安慰劑和陽性對照藥在臨床研究中的選擇

http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2003/06/30 03:41:15 PM
 
安慰劑和陽性對照藥在臨床研究中的選擇
茅益民
臨床試驗中對照組的設(shè)置通常包括五種類型,，即安慰劑對照,、空白對照,、劑量對照,、陽性藥物對照和外部對照。而對照藥分為陰性對照藥（安慰劑）和陽性對照藥（有活性的藥物）,。本文根據(jù)筆者多年臨床試驗的經(jīng)驗并結(jié)合新藥審評的角度,，簡單介紹在臨床試驗設(shè)計中如何合理地選擇安慰劑或陽性對照藥物。
一,、 臨床研究中的安慰劑選擇
安慰劑是一種“模擬”藥,，其物理特性如外觀、大小,、顏色,、劑型、重量、味道和氣味都要盡可能與試驗藥物相同,，但不能含有試驗藥的有效成份,。
安慰劑常用于安慰劑對照的臨床試驗。因能可靠地證明受試藥物的療效,，并可反映受試藥的“絕對”有效性和安全性,，所以在很多需要證明受試藥絕對作用大小的臨床試驗中選擇安慰劑作對照，只有證實受試藥顯著優(yōu)于安慰劑時,，才能確定受試藥本身的藥效作用,。
有時，安慰劑可用于陽性藥物對照試驗中,。為了保證雙盲試驗的執(zhí)行,，常采用雙模擬技巧，受試藥和陽性對照藥都制作了安慰劑以利于設(shè)盲,；另外,，在陽性藥物對照試驗中加入安慰劑，可提高臨床試驗的效率,。
臨床研究中采用安慰劑最大的問題是倫理學(xué)方面的原因,。一般認(rèn)為，安慰劑適用于輕癥或功能性疾病患者,。在急性,、重癥或有較嚴(yán)重器質(zhì)性病變的患者,，通常不用安慰劑進(jìn)行對照,；當(dāng)一種現(xiàn)行治療已知可以防止受試者疾病發(fā)生進(jìn)展時，一般也不宜用安慰劑進(jìn)行對照,。一種新藥用于尚無已知有效藥物可以治療的疾病進(jìn)行臨床試驗時,，對新藥和安慰劑進(jìn)行比較試驗通常不存在倫理學(xué)問題，可以選擇以安慰劑作為對照藥,；在一些情況下,，停用或延遲有效治療不會造成受試者較大的健康風(fēng)險時，即使可能會導(dǎo)致患者感到不適,，但只要他們參加臨床試驗是非強迫性的,，而且他們對可能有的治療及延遲治療的后果完全知情，要求患者參加安慰劑對照試驗可以認(rèn)為是合乎倫理的,。對新藥選擇安慰劑進(jìn)行對照是否能被受試者和研究者接受是一個由研究者,、患者和機構(gòu)審查委員會或獨立倫理委員會（IRB/IEC）判斷的問題。
另外,，在早期脫離,、隨機撤藥試驗中也經(jīng)常選擇安慰劑作對照。在隨機撤藥試驗中接受一定時間試驗藥物治療的受試者被隨機分配繼續(xù)使用受試藥治療或安慰劑治療,。繼續(xù)接受藥物治療組和安慰劑組之間出現(xiàn)的任何差異都可以證明受試藥的作用,。隨機撤藥方法適合于下列幾種情況,，首先，可適用于對付復(fù)發(fā)性疾病發(fā)作的藥物,，在這種情況下,，撤藥試驗實際上是一個防止復(fù)發(fā)的試驗；其次,，可用于能夠抑制癥狀或體征的,、但難以進(jìn)行長期安慰劑對照試驗的藥物，在這種情況下,，該試驗可確立長期的藥物療效,；第三，這一設(shè)計可用于確定治療的持續(xù)時間,。
因此,，臨床設(shè)計時可根據(jù)上述原則，在試驗的不同背景,、不同階段選擇安慰劑進(jìn)行對照,。通常對化學(xué)藥品注冊分類1、2的制劑,，為了確定受試藥的絕對作用,，常選用安慰劑進(jìn)行對照；對化學(xué)藥品注冊分類3,、4,、5、6的制劑,，臨床設(shè)計時常選擇陽性藥物進(jìn)行對照,，如果加上安慰劑同時進(jìn)行對照，則可提高臨床試驗的效率,；在I期臨床人體耐受性研究中也常加入安慰劑進(jìn)行對照,。
二、臨床研究中的陽性對照藥物選擇
陽性藥物對照試驗是將受試藥物與已知的活性有效藥物進(jìn)行對照的臨床試驗,，根據(jù)試驗的目的常分為優(yōu)效性試驗和非劣效性或等效性試驗兩種,。試驗設(shè)計的關(guān)鍵，是通過陽性藥物對照來證明受試藥和對照藥之間的差別（優(yōu)效性）,，或證明兩藥之間的非劣效性或等效性,。
一般而言，為觀察受試藥物作用是否存在,、為比較兩種藥物療效和安全性的臨床試驗中,，通常采用陽性藥物進(jìn)行對照。
