淺談惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移和抗轉(zhuǎn)移藥
 
  http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2002/11/29 01:43:47 PM
 
淺談惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移和抗轉(zhuǎn)移藥
審評二部 高晨燕

惡性腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位經(jīng)淋巴、血液,、體腔等途徑播散到其他部位的過程為腫瘤的轉(zhuǎn)移。惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移是其區(qū)別于正常細(xì)胞的特征之一，是其本身的生物學(xué)特征,。腫瘤的轉(zhuǎn)移是其危及宿主生命及影響治療效果的主要原因。本文從惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移機(jī)理簡要分析可能具有抗轉(zhuǎn)移作用的藥物及其可能的抗腫瘤作用,。
一.腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的機(jī)理：
腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性是決定腫瘤是否發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素,，不同的腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力也不完全相同。而惡性腫瘤細(xì)胞之所以能夠轉(zhuǎn)移,，是因為它與正常細(xì)胞具有諸多方面的不同，如：生長調(diào)控機(jī)制的喪失、質(zhì)膜流動性改變,、細(xì)胞運(yùn)動能力的改變,、細(xì)胞異型性增加、粘附性改變,、細(xì)胞極性改變等等,，有些已經(jīng)被某些試驗體系所證實。在不同的腫瘤,，其細(xì)胞特性不完全相同，因此其轉(zhuǎn)移能力也不相同,，即使在同一瘤體內(nèi),，也可能存在具有不同轉(zhuǎn)移潛能的細(xì)胞亞群。
惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移是一個及其復(fù)雜的過程,，涉及多方面的因素,，不僅包括細(xì)胞本身的變化，還包括宿主組織自身的變化,，是多因素,、多階段、多基因作用的結(jié)果,，目前研究較多的有關(guān)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的機(jī)理包括如下幾個方面：
1.細(xì)胞表面電荷的改變：
有研究發(fā)現(xiàn),，腫瘤細(xì)胞表明電荷密度較正常細(xì)胞增加，使瘤細(xì)胞之間的相互黏附力降低,，排斥力增加,，有利于腫瘤細(xì)胞從瘤體脫落,，進(jìn)一步發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移,。也有研究表明，腫瘤細(xì)胞表面陰性電荷增加與侵襲和轉(zhuǎn)移呈正相關(guān),。
2.細(xì)胞黏附性：
在細(xì)胞表面，存在有細(xì)胞黏附分子,，起到介導(dǎo)細(xì)胞之間黏附的作用,。腫瘤細(xì)胞之間的黏附性一般稱為同型（同質(zhì)）黏附，一般認(rèn)為,，同型黏附力與侵襲和轉(zhuǎn)移成負(fù)相關(guān),，腫瘤細(xì)胞之間同質(zhì)黏附力的下降,，有利于瘤細(xì)胞脫離母體。而造成黏附力下降到主要原因包括細(xì)胞間連接裝置不發(fā)達(dá)、腫瘤細(xì)胞表面負(fù)電荷數(shù)量增加以及細(xì)胞黏附分子的表達(dá)下降等,，使單個腫瘤細(xì)胞更容易從腫瘤群體中脫落,。由此分析,，通過促進(jìn)同質(zhì)型細(xì)胞間的粘附,，可以使瘤細(xì)胞之間保持緊密的接觸，難以脫離原發(fā)瘤進(jìn)入周圍組織和血管,，從而抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移,。
而一旦腫瘤細(xì)胞離開母體，將侵襲到基底膜或穿過基底膜與基質(zhì),、宿主細(xì)胞接觸,，到達(dá)血循環(huán)，而瘤細(xì)胞在血循環(huán)中與白細(xì)胞,、血小板,、內(nèi)皮細(xì)胞粘附則也是促進(jìn)轉(zhuǎn)移的重要條件。
3.癌細(xì)胞的運(yùn)動：
腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中,，起著重要作用,。瘤體表面的細(xì)胞脫落后，伸出偽足與靶組織或靶細(xì)胞接觸,，向細(xì)胞間隙運(yùn)動,，并牽引細(xì)胞其他部分向前運(yùn)動。因而腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動能力直接關(guān)系到其侵襲和轉(zhuǎn)移能力,。
機(jī)體內(nèi)有多種因素影響到細(xì)胞的運(yùn)動,，如來源于宿主的擴(kuò)散因子、生長因子,、細(xì)胞外基質(zhì)成分,、透明質(zhì)酸酶等，以及來源于腫瘤自身分泌的因子,，這些因子能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的隨機(jī)運(yùn)動和趨化運(yùn)動,。而另外一些細(xì)胞因子則對細(xì)胞的運(yùn)動有抑制作用。
4.細(xì)胞外基質(zhì)的降解：
細(xì)胞外基質(zhì)的降解是腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的重要步驟,，多種基質(zhì)蛋白酶如肝素酶,、組織蛋白酶、纖溶酶原激活劑,、纖溶酶,、彈性蛋白酶、金屬蛋白酶等參與了腫瘤細(xì)胞降解基質(zhì)膜和細(xì)胞外基質(zhì)的過程,。這些蛋白酶可以幫助腫瘤細(xì)胞降解基質(zhì)膜和基質(zhì),，向周圍組織浸潤并進(jìn)入血循環(huán),；在遠(yuǎn)處部位降解毛細(xì)血管內(nèi)皮下基質(zhì)膜進(jìn)入遠(yuǎn)處組織，并在轉(zhuǎn)移部位浸潤,。因此抑制基質(zhì)蛋白酶的活性,，是有效干擾腫瘤轉(zhuǎn)移的途徑之一。
二.腫瘤轉(zhuǎn)移的過程：
惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移一般要經(jīng)過局部浸潤,、循環(huán)擴(kuò)散,、遠(yuǎn)處侵襲、新生血管生成等步驟才能完成,。在此過程中,，宿主組織會發(fā)生多種有關(guān)生理、生化等方面的變化,。這些變化過程都可以成為抗轉(zhuǎn)移藥物的作用點(diǎn),。以血液循環(huán)轉(zhuǎn)移為例，簡要介紹如下：

