改構(gòu)重組腫瘤壞死因子專題專家咨詢會(huì)紀(jì)要
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2003/02/26 01:48:47 PM
改構(gòu)重組腫瘤壞死因子專題專家咨詢會(huì)紀(jì)要
2003年1月12日由藥品審評中心組織召開了改構(gòu)重組腫瘤壞死因子（TNF）專題專家咨詢會(huì)。國家藥品監(jiān)督管理局注冊司有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)及17位從事TNF及相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究的專家（包括部分參與國內(nèi)TNF臨床試驗(yàn)的臨床專家）出席了會(huì)議,。與會(huì)專家就以下三個(gè)主題進(jìn)行了充分討論并形成認(rèn)識(shí)：
一,、國內(nèi)外原型TNF和改構(gòu)TNF的基礎(chǔ)與臨床研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢
專家普遍認(rèn)為TNF不具有直接的細(xì)胞毒作用，最初發(fā)現(xiàn)的體外致腫瘤組織壞死作用不是其主要的生物學(xué)功能,。TNF本身是一種多功能的細(xì)胞因子,，作用廣泛,，除具有效應(yīng)分子的特點(diǎn)外，更重要的是發(fā)揮分子調(diào)節(jié)的作用,，但具體作用機(jī)制和組織細(xì)胞學(xué)效應(yīng)尚未完全明確,。 目前國外僅批準(zhǔn)了天然未改構(gòu)的TNF與化療藥美法蘭（Melphalan）合用，通過局部灌注用于肢體軟組織肉瘤的術(shù)后輔助治療,。近年來國外的臨床研究也主要集中在采用局部的給藥方式（如肢體灌注,、腔內(nèi)灌注、瘤體局部注射等）,，且與化療藥或其它細(xì)胞因子類藥物合用,，以探索對于某些難治性腫瘤的治療作用。其它的抗腫瘤臨床研究報(bào)道較少,。
國外改構(gòu)TNF的臨床前機(jī)理和毒性研究始終未能獲得突破性進(jìn)展,，現(xiàn)有的基礎(chǔ)研究不足以支持進(jìn)行更多的臨床研究。因此,，近幾年國外對改構(gòu)的TNF用于治療腫瘤的臨床研究一直未能順利發(fā)展,，為數(shù)不多的臨床研究又未能達(dá)到預(yù)期的效果，導(dǎo)致改構(gòu)的TNF用于治療腫瘤的臨床研究始終處于低潮,，其中的原因值得申報(bào)單位思考,。
國內(nèi)改構(gòu)TNF也基本采取了國外報(bào)道提示的相關(guān)研究思路，但關(guān)于改構(gòu)TNF的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與作用機(jī)制的關(guān)系,，改構(gòu)后TNF的性質(zhì)和生物學(xué)效應(yīng)等基礎(chǔ)研究相當(dāng)薄弱,，沒有足夠的毒理學(xué)研究證實(shí)其毒副作用的改進(jìn)結(jié)果，所以尚無法從基礎(chǔ)研究方面為其安全有效性提供理論依據(jù),。
二,、對于國內(nèi)改構(gòu)TNF作為抗腫瘤治療藥的總體認(rèn)識(shí)和評價(jià)
對于改構(gòu)TNF用于治療腫瘤，專家們一致認(rèn)為國內(nèi)不能以FDA批準(zhǔn)與否做為判定標(biāo)準(zhǔn),，但國外的上市情況和研究動(dòng)態(tài)對我們的評價(jià)有重要的參考價(jià)值,。鑒于目前國內(nèi)已有部分申報(bào)單位正在進(jìn)行“改構(gòu)TNF”的臨床研究，各家對TNF的具體改構(gòu)位點(diǎn),、臨床選擇的瘤種,、臨床用藥方案（單藥及聯(lián)合用藥）及完成的病例數(shù)等情況不盡相同，因此必須有充分的臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)其療效和安全性,。對于每一家改構(gòu)TNF,，都應(yīng)作為一全新制品對待，不宜混為一起考慮,；不能將不同的瘤種混在一起考慮,，應(yīng)明確一個(gè)瘤種的適應(yīng)癥療效后對應(yīng)批準(zhǔn)；不能沒有限制地隨意選擇入組病人,，應(yīng)嚴(yán)格控制入選的瘤種和病人標(biāo)準(zhǔn),，尤其對于聯(lián)合治療，必須強(qiáng)調(diào)基線的可比性,；對特定的瘤種及有效病例,，完成的病例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)和法規(guī)的要求。對于現(xiàn)有的臨床研究資料提示可能具有療效的某些瘤種的適應(yīng)癥,，由于提供的資料有限,，各家提供的臨床研究結(jié)果也各不相同，還達(dá)不到有效評價(jià)的程度,，因此應(yīng)限定瘤種,，增加病例。
一些專家認(rèn)為,，對臨床研究中的不良反應(yīng)一般只注意到發(fā)熱,、寒戰(zhàn)、低血壓及水腫等未改構(gòu)TNF多表現(xiàn)出的一般毒性表癥,，不夠全面,。本品作為多效應(yīng)細(xì)胞因子，由于改構(gòu)其性質(zhì)和特點(diǎn)已同時(shí)發(fā)生了重要的變化,，由此可能對造血系統(tǒng),、免疫系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)等產(chǎn)生不良反應(yīng)和長期后續(xù)效應(yīng)，特別是對某些腫瘤可能有潛在的促進(jìn)作用以及與自身免疫性疾病有關(guān)等,，而現(xiàn)有的臨床研究未制定相關(guān)的試驗(yàn)室檢測監(jiān)控指標(biāo),。因此專家建議應(yīng)針對改構(gòu)TNF的特性，尋找評價(jià)毒副作用的指標(biāo),。
三,、對國內(nèi)改構(gòu)TNF臨床研究工作的技術(shù)要求
鑒于上述情況，專家建議各申報(bào)單位的改構(gòu)TNF應(yīng)分別作為創(chuàng)新藥物進(jìn)行各自的獨(dú)立臨床研究并嚴(yán)格執(zhí)行GCP,。根據(jù)基礎(chǔ)研究所提示的安全性方面的嚴(yán)重?fù)?dān)憂,，提醒各申報(bào)單位加強(qiáng)對已獲得的臨床資料的安全性分析。多數(shù)專家建議在明確單藥的臨床療效基礎(chǔ)上,，進(jìn)行聯(lián)合用藥的研究,。聯(lián)合用藥研究應(yīng)按照隨機(jī)對照的原則，盡量采用雙盲設(shè)計(jì),。專家基本認(rèn)同：申報(bào)單位應(yīng)嚴(yán)格按照各臨床研究批件中提出的有關(guān)要求,，首先各自篩選出符合評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的有效病例,，并根據(jù)目前各自的臨床研究結(jié)果所提示的信息，從中篩選出可能有效的瘤種適應(yīng)癥,，明確適應(yīng)癥后集中進(jìn)行研究,。如果病例數(shù)達(dá)不到統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，不能明確肯定療效的,，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行臨床研究,，待補(bǔ)充的臨床研究足以進(jìn)行分析判斷后再進(jìn)行相關(guān)評價(jià)。因臨床療效是評價(jià)本品臨床價(jià)值的重要指標(biāo),，為保證臨床療效判斷的客觀性,，專家建議由與本品臨床研究無關(guān)的臨床專家組成獨(dú)立的審查委員會(huì)，對申報(bào)單位篩選出的有效病例進(jìn)行復(fù)核確認(rèn),，最好有統(tǒng)計(jì)學(xué)專家參加,。
