對修訂藥品使用說明書的幾點看法
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2003/07/21 09:56:49 AM
對起草以及審核藥品說明書的幾點看法
審評四部 王水強
一,、背景
說明書是申辦人保證醫(yī)生和患者客觀了解藥品所起草的重要文件,，同時藥品說明書的審核,，也是審評工作重要內(nèi)容。現(xiàn)就藥品說明書中部分重要內(nèi)容的起草和審核談點看法,，特別是就在審核過程中發(fā)現(xiàn)說明書起草存在的一些問題,，同時也希望與申辦人就我們審核的一般原則進行交流和溝通。
二,、說明書的格式,、內(nèi)容等
（一）說明書的書寫格式：
應(yīng)符合藥監(jiān)局23號令及其實施細則的要求，具體格式如下：
××××說明書
【藥品名稱】通用名：曾用名：商品名：英文名：漢語拼音：本品主要成分及其化學(xué)名稱為：其結(jié)構(gòu)式為：（注：復(fù)方制劑應(yīng)寫為：“本品為復(fù)方制劑,，其組分為：”）【性狀】【藥理毒理】【藥代動力學(xué)】【適應(yīng)癥】【用法用量】【不良反應(yīng)】【禁忌癥】【注意事項】【孕婦及哺乳期婦女用藥】【兒童用藥】【老年患者用藥】【藥物相互作用】【藥物過量】【規(guī)格】【貯藏】【包裝】【有效期】【批準文號】【生產(chǎn)企業(yè)】企業(yè)名稱：地址：郵政編碼：電話號碼：傳真號碼：網(wǎng) 址：
（二）說明書內(nèi)容：
應(yīng)按照藥監(jiān)局23號令及實施細則的要求,，準確書寫各項具體內(nèi)容。
（三）起草修訂說明書的一般要求：
明確申報品種的研發(fā),、上市狀況,，按照以下類別采取科學(xué)、合理的處理方式,。
1,、國外尚無同品種生產(chǎn)上市
（1）國內(nèi)首家開發(fā)研制的藥品：
應(yīng)根據(jù)具體的藥學(xué)、藥理毒理及臨床研究結(jié)果，按照藥監(jiān)局23號令及實施細則起草說明書,，附送詳細的起草說明,。
（2）國內(nèi)已有國產(chǎn)同品種上市：
應(yīng)參照已批準的同品種說明書進行審核，說明書內(nèi)容應(yīng)盡量與已批同品種一致,。如進行了藥代動力學(xué),、臨床研究，應(yīng)結(jié)合研究結(jié)果對說明書內(nèi)容進行補充完善,，如在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)新的藥物不良反應(yīng),，應(yīng)訂入說明書。說明書應(yīng)處于動態(tài)管理之中,。
2,、國外已有同品種生產(chǎn)上市
（1）尚無同品種進口上市，國內(nèi)首家研制生產(chǎn)的藥品：
可參考：①原創(chuàng)產(chǎn)品在國外上市使用的最新版說明書,；②PDR（《Physicians Desk Reference》）,、ABPI(《Compendium of Data Sheets and Summaries of Product Characteristics》)、JPR（《Japan Pharmaceutical Reference》）收載的藥品說明書,；③歐盟批準的SPC（Summary of Product Characteristics）,、Product Information等；④其它國外正式上市說明書,。
在起草,、審核說明書時，應(yīng)本著科學(xué),、合理的原則,，為醫(yī)生、患者提供全面的信息,。不得夸大適應(yīng)癥,，也不得減少禁忌癥、不良反應(yīng),、注意事項等等內(nèi)容,。
（2）已有同品種進口上市，國內(nèi)首家研制生產(chǎn)的藥品：
參考進口同品種的最新版藥品說明書,、國外上市的同品種說明書,，結(jié)合所申報產(chǎn)品的藥代動力學(xué)、臨床試驗結(jié)果和可靠的相關(guān)文獻等,，對說明書進行規(guī)范起草以及審核,，如在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)新的藥物不良反應(yīng)，應(yīng)訂入說明書,。