1.腫瘤局部浸潤：
由于腫瘤細(xì)胞的同質(zhì)黏附力下降,、表面糖蛋白和受體性質(zhì)的變化以及細(xì)胞運(yùn)動能力的增加,，使細(xì)胞脫離瘤體，并通過降解基質(zhì)膜及細(xì)胞外間質(zhì),，而向臨近組織侵襲,；同時，由于其對血管內(nèi)皮下基質(zhì)膜的作用以及細(xì)胞遷移能力的增強(qiáng),，腫瘤細(xì)胞由組織而進(jìn)入到血循環(huán)中,，完成轉(zhuǎn)移的第一步。
2.隨循環(huán)擴(kuò)散：
腫瘤細(xì)胞侵襲進(jìn)入血液循環(huán)后,，絕大對數(shù)被宿主免疫細(xì)胞發(fā)現(xiàn)并破壞,，在此過程中，機(jī)體的抗腫瘤免疫殺傷功能主要由細(xì)胞免疫系統(tǒng)來完成,，包括淋巴細(xì)胞和髓細(xì)胞,。其中，NK細(xì)胞的作用最為明顯,。但仍有少量細(xì)胞可以逃避免疫監(jiān)控,，其主要途徑為通過分泌血小板因子來激活血小板，并與血小板聚集形成癌栓,，逃避免疫系統(tǒng)的識別,。同時，腫瘤細(xì)胞還能以其他途徑來屏蔽自身的免疫原性來逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)控與殺傷,，從而隨血循環(huán)擴(kuò)散到遠(yuǎn)端組織,。
3.遠(yuǎn)端侵襲：
腫瘤細(xì)胞在循環(huán)中，由于其具有較強(qiáng)的黏附內(nèi)皮細(xì)胞的能力,，同時產(chǎn)生和誘導(dǎo)克隆選擇因子,，因此可以在微環(huán)境適宜的部位與內(nèi)皮細(xì)胞黏附,，內(nèi)皮細(xì)胞收縮，暴露出內(nèi)皮下基質(zhì)膜并使其降解,，達(dá)到浸潤組織并形成克隆灶。
4.新生血管生成：
新生血管的形成是形成轉(zhuǎn)移病灶的重要內(nèi)容,，因而在腫瘤細(xì)胞到達(dá)遠(yuǎn)處組織后,，通過血管生成因子的產(chǎn)生或活性誘導(dǎo)，血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增生以及微小轉(zhuǎn)移灶的血管化,，對新的轉(zhuǎn)移灶形成血供,，保證轉(zhuǎn)移灶的增生，以至形成新的轉(zhuǎn)移,。
三.抗轉(zhuǎn)移藥物的研究：
目前抗轉(zhuǎn)移藥物的研究主要針對腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)理以及轉(zhuǎn)移過程中腫瘤細(xì)胞,、機(jī)體組織的各種變化進(jìn)行了多方面的研究，但由于腫瘤轉(zhuǎn)移本身的多變性,、復(fù)雜性,，影響因素的多樣性，以及研究手段的限制,，到目前為止,，尚未發(fā)現(xiàn)確切的可以控制惡性腫瘤轉(zhuǎn)移動藥物。研究較多的包括如下幾個方面：

