淺談惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移和抗轉(zhuǎn)移藥
 
  http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2002/11/29 01:43:47 PM
 
淺談惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移和抗轉(zhuǎn)移藥
審評二部 高晨燕

惡性腫瘤細胞從原發(fā)部位經(jīng)淋巴,、血液、體腔等途徑播散到其他部位的過程為腫瘤的轉(zhuǎn)移,。惡性腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移是其區(qū)別于正常細胞的特征之一,，是其本身的生物學特征,。腫瘤的轉(zhuǎn)移是其危及宿主生命及影響治療效果的主要原因,。本文從惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移機理簡要分析可能具有抗轉(zhuǎn)移作用的藥物及其可能的抗腫瘤作用。
一.腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移的機理：
腫瘤細胞的生物學特性是決定腫瘤是否發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移的關鍵因素,，不同的腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移能力也不完全相同,。而惡性腫瘤細胞之所以能夠轉(zhuǎn)移，是因為它與正常細胞具有諸多方面的不同,，如：生長調(diào)控機制的喪失,、質(zhì)膜流動性改變、細胞運動能力的改變,、細胞異型性增加,、粘附性改變、細胞極性改變等等,，有些已經(jīng)被某些試驗體系所證實。在不同的腫瘤,，其細胞特性不完全相同,，因此其轉(zhuǎn)移能力也不相同，即使在同一瘤體內(nèi),，也可能存在具有不同轉(zhuǎn)移潛能的細胞亞群,。
惡性腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移是一個及其復雜的過程，涉及多方面的因素,，不僅包括細胞本身的變化,，還包括宿主組織自身的變化，是多因素,、多階段,、多基因作用的結(jié)果，目前研究較多的有關癌細胞轉(zhuǎn)移的機理包括如下幾個方面：
1.細胞表面電荷的改變：
有研究發(fā)現(xiàn),，腫瘤細胞表明電荷密度較正常細胞增加,，使瘤細胞之間的相互黏附力降低，排斥力增加,，有利于腫瘤細胞從瘤體脫落,，進一步發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移。也有研究表明,，腫瘤細胞表面陰性電荷增加與侵襲和轉(zhuǎn)移呈正相關,。
2.細胞黏附性：
在細胞表面，存在有細胞黏附分子,，起到介導細胞之間黏附的作用,。腫瘤細胞之間的黏附性一般稱為同型（同質(zhì)）黏附,，一般認為，同型黏附力與侵襲和轉(zhuǎn)移成負相關,，腫瘤細胞之間同質(zhì)黏附力的下降,，有利于瘤細胞脫離母體。而造成黏附力下降到主要原因包括細胞間連接裝置不發(fā)達,、腫瘤細胞表面負電荷數(shù)量增加以及細胞黏附分子的表達下降等,，使單個腫瘤細胞更容易從腫瘤群體中脫落。由此分析,，通過促進同質(zhì)型細胞間的粘附,，可以使瘤細胞之間保持緊密的接觸，難以脫離原發(fā)瘤進入周圍組織和血管,，從而抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移,。
而一旦腫瘤細胞離開母體，將侵襲到基底膜或穿過基底膜與基質(zhì),、宿主細胞接觸,，到達血循環(huán)，而瘤細胞在血循環(huán)中與白細胞,、血小板,、內(nèi)皮細胞粘附則也是促進轉(zhuǎn)移的重要條件。
3.癌細胞的運動：
腫瘤細胞的運動在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中,，起著重要作用,。瘤體表面的細胞脫落后，伸出偽足與靶組織或靶細胞接觸,，向細胞間隙運動,，并牽引細胞其他部分向前運動。因而腫瘤細胞的運動能力直接關系到其侵襲和轉(zhuǎn)移能力,。
機體內(nèi)有多種因素影響到細胞的運動,，如來源于宿主的擴散因子、生長因子,、細胞外基質(zhì)成分,、透明質(zhì)酸酶等，以及來源于腫瘤自身分泌的因子,，這些因子能夠促進腫瘤細胞的隨機運動和趨化運動,。而另外一些細胞因子則對細胞的運動有抑制作用。
4.細胞外基質(zhì)的降解：
細胞外基質(zhì)的降解是腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的重要步驟,，多種基質(zhì)蛋白酶如肝素酶,、組織蛋白酶、纖溶酶原激活劑、纖溶酶,、彈性蛋白酶,、金屬蛋白酶等參與了腫瘤細胞降解基質(zhì)膜和細胞外基質(zhì)的過程。這些蛋白酶可以幫助腫瘤細胞降解基質(zhì)膜和基質(zhì),，向周圍組織浸潤并進入血循環(huán),；在遠處部位降解毛細血管內(nèi)皮下基質(zhì)膜進入遠處組織，并在轉(zhuǎn)移部位浸潤,。因此抑制基質(zhì)蛋白酶的活性,，是有效干擾腫瘤轉(zhuǎn)移的途徑之一。
二.腫瘤轉(zhuǎn)移的過程：
惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移一般要經(jīng)過局部浸潤,、循環(huán)擴散,、遠處侵襲、新生血管生成等步驟才能完成,。在此過程中,，宿主組織會發(fā)生多種有關生理、生化等方面的變化,。這些變化過程都可以成為抗轉(zhuǎn)移藥物的作用點,。以血液循環(huán)轉(zhuǎn)移為例，簡要介紹如下：

