安慰劑和陽性對(duì)照藥在臨床研究中的選擇

http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2003/06/30 03:41:15 PM
 
安慰劑和陽性對(duì)照藥在臨床研究中的選擇
茅益民
臨床試驗(yàn)中對(duì)照組的設(shè)置通常包括五種類型，即安慰劑對(duì)照,、空白對(duì)照,、劑量對(duì)照、陽性藥物對(duì)照和外部對(duì)照,。而對(duì)照藥分為陰性對(duì)照藥（安慰劑）和陽性對(duì)照藥（有活性的藥物）。本文根據(jù)筆者多年臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)并結(jié)合新藥審評(píng)的角度,，簡單介紹在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中如何合理地選擇安慰劑或陽性對(duì)照藥物,。
一、 臨床研究中的安慰劑選擇
安慰劑是一種“模擬”藥,，其物理特性如外觀,、大小、顏色,、劑型,、重量、味道和氣味都要盡可能與試驗(yàn)藥物相同,，但不能含有試驗(yàn)藥的有效成份,。
安慰劑常用于安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)。因能可靠地證明受試藥物的療效，并可反映受試藥的“絕對(duì)”有效性和安全性,，所以在很多需要證明受試藥絕對(duì)作用大小的臨床試驗(yàn)中選擇安慰劑作對(duì)照,，只有證實(shí)受試藥顯著優(yōu)于安慰劑時(shí)，才能確定受試藥本身的藥效作用,。
有時(shí),，安慰劑可用于陽性藥物對(duì)照試驗(yàn)中。為了保證雙盲試驗(yàn)的執(zhí)行,，常采用雙模擬技巧,，受試藥和陽性對(duì)照藥都制作了安慰劑以利于設(shè)盲；另外,，在陽性藥物對(duì)照試驗(yàn)中加入安慰劑,，可提高臨床試驗(yàn)的效率。
臨床研究中采用安慰劑最大的問題是倫理學(xué)方面的原因,。一般認(rèn)為,，安慰劑適用于輕癥或功能性疾病患者。在急性,、重癥或有較嚴(yán)重器質(zhì)性病變的患者,，通常不用安慰劑進(jìn)行對(duì)照；當(dāng)一種現(xiàn)行治療已知可以防止受試者疾病發(fā)生進(jìn)展時(shí),，一般也不宜用安慰劑進(jìn)行對(duì)照,。一種新藥用于尚無已知有效藥物可以治療的疾病進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，對(duì)新藥和安慰劑進(jìn)行比較試驗(yàn)通常不存在倫理學(xué)問題,，可以選擇以安慰劑作為對(duì)照藥,；在一些情況下，停用或延遲有效治療不會(huì)造成受試者較大的健康風(fēng)險(xiǎn)時(shí),，即使可能會(huì)導(dǎo)致患者感到不適,，但只要他們參加臨床試驗(yàn)是非強(qiáng)迫性的，而且他們對(duì)可能有的治療及延遲治療的后果完全知情,，要求患者參加安慰劑對(duì)照試驗(yàn)可以認(rèn)為是合乎倫理的,。對(duì)新藥選擇安慰劑進(jìn)行對(duì)照是否能被受試者和研究者接受是一個(gè)由研究者、患者和機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)或獨(dú)立倫理委員會(huì)（IRB/IEC）判斷的問題,。
另外,，在早期脫離、隨機(jī)撤藥試驗(yàn)中也經(jīng)常選擇安慰劑作對(duì)照,。在隨機(jī)撤藥試驗(yàn)中接受一定時(shí)間試驗(yàn)藥物治療的受試者被隨機(jī)分配繼續(xù)使用受試藥治療或安慰劑治療,。繼續(xù)接受藥物治療組和安慰劑組之間出現(xiàn)的任何差異都可以證明受試藥的作用。隨機(jī)撤藥方法適合于下列幾種情況,，首先,，可適用于對(duì)付復(fù)發(fā)性疾病發(fā)作的藥物,，在這種情況下，撤藥試驗(yàn)實(shí)際上是一個(gè)防止復(fù)發(fā)的試驗(yàn),；其次,，可用于能夠抑制癥狀或體征的,、但難以進(jìn)行長期安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的藥物,，在這種情況下，該試驗(yàn)可確立長期的藥物療效,；第三,，這一設(shè)計(jì)可用于確定治療的持續(xù)時(shí)間。
因此,，臨床設(shè)計(jì)時(shí)可根據(jù)上述原則,，在試驗(yàn)的不同背景、不同階段選擇安慰劑進(jìn)行對(duì)照,。通常對(duì)化學(xué)藥品注冊(cè)分類1,、2的制劑，為了確定受試藥的絕對(duì)作用,，常選用安慰劑進(jìn)行對(duì)照,；對(duì)化學(xué)藥品注冊(cè)分類3、4,、5,、6的制劑，臨床設(shè)計(jì)時(shí)常選擇陽性藥物進(jìn)行對(duì)照,，如果加上安慰劑同時(shí)進(jìn)行對(duì)照,，則可提高臨床試驗(yàn)的效率；在I期臨床人體耐受性研究中也常加入安慰劑進(jìn)行對(duì)照,。
二,、臨床研究中的陽性對(duì)照藥物選擇
陽性藥物對(duì)照試驗(yàn)是將受試藥物與已知的活性有效藥物進(jìn)行對(duì)照的臨床試驗(yàn)，根據(jù)試驗(yàn)的目的常分為優(yōu)效性試驗(yàn)和非劣效性或等效性試驗(yàn)兩種,。試驗(yàn)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵,，是通過陽性藥物對(duì)照來證明受試藥和對(duì)照藥之間的差別（優(yōu)效性），或證明兩藥之間的非劣效性或等效性,。