1.針對細(xì)胞粘附性的藥物：
由于在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中,，腫瘤細(xì)胞之間黏附力的降低,、腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)膜的黏附力增強(qiáng)，有利于腫瘤細(xì)胞向周圍組織浸潤,。因此,，針對這種黏附，以藥物的方式對其進(jìn)行調(diào)節(jié)則有利于對腫瘤侵襲的控制,。
鈣粘合素是一類鈣離子依賴性的黏附分子,，介導(dǎo)細(xì)胞－細(xì)胞之間的同質(zhì)黏附，而E-鈣依賴粘附素是其中的一種,，主要分布于各種上皮細(xì)胞和著床前的胚胎細(xì)胞,，外胚層細(xì)胞E-鈣依賴粘附素也呈陽性表達(dá)。因此通過轉(zhuǎn)染E－鈣黏附素mRNA使E－鈣黏附素高表達(dá),，可以促進(jìn)同質(zhì)型細(xì)胞間的粘附,，使瘤細(xì)胞之間保持緊密的接觸，難以脫離原發(fā)瘤進(jìn)入周圍組織和血管,。
抗黏附肽是一些含RGD或YIGSR序列的多肽，能夠抑制腫瘤細(xì)胞黏附于細(xì)胞外基質(zhì)和血管內(nèi)皮下基質(zhì)膜,，而達(dá)到抑制侵襲轉(zhuǎn)移的作用,。抗整合素肽則是從蛇毒中提取的多肽,，由于含有RGD順序能競爭性結(jié)合于細(xì)胞表面的整合素受體而抑制腫瘤細(xì)胞黏附于細(xì)胞外基質(zhì),，實現(xiàn)對腫瘤轉(zhuǎn)移動抑制作用。
2.針對腫瘤血行擴(kuò)散的藥物：
由于在腫瘤的血行擴(kuò)散中,，血液的高凝狀態(tài)可以降低血流流速,，有利于形成瘤栓、有利于與血管壁黏附,；同時在高凝狀態(tài)下,，腫瘤細(xì)胞分泌的血小板凝集活性因子可以促進(jìn)血小板子腫瘤細(xì)胞表明的聚集，逃避免疫監(jiān)控,。因此可以抑制凝血反應(yīng)的藥物在抗腫瘤轉(zhuǎn)移動研究中引起注意,。如華法林以及活血化淤作用的中藥等。
3.維甲類：
維甲類化合物在腫瘤治療中的作用表現(xiàn)在多個方面,，其中，對腫瘤的治療作用包括抑制腫瘤的生長,、誘導(dǎo)分化等，同時今年的研究表明,，維甲類化合物對抗腫瘤的轉(zhuǎn)移也可能具有多方面的作用,，如：增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性,，刺激機(jī)體免疫功能；改變腫瘤細(xì)胞表面蛋白性質(zhì),，影響細(xì)胞的粘附性質(zhì)和運(yùn)動能力,；影響細(xì)胞Ⅳ型膠原酶的分泌，降低基質(zhì)降解,，抑制侵襲,。

4.Ⅳ型膠原酶抑制劑：
細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分包括膠原、糖蛋白,、蛋白多糖,、氨基葡聚糖等，膠原是其主要成分,，其中Ⅰ,、Ⅱ、Ⅲ型膠原是間質(zhì)結(jié)締組織的主要成分,，而Ⅳ型膠原主要存在于基底膜內(nèi),。正是由于Ⅳ型膠原是基質(zhì)的主要結(jié)構(gòu)蛋白,，因而Ⅳ型膠原酶在腫瘤侵襲中的作用非常突出。近年來,，Ⅳ型膠原酶抑制劑的研究表明其治療作用可能表現(xiàn)在直接抑制細(xì)胞外基質(zhì)的降解,，阻止腫瘤細(xì)胞的侵襲生長以及抑制腫瘤新血管生成、引起腫瘤壞死,、阻止微小轉(zhuǎn)移灶的發(fā)展,。
Ⅳ型膠原酶抑制劑中，目前研究較多的有巴馬司他（Batimastat）以及Matlystatin等,。
5.血管生成抑制：
腫瘤血管生成是一個復(fù)雜的過程，是腫瘤細(xì)胞,、血管內(nèi)皮細(xì)胞及其微環(huán)境相互影響的結(jié)果,。由于新生血管道生成是腫瘤增生、擴(kuò)散和微轉(zhuǎn)移灶發(fā)展的重要條件之一,，因此開發(fā)血管生成抑制劑成為預(yù)防和治療腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物研究的重要方向之一,。
在眾多的血管生成抑制劑中，雷佐生在動物試驗中表現(xiàn)出較好的抗腫瘤轉(zhuǎn)移效果,，但在臨床試驗中這一作用并不明顯,。可能與雷佐生只作用于轉(zhuǎn)移過程的早期有關(guān),，因此目前該化合物也僅作為模型藥使用,。近年來，右旋雷佐生則作為預(yù)防蒽環(huán)類抗腫瘤藥心臟毒性的藥物在國外上市,。
其他的血管生成抑制藥物目前也正在研究中,，包括重組人血管內(nèi)皮抑制素、夫馬吉辛,、suramin等,。

綜上所述，惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是腫瘤發(fā)生,、發(fā)展過程中最危險的階段,，臨床腫瘤患者有80％以上死于侵襲和轉(zhuǎn)移。因此開發(fā)針對惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物將成為延長腫瘤患者生存時間,、提高腫瘤治療效果的重要途徑,。