（3）已有進口及國產(chǎn)同品種上市,，國內(nèi)其它廠家研制的藥品：
在此種情況下,，應(yīng)根據(jù)進口及國產(chǎn)同品種的說明書，參考國外上市同品種的說明書,，結(jié)合所申報產(chǎn)品的藥代動力學(xué),、臨床試驗結(jié)果和可靠的相關(guān)文獻，對說明書進行全面的審核,。
（四）需要特別關(guān)注的內(nèi)容：
在藥品說明書的審核過程中,，適應(yīng)癥、用法用量,、不良反應(yīng),、禁忌癥、注意事項,、特殊人群用藥等重要項目存在的問題較多,，需予以重視。
1,、適應(yīng)癥
適應(yīng)癥是使用說明書的最重要內(nèi)容之一,，嚴格指明了特定藥物的適用范圍。藥品用于特定適應(yīng)癥的有效性必須具有充分的證據(jù),，須有充分的臨床研究資料支持,，并需經(jīng)過國家藥品管理當(dāng)局審核批準。在說明書的其他部分,，不應(yīng)暗示或建議沒有包括在該標(biāo)題下的適應(yīng)癥或用法（臨床用途）,。
在藥品審評過程中，常見擴大適應(yīng)癥的現(xiàn)象,。為保證藥品適應(yīng)癥的準確,、合理，在起草以及審核說明書時一般應(yīng)該遵循以下原則：
（1）首家申報在國內(nèi)上市的藥品
根據(jù)申報品種在國內(nèi)進行的臨床試驗的結(jié)果確定適應(yīng)癥,。如有多個適應(yīng)癥,，則需對每一適應(yīng)癥進行相應(yīng)的臨床試驗研究,。
對于進口藥品,，其[適應(yīng)癥]原則上必須同原生產(chǎn)國國家（或地區(qū)）藥品主管當(dāng)局批準的說明書一致，且不得超過原研發(fā)廠說明書內(nèi)容,，并且要依據(jù)其在中國進行的臨床試驗結(jié)果制定,。
（2）國內(nèi)已有同品種經(jīng)國家藥品主管當(dāng)局批準上市的藥品
應(yīng)以國家藥品主管當(dāng)局批準上市的同品種產(chǎn)品為參比制劑進行生物等效性試驗，如申報產(chǎn)品與參比制劑生物等效,，申報產(chǎn)品的適應(yīng)癥可與已上市同品種一致,，不得多于已上市同品種。
（3）對于原經(jīng)地方藥政當(dāng)局批準上市的藥品
需根據(jù)臨床研究結(jié)果對適應(yīng)癥予以重新審核,。對于無臨床研究支持的適應(yīng)癥,，應(yīng)進行臨床研究證實,。確無療效者應(yīng)予刪除。
2,、用法用量
必須說明推薦的劑量和常用的劑量范圍,，如果必要的話，提供安全性和有效性尚未確立的劑量上限,。必要時,，必須說明針對每一適應(yīng)證和特殊人群的給藥劑量。說明書中該部分未包含的劑量范圍不應(yīng)在說明書的其他部分暗示或建議,。如果已確立并具有臨床重要價值,，應(yīng)說明有效和/或有毒的藥物和/或其代謝產(chǎn)物的濃度范圍，和藥物和/或代謝產(chǎn)物治療濃度窗,。當(dāng)臨床上有必要進行治療藥監(jiān)測時,，應(yīng)提供治療時藥物濃度監(jiān)測(TDM)方面的信息。說明書的該部分也應(yīng)說明建議的給藥間隔,、劑量滴定的最佳方法,、常用的療程和在特殊患者人群用藥所需的任何劑量調(diào)整（例如，用于小兒,、老年人群,，或患有腎臟或肝臟疾病的患者）。
3,、不良反應(yīng)
不良反應(yīng)為一種在任何用藥劑量下出現(xiàn)的有害和非預(yù)期的反應(yīng),，此時，藥品導(dǎo)致該反應(yīng)的可能性比較大（即不能排除藥品與不良反應(yīng)的關(guān)系）,。
在藥品使用說明書的不良反應(yīng)部分,，應(yīng)列出使用該藥品及藥理活性相同和化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)的藥品后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，可以根據(jù)器官系統(tǒng),、反應(yīng)的嚴重程度,、發(fā)生頻率，或毒理機制,，或綜合上述情況來進行分類,。潛在的致命性不良反應(yīng)必須闡明。
