由其他原因引起。對(duì)照組的設(shè)置通常包括五種類型,，即安慰劑對(duì)照,、空白對(duì)照,、劑量對(duì)照,、陽(yáng)性藥物對(duì)照和外部對(duì)照。前四種對(duì)照方式需要試驗(yàn)組和對(duì)照組來(lái)自同一個(gè)病人總體,，并且隨機(jī)地進(jìn)入各組別,；第五種外部對(duì)照受試者來(lái)自與試驗(yàn)組不同的病人總體，它只適合于一些特殊目的或特殊情況的試驗(yàn),。保證各對(duì)照組間患者分布的均一性,、基礎(chǔ)情況的均衡性是對(duì)照臨床試驗(yàn)取得科學(xué)結(jié)論的前提。對(duì)照可以是平行對(duì)照，可以是交叉對(duì)照,；可以是盲法,，也可以是非盲法；同一個(gè)臨床試驗(yàn)可以采用一個(gè)或多個(gè)類型的對(duì)照組形式,，需視具體情況或試驗(yàn)?zāi)康亩ā１疚闹攸c(diǎn)介紹安慰劑對(duì)照和陽(yáng)性藥物對(duì)照,。
一,、安慰劑對(duì)照
設(shè)置安慰劑對(duì)照的目的在于克服研究者、受試者,、參與評(píng)價(jià)療效和安全性的工作人員等由于心理因素所形成的偏倚,，控制安慰作用。準(zhǔn)確地說(shuō),，安慰劑對(duì)照控制了除受試藥物藥理作用之外的所有對(duì)真實(shí)和表觀病程的潛在影響,，這些影響包括自發(fā)性的改變（疾病的自然史）,、受試者或研究者的期望,、使用其他治療以及診斷或評(píng)估中的主觀因素。
安慰劑對(duì)照試驗(yàn)是安慰劑與受試藥進(jìn)行比較的試驗(yàn),，常常是雙盲臨床試驗(yàn),。臨床試驗(yàn)中,，受試藥和安慰劑之間所測(cè)得結(jié)果的差異就是在這種研究條件下受試藥物作用的大小,，這種安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)方式，不僅可反映受試藥物作用是否存在,，而且可測(cè)定受試藥物的絕對(duì)藥物作用大小,。但需要指出的是，不是每一項(xiàng)含有安慰劑的試驗(yàn)都是安慰劑對(duì)照試驗(yàn),。例如,，在陽(yáng)性藥物對(duì)照試驗(yàn)中，為了保證雙盲試驗(yàn)的執(zhí)行,，常采用雙模擬技巧，受試藥和陽(yáng)性對(duì)照藥都制作了安慰劑以利于設(shè)盲,，這樣的臨床試驗(yàn)是陽(yáng)性藥物對(duì)照試驗(yàn),，而不是安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。
安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)包括：1,、能可靠地證明受試藥物的療效,；2,、可檢測(cè)受試藥的“絕對(duì)”有效性和安全性；3,、與其他任何平行對(duì)照試驗(yàn)相比具有較高的效率，只需要較小的樣本量就可以證明受試藥的治療作用,；4,、能最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望和偏倚。
安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的缺點(diǎn)包括：1,、主要在于倫理學(xué)方面,，當(dāng)一個(gè)臨床研究所研究的適應(yīng)癥尚無(wú)已被批準(zhǔn)的有效藥物時(shí)，使用安慰劑不存在倫理問(wèn)題,。但如果已經(jīng)具有有效藥物治療,，而且該藥物治療可以給受試者帶來(lái)一定利益，這時(shí)再用安慰劑對(duì)照就存在倫理問(wèn)題,。2,、受試者和研究者擔(dān)心延誤病情、延誤治療而不愿使用安慰劑對(duì)照,。即使明知不會(huì)延誤,，受試者也常因感到病情并未改善而中途退出試驗(yàn)，影響試驗(yàn)質(zhì)量,。3,、在安慰劑對(duì)照研究中的研究人群無(wú)代表性，試驗(yàn)結(jié)果的通用性就會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題,。例如,，具有嚴(yán)重疾病的患者可能因?yàn)樵囼?yàn)方案、研究者或患者的選擇等因素而被排除于安慰劑對(duì)照試驗(yàn)之外,。4,、不能提供受試藥物作用方面的有利資料。
通常,，臨床研究設(shè)計(jì)中為確定受試藥本身是否有肯定的治療作用,，宜選擇安慰劑對(duì)照,，只有證實(shí)受試藥顯著優(yōu)于安慰劑時(shí),，才能確定受試藥本身的藥效作用。另外,，在考察受試藥作用是否存在的臨床試驗(yàn)中,，也常用安慰劑進(jìn)行對(duì)照。出于倫理學(xué)方面的考慮,，安慰劑對(duì)照不用于急性,、重癥或有較嚴(yán)重器質(zhì)性病變的患者,，常用于輕癥或功能性疾病的患者。
一種新藥用于尚無(wú)已知有效藥物可以治療的疾病進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí),，對(duì)新藥和安慰劑進(jìn)行比較試驗(yàn)通常不存在倫理學(xué)問(wèn)題,，可以選擇以安慰劑作為對(duì)照藥。