陽性對照藥物必須能被試驗所在區(qū)域接受，必須是在相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)得到學(xué)術(shù)界公認(rèn)的,、對所研究的適應(yīng)癥療效最為肯定并且是最安全的藥物,，特別是在最近藥典中收載的藥物。原則上應(yīng)選擇與受試藥有相同結(jié)構(gòu),、相同藥理作用,、相同作用機制、相同劑型,、相同給藥途徑的已在國內(nèi)上市的同一類藥物,。
根據(jù)上述原則，對化學(xué)藥品注冊分類6已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的制劑,，生物等效性試驗的參比制劑應(yīng)按上述要求選擇,；對于仿制已在我國上市的進(jìn)口藥品的制劑，不論是生物等效性研究,，還是進(jìn)行隨機對照臨床試驗,，其參比制劑或陽性對照藥物應(yīng)為已在我國上市的原發(fā)明廠的同劑型進(jìn)口藥；對化學(xué)藥品注冊分類5改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型但不改變給藥途徑的制劑,，不論是生物等效性研究,，還是進(jìn)行隨機對照臨床試驗，其參比制劑或陽性對照藥物應(yīng)為已上市銷售藥品的原劑型,；對化學(xué)藥品注冊分類4改變已上市銷售鹽類的酸根,、堿基（或金屬元素）但不改變藥理作用的制劑，其人體藥代動力學(xué)研究和隨機對照臨床試驗的參比制劑或陽性對照藥物應(yīng)為已上市銷售的原制劑,；對化學(xué)藥品注冊分類3.1已在國外上市銷售但未在國內(nèi)上市的制劑,，其人體藥代動力學(xué)研究和隨機對照臨床試驗的參比制劑或陽性對照藥物應(yīng)選擇已在國內(nèi)上市的同一家族的藥物（可以和受試藥結(jié)構(gòu)不同，但通常藥理作用,、作用機制相同或相似）,；對化學(xué)藥品注冊分類3.2已在國外上市銷售但未在國內(nèi)上市的復(fù)方制劑,，其人體藥代動力學(xué)研究和隨機對照臨床試驗的各復(fù)方成份的參比制劑或陽性對照藥物應(yīng)選擇已在國內(nèi)上市的各復(fù)方成份制劑,，且各復(fù)方成份劑型應(yīng)盡可能與復(fù)方一致；對化學(xué)藥品注冊分類3.3改變給藥途徑已在國外上市銷售的制劑,，其人體藥代動力學(xué)研究和隨機對照臨床試驗的參比制劑或陽性對照藥物應(yīng)選擇已在國內(nèi)上市的同一家族的藥物（可以和受試藥結(jié)構(gòu)不同,，但通常藥理作用、作用機制相同或相似,，劑型盡可能與國外上市銷售的制劑保持一致）,；化學(xué)藥品注冊分類1、2的藥品,，為了確定受試藥的絕對作用,，通常選用安慰劑進(jìn)行對照，有時臨床設(shè)計時用安慰劑＋陽性藥物對照，由于該類受試藥國內(nèi)外均未上市,，因此,，陽性對照藥物一般選擇對該適應(yīng)癥公認(rèn)的已在國內(nèi)上市的同一家族的藥物（可以和受試藥結(jié)構(gòu)不同，但通常藥理作用,、作用機制相同或相似）,；新藥上市后為了證實對某種疾病或適應(yīng)癥具有優(yōu)于其他藥物的優(yōu)勢，可以選擇特定適應(yīng)癥和選擇對這種適應(yīng)癥公認(rèn)最有效的藥物（可以和受試藥結(jié)構(gòu)不同,，不同家族但具有類似作用的藥物）作為對照,。中藥和生物制品可參照化學(xué)藥品要求選擇陽性對照藥。
在選擇陽性對照藥物進(jìn)行臨床試驗時,，需特別注意對照藥劑量的選擇,。為對照藥選擇一個適當(dāng)?shù)膭┝亢徒o藥方案非常重要，因為它足以影響臨床試驗的成敗,，例如,，是否選用了藥物作用顯然較差而且劑量過低的對照藥；或者是否使用了耐受性顯然較差而且劑量過大的對照藥,。
總之,，安慰劑或陽性藥物的選擇既要符合倫理學(xué)要求，也要符合相關(guān)的法規(guī)要求,，可根據(jù)受試新藥的類別,、臨床試驗的不同背景、臨床試驗的不同階段等情況進(jìn)行綜合判斷加以選擇,。
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