值得注意的是,，說明書中的不良反應(yīng)并非所申報產(chǎn)品在臨床試驗中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng),，該項內(nèi)容應(yīng)涵蓋已上市同品種的不良反應(yīng)，有時尚需納入同類產(chǎn)品的不良反應(yīng),。另外,，申辦人應(yīng)隨時關(guān)注和收集品種的更廣泛的、更詳細的有關(guān)此方面的信息,，及時予以補充,。
4、禁忌癥
在說明書的該部分必須闡述藥品不能應(yīng)用的各種情況,，此時用藥的危險性明確地超出了其可能的治療價值（利益）,。這些情況包括該藥品用于對其有嚴重過敏反應(yīng)的患者；某些病人由于特殊年齡,、性別,、伴隨治療、疾病狀態(tài)或其他情況等原因,，應(yīng)用該藥品具有明顯的危害性,；或當(dāng)出現(xiàn)不可接受的嚴重（危害性）不良反應(yīng)時繼續(xù)應(yīng)用該藥品。 已知的危害性和非理論上的可能性應(yīng)列出（如,，假如藥品尚未表現(xiàn)出嚴重的過敏反應(yīng),， 就不應(yīng)將其作為禁忌證列出）。假如尚不知道有何禁忌證,，應(yīng)在說明書的該部分說明“尚未發(fā)現(xiàn)”,。
參考最新研究結(jié)果，根據(jù)情況將已明確的一些結(jié)論列入說明書,。如：近年研究發(fā)現(xiàn)西地那非（sildenafil,，商品名 VIAGRA 偉哥）可明顯增強硝酸酯類藥物的降血壓作用，故在修訂硝酸酯類藥物的說明書時將該項內(nèi)容列入禁忌癥中,。
5,、注意事項
需將用藥時必須注意而在不良反應(yīng)、禁忌癥部分均未提及的問題一一列出,，以及出現(xiàn)這些情況時應(yīng)采取的對策和步驟,。
6、特殊人群用藥
此項內(nèi)容主要包括孕婦及哺乳期婦女,、兒童,、老年患者用藥。應(yīng)根據(jù)國內(nèi)外已上市的同品種說明書,、試驗及文獻資料等,，進行客觀、科學(xué),、合理的闡述,。
……
申報單位在報送說明書的同時,，應(yīng)提供說明書的起草說明,，闡述起草各項內(nèi)容的依據(jù)，附送有關(guān)參考資料,。
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時間：2003/07/21 09:56:49 AM
對起草以及審核藥品說明書的幾點看法
審評四部 王水強
一,、背景
說明書是申辦人保證醫(yī)生和患者客觀了解藥品所起草的重要文件,，同時藥品說明書的審核,，也是審評工作重要內(nèi)容。現(xiàn)就藥品說明書中部分重要內(nèi)容的起草和審核談點看法,，特別是就在審核過程中發(fā)現(xiàn)說明書起草存在的一些問題,，同時也希望與申辦人就我們審核的一般原則進行交流和溝通。
二,、說明書的格式,、內(nèi)容等
（一）說明書的書寫格式：
應(yīng)符合藥監(jiān)局23號令及其實施細則的要求，具體格式如下：
××××說明書
【藥品名稱】通用名：曾用名：商品名：英文名：漢語拼音：本品主要成分及其化學(xué)名稱為：其結(jié)構(gòu)式為：（注：復(fù)方制劑應(yīng)寫為：“本品為復(fù)方制劑,，其組分為：”）【性狀】【藥理毒理】【藥代動力學(xué)】【適應(yīng)癥】【用法用量】【不良反應(yīng)】【禁忌癥】【注意事項】【孕婦及哺乳期婦女用藥】【兒童用藥】【老年患者用藥】【藥物相互作用】【藥物過量】【規(guī)格】【貯藏】【包裝】【有效期】【批準文號】【生產(chǎn)企業(yè)】企業(yè)名稱：地址：郵政編碼：電話號碼：傳真號碼：網(wǎng) 址：
（二）說明書內(nèi)容：
應(yīng)按照藥監(jiān)局23號令及實施細則的要求,，準確書寫各項具體內(nèi)容。
（三）起草修訂說明書的一般要求：
明確申報品種的研發(fā),、上市狀況,，按照以下類別采取科學(xué)、合理的處理方式,。
1,、國外尚無同品種生產(chǎn)上市
（1）國內(nèi)首家開發(fā)研制的藥品：
應(yīng)根據(jù)具體的藥學(xué)、藥理毒理及臨床研究結(jié)果，按照藥監(jiān)局23號令及實施細則起草說明書,，附送詳細的起草說明,。
（2）國內(nèi)已有國產(chǎn)同品種上市：