當(dāng)一種現(xiàn)行治療已知可以防止受試者疾病發(fā)生進(jìn)展如死亡或不可逆轉(zhuǎn)的嚴(yán)重傷害時(shí),，一般不宜用安慰劑對(duì)照,。但偶爾也有例外，例如,，標(biāo)準(zhǔn)治療有嚴(yán)重毒性以至許多受試者會(huì)拒絕接受治療。在存在有效治療的情況下,，對(duì)新藥進(jìn)行安慰劑對(duì)照試驗(yàn)是否能被受試者和研究者接受是一個(gè)由研究者,、患者和機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)或獨(dú)立倫理委員會(huì)（IRB/IEC）判斷的問(wèn)題。在一些情況下,，停用或延遲有效治療不會(huì)造成受試者較大的健康風(fēng)險(xiǎn)時(shí),，即使可能會(huì)導(dǎo)致患者感到不適，但只要他們參加臨床試驗(yàn)是非強(qiáng)迫性的,，而且他們對(duì)可能有的治療及延遲治療的后果完全知情,，要求患者參加安慰劑對(duì)照試驗(yàn)可以認(rèn)為是合乎倫理的。
為了在安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中解決倫理,、實(shí)際或推理問(wèn)題,，常常在保留原推斷優(yōu)勢(shì)的研究設(shè)計(jì)基礎(chǔ)上，通過(guò)附加對(duì)照組或?qū)υ芯吭O(shè)計(jì)進(jìn)行適當(dāng)修改加以彌補(bǔ),。例如,，當(dāng)受試藥與安慰劑無(wú)法區(qū)別時(shí)，在安慰劑對(duì)照的研究設(shè)計(jì)中,，加入陽(yáng)性藥物對(duì)照,，就可以很容易地評(píng)價(jià)是受試藥無(wú)效還是試驗(yàn)設(shè)計(jì)的效率太低不足以發(fā)現(xiàn)兩者之間的差別。
有時(shí),，在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中,，為了加強(qiáng)倫理性，可以對(duì)每個(gè)受試者都給予一種標(biāo)準(zhǔn)藥物治療,，試驗(yàn)組給予受試藥,，對(duì)照組給予安慰劑，這稱為標(biāo)準(zhǔn)治療加安慰劑的試驗(yàn),。一般來(lái)說(shuō),，這種方法僅在受試藥物治療與標(biāo)準(zhǔn)藥物治療的藥理學(xué)機(jī)制不同時(shí)適用。另外,，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)還可用于早期脫離,、隨機(jī)撤藥試驗(yàn)中,。
在任何一種安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，不平衡的隨機(jī)（如受試藥與安慰劑的比例為2：1）能夠加強(qiáng)安全性數(shù)據(jù)庫(kù),，并能使試驗(yàn)對(duì)受試者和/或研究者更具吸引力,。
二、陽(yáng)性藥物對(duì)照（活性藥物對(duì)照）
陽(yáng)性藥物對(duì)照試驗(yàn)是將受試藥物與已知的活性有效藥物進(jìn)行對(duì)照的臨床試驗(yàn),，根據(jù)試驗(yàn)的目的常分為優(yōu)效性試驗(yàn)和非劣效性或等效性試驗(yàn)兩種,。試驗(yàn)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵，是通過(guò)陽(yáng)性藥物對(duì)照來(lái)證明受試藥和對(duì)照藥之間的差別（優(yōu)效性）,，或證明兩藥之間的非劣效性或等效性,。
與安慰劑對(duì)照一樣，陽(yáng)性藥物對(duì)照也常是雙盲臨床試驗(yàn),，對(duì)照可以是平行對(duì)照,，也可以是交叉對(duì)照，而且雙盲執(zhí)行過(guò)程中常采用雙模擬方法,。隨機(jī)且盲法的陽(yáng)性藥物對(duì)照試驗(yàn)通常能最大限度地減少受試者和研究者的偏倚,。但有時(shí)在非劣效性或等效性試驗(yàn)中，不公正的主觀評(píng)價(jià),，傾向于將效果處于臨界狀態(tài)的病例歸于有效病例,，造成對(duì)結(jié)果的偏性解釋，使得等效的可能性增大,。
陽(yáng)性藥物對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)點(diǎn)包括：1,、符合倫理性，易取得受試者知情同意書(shū),，有助于受試者的招募和IRB/IEC對(duì)試驗(yàn)的批準(zhǔn),；有可能進(jìn)行大樣本的試驗(yàn)，并能減少由于缺乏藥物作用而退出的受試者,；2,、當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果表明受試藥優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥，那么,，基于對(duì)陽(yáng)性對(duì)照藥療效和安全性方面的認(rèn)識(shí),，則更能肯定受試藥的療效和安全性。
陽(yáng)性藥物對(duì)照試驗(yàn)的缺點(diǎn)包括：1,、如果是非劣效性或等效性試驗(yàn),，由于受試藥與對(duì)照藥之間的療效差別很小，所以為達(dá)到同樣的試驗(yàn)效能需要較大的樣本量,，才能檢出兩藥之間的差別,；2,、非劣效性或等效性試驗(yàn)中,，不能檢測(cè)受試藥的“絕對(duì)”有效性和安全性,，僅可能反映受試藥作用是否存在。
一般而言,，為觀察受試藥物作用是否存在,、為比較兩種藥物療效和安全性的臨床試驗(yàn)中，通常采用陽(yáng)性藥物進(jìn)行對(duì)照,。
臨床試驗(yàn)中對(duì)照組的科學(xué)設(shè)置能幫助我們科學(xué)公正地評(píng)價(jià)新藥的療效和安全性,。臨床試驗(yàn)的研究者、申辦者或其他參與人員必須充分認(rèn)識(shí)到試驗(yàn)中對(duì)照組的重要性,，為新藥通過(guò)審評(píng)造福人類奠定基礎(chǔ),。
以上為個(gè)人學(xué)習(xí)ICH等有關(guān)指導(dǎo)原則一些體會(huì)及認(rèn)識(shí)，供大家參考,。有不妥之處歡迎討論,、交流。