1.腫瘤局部浸潤：
由于腫瘤細胞的同質(zhì)黏附力下降,、表面糖蛋白和受體性質(zhì)的變化以及細胞運動能力的增加,，使細胞脫離瘤體，并通過降解基質(zhì)膜及細胞外間質(zhì),，而向臨近組織侵襲；同時,，由于其對血管內(nèi)皮下基質(zhì)膜的作用以及細胞遷移能力的增強,，腫瘤細胞由組織而進入到血循環(huán)中，完成轉(zhuǎn)移的第一步,。
2.隨循環(huán)擴散：
腫瘤細胞侵襲進入血液循環(huán)后,，絕大對數(shù)被宿主免疫細胞發(fā)現(xiàn)并破壞，在此過程中,，機體的抗腫瘤免疫殺傷功能主要由細胞免疫系統(tǒng)來完成,，包括淋巴細胞和髓細胞。其中,，NK細胞的作用最為明顯,。但仍有少量細胞可以逃避免疫監(jiān)控，其主要途徑為通過分泌血小板因子來激活血小板,，并與血小板聚集形成癌栓,，逃避免疫系統(tǒng)的識別。同時,，腫瘤細胞還能以其他途徑來屏蔽自身的免疫原性來逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)控與殺傷,，從而隨血循環(huán)擴散到遠端組織,。
3.遠端侵襲：
腫瘤細胞在循環(huán)中，由于其具有較強的黏附內(nèi)皮細胞的能力,，同時產(chǎn)生和誘導克隆選擇因子,，因此可以在微環(huán)境適宜的部位與內(nèi)皮細胞黏附，內(nèi)皮細胞收縮,，暴露出內(nèi)皮下基質(zhì)膜并使其降解,，達到浸潤組織并形成克隆灶。
4.新生血管生成：
新生血管的形成是形成轉(zhuǎn)移病灶的重要內(nèi)容,，因而在腫瘤細胞到達遠處組織后,，通過血管生成因子的產(chǎn)生或活性誘導，血管內(nèi)皮細胞遷移和增生以及微小轉(zhuǎn)移灶的血管化,，對新的轉(zhuǎn)移灶形成血供,，保證轉(zhuǎn)移灶的增生，以至形成新的轉(zhuǎn)移,。
三.抗轉(zhuǎn)移藥物的研究：
目前抗轉(zhuǎn)移藥物的研究主要針對腫瘤轉(zhuǎn)移的機理以及轉(zhuǎn)移過程中腫瘤細胞,、機體組織的各種變化進行了多方面的研究，但由于腫瘤轉(zhuǎn)移本身的多變性,、復雜性,，影響因素的多樣性，以及研究手段的限制,，到目前為止,，尚未發(fā)現(xiàn)確切的可以控制惡性腫瘤轉(zhuǎn)移動藥物。研究較多的包括如下幾個方面：