應(yīng)參照已批準的同品種說明書進行審核，說明書內(nèi)容應(yīng)盡量與已批同品種一致,。如進行了藥代動力學(xué),、臨床研究，應(yīng)結(jié)合研究結(jié)果對說明書內(nèi)容進行補充完善,，如在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)新的藥物不良反應(yīng),，應(yīng)訂入說明書。說明書應(yīng)處于動態(tài)管理之中,。
2,、國外已有同品種生產(chǎn)上市
（1）尚無同品種進口上市，國內(nèi)首家研制生產(chǎn)的藥品：
可參考：①原創(chuàng)產(chǎn)品在國外上市使用的最新版說明書,；②PDR（《Physicians Desk Reference》）,、ABPI(《Compendium of Data Sheets and Summaries of Product Characteristics》)、JPR（《Japan Pharmaceutical Reference》）收載的藥品說明書,；③歐盟批準的SPC（Summary of Product Characteristics）,、Product Information等；④其它國外正式上市說明書,。
在起草,、審核說明書時，應(yīng)本著科學(xué),、合理的原則,，為醫(yī)生、患者提供全面的信息,。不得夸大適應(yīng)癥,，也不得減少禁忌癥、不良反應(yīng),、注意事項等等內(nèi)容,。
（2）已有同品種進口上市，國內(nèi)首家研制生產(chǎn)的藥品：
參考進口同品種的最新版藥品說明書,、國外上市的同品種說明書,，結(jié)合所申報產(chǎn)品的藥代動力學(xué)、臨床試驗結(jié)果和可靠的相關(guān)文獻等,，對說明書進行規(guī)范起草以及審核,，如在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)新的藥物不良反應(yīng)，應(yīng)訂入說明書,。
（3）已有進口及國產(chǎn)同品種上市,，國內(nèi)其它廠家研制的藥品：
在此種情況下,，應(yīng)根據(jù)進口及國產(chǎn)同品種的說明書，參考國外上市同品種的說明書,，結(jié)合所申報產(chǎn)品的藥代動力學(xué),、臨床試驗結(jié)果和可靠的相關(guān)文獻，對說明書進行全面的審核,。
（四）需要特別關(guān)注的內(nèi)容：
在藥品說明書的審核過程中,，適應(yīng)癥、用法用量,、不良反應(yīng),、禁忌癥、注意事項,、特殊人群用藥等重要項目存在的問題較多,，需予以重視。
1,、適應(yīng)癥
適應(yīng)癥是使用說明書的最重要內(nèi)容之一,，嚴格指明了特定藥物的適用范圍。藥品用于特定適應(yīng)癥的有效性必須具有充分的證據(jù),，須有充分的臨床研究資料支持,，并需經(jīng)過國家藥品管理當(dāng)局審核批準。在說明書的其他部分,，不應(yīng)暗示或建議沒有包括在該標(biāo)題下的適應(yīng)癥或用法（臨床用途）,。
在藥品審評過程中，常見擴大適應(yīng)癥的現(xiàn)象,。為保證藥品適應(yīng)癥的準確,、合理，在起草以及審核說明書時一般應(yīng)該遵循以下原則：
（1）首家申報在國內(nèi)上市的藥品
根據(jù)申報品種在國內(nèi)進行的臨床試驗的結(jié)果確定適應(yīng)癥,。如有多個適應(yīng)癥,，則需對每一適應(yīng)癥進行相應(yīng)的臨床試驗研究,。
對于進口藥品,，其[適應(yīng)癥]原則上必須同原生產(chǎn)國國家（或地區(qū)）藥品主管當(dāng)局批準的說明書一致，且不得超過原研發(fā)廠說明書內(nèi)容,，并且要依據(jù)其在中國進行的臨床試驗結(jié)果制定,。
（2）國內(nèi)已有同品種經(jīng)國家藥品主管當(dāng)局批準上市的藥品
應(yīng)以國家藥品主管當(dāng)局批準上市的同品種產(chǎn)品為參比制劑進行生物等效性試驗，如申報產(chǎn)品與參比制劑生物等效,，申報產(chǎn)品的適應(yīng)癥可與已上市同品種一致,，不得多于已上市同品種。