一般而言,，為觀察受試藥物作用是否存在、為比較兩種藥物療效和安全性的臨床試驗(yàn)中,，通常采用陽性藥物進(jìn)行對(duì)照,。
陽性對(duì)照藥物必須能被試驗(yàn)所在區(qū)域接受，必須是在相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)得到學(xué)術(shù)界公認(rèn)的,、對(duì)所研究的適應(yīng)癥療效最為肯定并且是最安全的藥物,，特別是在最近藥典中收載的藥物,。原則上應(yīng)選擇與受試藥有相同結(jié)構(gòu)、相同藥理作用,、相同作用機(jī)制,、相同劑型、相同給藥途徑的已在國內(nèi)上市的同一類藥物,。
根據(jù)上述原則,，對(duì)化學(xué)藥品注冊(cè)分類6已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的制劑，生物等效性試驗(yàn)的參比制劑應(yīng)按上述要求選擇,；對(duì)于仿制已在我國上市的進(jìn)口藥品的制劑,，不論是生物等效性研究，還是進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),，其參比制劑或陽性對(duì)照藥物應(yīng)為已在我國上市的原發(fā)明廠的同劑型進(jìn)口藥,；對(duì)化學(xué)藥品注冊(cè)分類5改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型但不改變給藥途徑的制劑，不論是生物等效性研究,，還是進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),，其參比制劑或陽性對(duì)照藥物應(yīng)為已上市銷售藥品的原劑型；對(duì)化學(xué)藥品注冊(cè)分類4改變已上市銷售鹽類的酸根,、堿基（或金屬元素）但不改變藥理作用的制劑,，其人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的參比制劑或陽性對(duì)照藥物應(yīng)為已上市銷售的原制劑；對(duì)化學(xué)藥品注冊(cè)分類3.1已在國外上市銷售但未在國內(nèi)上市的制劑,，其人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的參比制劑或陽性對(duì)照藥物應(yīng)選擇已在國內(nèi)上市的同一家族的藥物（可以和受試藥結(jié)構(gòu)不同,，但通常藥理作用、作用機(jī)制相同或相似）,；對(duì)化學(xué)藥品注冊(cè)分類3.2已在國外上市銷售但未在國內(nèi)上市的復(fù)方制劑,，其人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的各復(fù)方成份的參比制劑或陽性對(duì)照藥物應(yīng)選擇已在國內(nèi)上市的各復(fù)方成份制劑，且各復(fù)方成份劑型應(yīng)盡可能與復(fù)方一致,；對(duì)化學(xué)藥品注冊(cè)分類3.3改變給藥途徑已在國外上市銷售的制劑,，其人體藥代動(dòng)力學(xué)研究和隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的參比制劑或陽性對(duì)照藥物應(yīng)選擇已在國內(nèi)上市的同一家族的藥物（可以和受試藥結(jié)構(gòu)不同，但通常藥理作用,、作用機(jī)制相同或相似,，劑型盡可能與國外上市銷售的制劑保持一致）；化學(xué)藥品注冊(cè)分類1,、2的藥品,，為了確定受試藥的絕對(duì)作用，通常選用安慰劑進(jìn)行對(duì)照,，有時(shí)臨床設(shè)計(jì)時(shí)用安慰劑＋陽性藥物對(duì)照,，由于該類受試藥國內(nèi)外均未上市，因此,，陽性對(duì)照藥物一般選擇對(duì)該適應(yīng)癥公認(rèn)的已在國內(nèi)上市的同一家族的藥物（可以和受試藥結(jié)構(gòu)不同,，但通常藥理作用,、作用機(jī)制相同或相似）；新藥上市后為了證實(shí)對(duì)某種疾病或適應(yīng)癥具有優(yōu)于其他藥物的優(yōu)勢(shì),，可以選擇特定適應(yīng)癥和選擇對(duì)這種適應(yīng)癥公認(rèn)最有效的藥物（可以和受試藥結(jié)構(gòu)不同,，不同家族但具有類似作用的藥物）作為對(duì)照。中藥和生物制品可參照化學(xué)藥品要求選擇陽性對(duì)照藥,。
在選擇陽性對(duì)照藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí),，需特別注意對(duì)照藥劑量的選擇。為對(duì)照藥選擇一個(gè)適當(dāng)?shù)膭┝亢徒o藥方案非常重要,，因?yàn)樗阋杂绊懪R床試驗(yàn)的成敗,，例如，是否選用了藥物作用顯然較差而且劑量過低的對(duì)照藥,；或者是否使用了耐受性顯然較差而且劑量過大的對(duì)照藥。
總之,，安慰劑或陽性藥物的選擇既要符合倫理學(xué)要求,，也要符合相關(guān)的法規(guī)要求，可根據(jù)受試新藥的類別,、臨床試驗(yàn)的不同背景,、臨床試驗(yàn)的不同階段等情況進(jìn)行綜合判斷加以選擇。
以上為個(gè)人學(xué)習(xí)ICH等有關(guān)指導(dǎo)原則一些體會(huì)及認(rèn)識(shí),，供大家參考,。有不妥之處歡迎討論、交流,。