改構重組腫瘤壞死因子專題專家咨詢會紀要
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2003/02/26 01:48:47 PM
改構重組腫瘤壞死因子專題專家咨詢會紀要
2003年1月12日由藥品審評中心組織召開了改構重組腫瘤壞死因子（TNF）專題專家咨詢會,。國家藥品監(jiān)督管理局注冊司有關領導及17位從事TNF及相關基礎和臨床研究的專家（包括部分參與國內TNF臨床試驗的臨床專家）出席了會議,。與會專家就以下三個主題進行了充分討論并形成認識：
一,、國內外原型TNF和改構TNF的基礎與臨床研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢
專家普遍認為TNF不具有直接的細胞毒作用,，最初發(fā)現(xiàn)的體外致腫瘤組織壞死作用不是其主要的生物學功能,。TNF本身是一種多功能的細胞因子,，作用廣泛,，除具有效應分子的特點外,，更重要的是發(fā)揮分子調節(jié)的作用,，但具體作用機制和組織細胞學效應尚未完全明確,。 目前國外僅批準了天然未改構的TNF與化療藥美法蘭（Melphalan）合用，通過局部灌注用于肢體軟組織肉瘤的術后輔助治療,。近年來國外的臨床研究也主要集中在采用局部的給藥方式（如肢體灌注,、腔內灌注、瘤體局部注射等）,，且與化療藥或其它細胞因子類藥物合用,，以探索對于某些難治性腫瘤的治療作用。其它的抗腫瘤臨床研究報道較少,。
國外改構TNF的臨床前機理和毒性研究始終未能獲得突破性進展,，現(xiàn)有的基礎研究不足以支持進行更多的臨床研究。因此,，近幾年國外對改構的TNF用于治療腫瘤的臨床研究一直未能順利發(fā)展,，為數(shù)不多的臨床研究又未能達到預期的效果，導致改構的TNF用于治療腫瘤的臨床研究始終處于低潮,，其中的原因值得申報單位思考,。
國內改構TNF也基本采取了國外報道提示的相關研究思路,，但關于改構TNF的結構特點與作用機制的關系，改構后TNF的性質和生物學效應等基礎研究相當薄弱,，沒有足夠的毒理學研究證實其毒副作用的改進結果,，所以尚無法從基礎研究方面為其安全有效性提供理論依據(jù)。
二,、對于國內改構TNF作為抗腫瘤治療藥的總體認識和評價
對于改構TNF用于治療腫瘤,，專家們一致認為國內不能以FDA批準與否做為判定標準，但國外的上市情況和研究動態(tài)對我們的評價有重要的參考價值,。鑒于目前國內已有部分申報單位正在進行“改構TNF”的臨床研究,，各家對TNF的具體改構位點、臨床選擇的瘤種,、臨床用藥方案（單藥及聯(lián)合用藥）及完成的病例數(shù)等情況不盡相同,，因此必須有充分的臨床研究數(shù)據(jù)證實其療效和安全性。對于每一家改構TNF,，都應作為一全新制品對待,，不宜混為一起考慮；不能將不同的瘤種混在一起考慮,，應明確一個瘤種的適應癥療效后對應批準,；不能沒有限制地隨意選擇入組病人，應嚴格控制入選的瘤種和病人標準,，尤其對于聯(lián)合治療,，必須強調基線的可比性；對特定的瘤種及有效病例,，完成的病例數(shù)應符合統(tǒng)計學和法規(guī)的要求,。對于現(xiàn)有的臨床研究資料提示可能具有療效的某些瘤種的適應癥，由于提供的資料有限,，各家提供的臨床研究結果也各不相同,，還達不到有效評價的程度，因此應限定瘤種,，增加病例,。
一些專家認為，對臨床研究中的不良反應一般只注意到發(fā)熱,、寒戰(zhàn),、低血壓及水腫等未改構TNF多表現(xiàn)出的一般毒性表癥，不夠全面,。本品作為多效應細胞因子,，由于改構其性質和特點已同時發(fā)生了重要的變化，由此可能對造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及神經系統(tǒng)等產生不良反應和長期后續(xù)效應,，特別是對某些腫瘤可能有潛在的促進作用以及與自身免疫性疾病有關等,，而現(xiàn)有的臨床研究未制定相關的試驗室檢測監(jiān)控指標。因此專家建議應針對改構TNF的特性,，尋找評價毒副作用的指標,。
三、對國內改構TNF臨床研究工作的技術要求
鑒于上述情況,，專家建議各申報單位的改構TNF應分別作為創(chuàng)新藥物進行各自的獨立臨床研究并嚴格執(zhí)行GCP,。根據(jù)基礎研究所提示的安全性方面的嚴重擔憂，提醒各申報單位加強對已獲得的臨床資料的安全性分析,。多數(shù)專家建議在明確單藥的臨床療效基礎上,，進行聯(lián)合用藥的研究。聯(lián)合用藥研究應按照隨機對照的原則,，盡量采用雙盲設計,。專家基本認同：申報單位應嚴格按照各臨床研究批件中提出的有關要求，首先各自篩選出符合評價標準的有效病例,，并根據(jù)目前各自的臨床研究結果所提示的信息,，從中篩選出可能有效的瘤種適應癥，明確適應癥后集中進行研究,。如果病例數(shù)達不到統(tǒng)計學要求,，不能明確肯定療效的，應繼續(xù)進行臨床研究,，待補充的臨床研究足以進行分析判斷后再進行相關評價,。因臨床療效是評價本品臨床價值的重要指標，為保證臨床療效判斷的客觀性,，專家建議由與本品臨床研究無關的臨床專家組成獨立的審查委員會，對申報單位篩選出的有效病例進行復核確認,，最好有統(tǒng)計學專家參加,。