（3）對于原經(jīng)地方藥政當(dāng)局批準上市的藥品
需根據(jù)臨床研究結(jié)果對適應(yīng)癥予以重新審核,。對于無臨床研究支持的適應(yīng)癥,，應(yīng)進行臨床研究證實,。確無療效者應(yīng)予刪除。
2,、用法用量
必須說明推薦的劑量和常用的劑量范圍,，如果必要的話，提供安全性和有效性尚未確立的劑量上限,。必要時,，必須說明針對每一適應(yīng)證和特殊人群的給藥劑量。說明書中該部分未包含的劑量范圍不應(yīng)在說明書的其他部分暗示或建議,。如果已確立并具有臨床重要價值,，應(yīng)說明有效和/或有毒的藥物和/或其代謝產(chǎn)物的濃度范圍，和藥物和/或代謝產(chǎn)物治療濃度窗,。當(dāng)臨床上有必要進行治療藥監(jiān)測時,，應(yīng)提供治療時藥物濃度監(jiān)測(TDM)方面的信息。說明書的該部分也應(yīng)說明建議的給藥間隔,、劑量滴定的最佳方法,、常用的療程和在特殊患者人群用藥所需的任何劑量調(diào)整（例如，用于小兒,、老年人群,，或患有腎臟或肝臟疾病的患者）。
3,、不良反應(yīng)
不良反應(yīng)為一種在任何用藥劑量下出現(xiàn)的有害和非預(yù)期的反應(yīng),，此時，藥品導(dǎo)致該反應(yīng)的可能性比較大（即不能排除藥品與不良反應(yīng)的關(guān)系）,。
在藥品使用說明書的不良反應(yīng)部分,，應(yīng)列出使用該藥品及藥理活性相同和化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)的藥品后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，可以根據(jù)器官系統(tǒng),、反應(yīng)的嚴重程度,、發(fā)生頻率，或毒理機制,，或綜合上述情況來進行分類,。潛在的致命性不良反應(yīng)必須闡明。
值得注意的是,，說明書中的不良反應(yīng)并非所申報產(chǎn)品在臨床試驗中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng),，該項內(nèi)容應(yīng)涵蓋已上市同品種的不良反應(yīng)，有時尚需納入同類產(chǎn)品的不良反應(yīng),。另外,，申辦人應(yīng)隨時關(guān)注和收集品種的更廣泛的、更詳細的有關(guān)此方面的信息,，及時予以補充,。
4、禁忌癥
在說明書的該部分必須闡述藥品不能應(yīng)用的各種情況,，此時用藥的危險性明確地超出了其可能的治療價值（利益）,。這些情況包括該藥品用于對其有嚴重過敏反應(yīng)的患者；某些病人由于特殊年齡,、性別,、伴隨治療、疾病狀態(tài)或其他情況等原因,，應(yīng)用該藥品具有明顯的危害性,；或當(dāng)出現(xiàn)不可接受的嚴重（危害性）不良反應(yīng)時繼續(xù)應(yīng)用該藥品。 已知的危害性和非理論上的可能性應(yīng)列出（如,，假如藥品尚未表現(xiàn)出嚴重的過敏反應(yīng),， 就不應(yīng)將其作為禁忌證列出）。假如尚不知道有何禁忌證,，應(yīng)在說明書的該部分說明“尚未發(fā)現(xiàn)”,。
參考最新研究結(jié)果，根據(jù)情況將已明確的一些結(jié)論列入說明書,。如：近年研究發(fā)現(xiàn)西地那非（sildenafil,，商品名 VIAGRA 偉哥）可明顯增強硝酸酯類藥物的降血壓作用，故在修訂硝酸酯類藥物的說明書時將該項內(nèi)容列入禁忌癥中,。
5,、注意事項
需將用藥時必須注意而在不良反應(yīng)、禁忌癥部分均未提及的問題一一列出,，以及出現(xiàn)這些情況時應(yīng)采取的對策和步驟,。
6、特殊人群用藥
此項內(nèi)容主要包括孕婦及哺乳期婦女,、兒童,、老年患者用藥。應(yīng)根據(jù)國內(nèi)外已上市的同品種說明書,、試驗及文獻資料等,，進行客觀、科學(xué),、合理的闡述,。
……
申報單位在報送說明書的同時,，應(yīng)提供說明書的起草說明,，闡述起草各項內(nèi)容的依據(jù)，附送有關(guān)參考資料,。