1.針對細胞粘附性的藥物：
由于在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中,，腫瘤細胞之間黏附力的降低,、腫瘤細胞與基質(zhì)膜的黏附力增強，有利于腫瘤細胞向周圍組織浸潤,。因此,，針對這種黏附，以藥物的方式對其進行調(diào)節(jié)則有利于對腫瘤侵襲的控制,。
鈣粘合素是一類鈣離子依賴性的黏附分子,，介導細胞－細胞之間的同質(zhì)黏附，而E-鈣依賴粘附素是其中的一種,，主要分布于各種上皮細胞和著床前的胚胎細胞,，外胚層細胞E-鈣依賴粘附素也呈陽性表達。因此通過轉(zhuǎn)染E－鈣黏附素mRNA使E－鈣黏附素高表達,，可以促進同質(zhì)型細胞間的粘附,，使瘤細胞之間保持緊密的接觸，難以脫離原發(fā)瘤進入周圍組織和血管。
抗黏附肽是一些含RGD或YIGSR序列的多肽,，能夠抑制腫瘤細胞黏附于細胞外基質(zhì)和血管內(nèi)皮下基質(zhì)膜,，而達到抑制侵襲轉(zhuǎn)移的作用?？拐纤仉膭t是從蛇毒中提取的多肽,，由于含有RGD順序能競爭性結(jié)合于細胞表面的整合素受體而抑制腫瘤細胞黏附于細胞外基質(zhì)，實現(xiàn)對腫瘤轉(zhuǎn)移動抑制作用,。
2.針對腫瘤血行擴散的藥物：
由于在腫瘤的血行擴散中,，血液的高凝狀態(tài)可以降低血流流速，有利于形成瘤栓,、有利于與血管壁黏附,；同時在高凝狀態(tài)下，腫瘤細胞分泌的血小板凝集活性因子可以促進血小板子腫瘤細胞表明的聚集,，逃避免疫監(jiān)控,。因此可以抑制凝血反應的藥物在抗腫瘤轉(zhuǎn)移動研究中引起注意。如華法林以及活血化淤作用的中藥等,。
3.維甲類：
維甲類化合物在腫瘤治療中的作用表現(xiàn)在多個方面,，其中，對腫瘤的治療作用包括抑制腫瘤的生長,、誘導分化等,，同時今年的研究表明，維甲類化合物對抗腫瘤的轉(zhuǎn)移也可能具有多方面的作用,，如：增強腫瘤細胞的免疫原性,，刺激機體免疫功能；改變腫瘤細胞表面蛋白性質(zhì),，影響細胞的粘附性質(zhì)和運動能力,；影響細胞Ⅳ型膠原酶的分泌，降低基質(zhì)降解,，抑制侵襲。

4.Ⅳ型膠原酶抑制劑：
細胞外基質(zhì)的主要成分包括膠原,、糖蛋白,、蛋白多糖、氨基葡聚糖等,，膠原是其主要成分,，其中Ⅰ、Ⅱ,、Ⅲ型膠原是間質(zhì)結(jié)締組織的主要成分,，而Ⅳ型膠原主要存在于基底膜內(nèi)。正是由于Ⅳ型膠原是基質(zhì)的主要結(jié)構(gòu)蛋白，因而Ⅳ型膠原酶在腫瘤侵襲中的作用非常突出,。近年來,，Ⅳ型膠原酶抑制劑的研究表明其治療作用可能表現(xiàn)在直接抑制細胞外基質(zhì)的降解，阻止腫瘤細胞的侵襲生長以及抑制腫瘤新血管生成,、引起腫瘤壞死,、阻止微小轉(zhuǎn)移灶的發(fā)展。
Ⅳ型膠原酶抑制劑中,，目前研究較多的有巴馬司他（Batimastat）以及Matlystatin等,。
5.血管生成抑制：
腫瘤血管生成是一個復雜的過程，是腫瘤細胞,、血管內(nèi)皮細胞及其微環(huán)境相互影響的結(jié)果,。由于新生血管道生成是腫瘤增生、擴散和微轉(zhuǎn)移灶發(fā)展的重要條件之一,，因此開發(fā)血管生成抑制劑成為預防和治療腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物研究的重要方向之一,。
在眾多的血管生成抑制劑中，雷佐生在動物試驗中表現(xiàn)出較好的抗腫瘤轉(zhuǎn)移效果,，但在臨床試驗中這一作用并不明顯,。可能與雷佐生只作用于轉(zhuǎn)移過程的早期有關,，因此目前該化合物也僅作為模型藥使用,。近年來，右旋雷佐生則作為預防蒽環(huán)類抗腫瘤藥心臟毒性的藥物在國外上市,。
其他的血管生成抑制藥物目前也正在研究中,，包括重組人血管內(nèi)皮抑制素、夫馬吉辛,、suramin等,。

綜上所述，惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是腫瘤發(fā)生,、發(fā)展過程中最危險的階段,，臨床腫瘤患者有80％以上死于侵襲和轉(zhuǎn)移。因此開發(fā)針對惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物將成為延長腫瘤患者生存時間,、提高腫瘤治療效果的重要途徑,。