非注射胰島素制劑的研究進(jìn)展
http://www.cde.org.cn 發(fā)布時(shí)間：2003/01/08 08:55:28 AM
非注射胰島素制劑的研究進(jìn)展
張杰 左曉春 彭健
迄今為止，胰島素使用途徑仍為皮下注射,。由于胰島素須終生用藥,，長(zhǎng)期每日注射給患者帶來(lái)一定的心理和身體影響。 因此國(guó)內(nèi)外的研究者正致力于非注射胰島素制劑的開(kāi)發(fā) ,。所研究制劑的給藥途徑除肺部吸入外,，還有口腔給藥、直腸給藥、透皮吸收給藥以及滴眼劑等 ,，但研究的較為成熟的是經(jīng)肺吸入制劑,。
一、國(guó)外研究和開(kāi)發(fā)概況
國(guó)外從 70 年代開(kāi)始有非注射胰島素制劑的研究報(bào)道,，但至今尚未有該類制劑批準(zhǔn)上市,。
1、肺部吸入劑：研究的有干粉粉霧劑,、液體霧化劑等,，相對(duì)較為成熟，已進(jìn)入Ⅱ或Ⅲ期臨床試 驗(yàn)階段,。作用機(jī)理是胰島素通過(guò)肺泡吸收至全身,，肺部吸收面積大，約100平方米,，由于 胰島素需要達(dá)到肺泡,，其 制劑粒度要求小于5μm，或1-5μm控制在95%以上,。這類制劑對(duì)于皮下制劑的相對(duì)生物利用度在10％至20％左右,，安全性關(guān)注問(wèn)題是長(zhǎng)期或終身用藥對(duì)肺功能的影響。
2,、口腔噴霧劑： 不夠成熟,，吸收面積小且需加促進(jìn)劑，報(bào)道的相對(duì)生物利用度在8%左右,，臨床資料非常有限,， 安全性關(guān)注問(wèn)題是對(duì) 口腔粘膜刺激性。
3,、鼻噴劑： 90年代初曾有諾和諾德鼻制劑生物利用度的研究報(bào)道,，但近期文獻(xiàn)檢索未見(jiàn)進(jìn)一步的報(bào)道。鼻腔吸收面積小,，安全性關(guān)注問(wèn)題是鼻黏膜刺激性,。
二、國(guó)內(nèi)研發(fā)情況
已有胰島素吸入粉霧劑,、胰島素口腔噴劑和胰島素噴鼻液申報(bào),。
三、非注射胰島素制劑人體生物利用度試驗(yàn)方法
該類制劑的研究需要解決的一個(gè)重要問(wèn)題是新制劑吸收情況,，因?yàn)橐葝u素本身的療效和安全性研究已經(jīng)非常清楚,，新制劑改變了給藥途徑，因此新的給藥途徑的制劑能否吸收,、吸收程度和速度是多少是首先需要回答的問(wèn)題,。
研究胰島素生物利用度的方法有以下幾種：
正常血糖胰島素鉗夾技術(shù)（抑制內(nèi)源性胰島素分泌）
control day method,，通過(guò)測(cè)定C肽估算內(nèi)源性胰島素
生長(zhǎng)抑素輸注（抑制內(nèi)源性胰島素分泌）
同位素125I標(biāo)記胰島素
Ⅰ型糖尿病人（無(wú)內(nèi)源性胰島素分泌）
下面介紹前兩種方法：
1.正常血糖胰島素鉗夾技術(shù)
該方法建立兩條靜脈通路，一條以固定速度輸注胰島素,，使血漿胰島素水平迅速升高并保持在優(yōu)勢(shì)濃度（ 100μm/ml）,，另一條輸注葡萄糖，使血糖保持在一定的范圍內(nèi)（不超過(guò)5mmol/L）,，此時(shí)身體內(nèi)源性胰島素的分泌受到抑制,。可以比較準(zhǔn)確計(jì)算外源性胰島素的量,。
諾和諾德公司開(kāi)發(fā)了胰島素肺部液體粉霧吸入劑,，其生物利用度的研究方法就是采用的正常血糖胰島素鉗夾技術(shù)[1][4]，試驗(yàn)如下:
健康人或非吸煙的2型糖尿病患者,，以皮下注射劑作為比較,，肺吸入制劑和皮下制劑各設(shè)置三種劑量，觀察藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效動(dòng)力學(xué)（PD）指標(biāo),， PK包括血清胰島素AUC,、Tmax，相對(duì)生物利用度,；PD包括血糖灌注率的AUC ,、Tmax，相對(duì)生物有效性,。結(jié)果吸入制劑的劑量與藥代參數(shù),、藥效參數(shù)關(guān)系為線性 ，吸入劑Tmax明顯小于皮下注射,，表明吸入制劑吸收快于皮下制劑,，確立了肺吸入給藥與皮下給藥劑量換算關(guān)系，吸入制劑相對(duì)于皮下制劑的生物利用度在10-20%之間,。
2. 對(duì)照日方法（control day method）[2][3]
本方法原理為：血清胰島素的測(cè)量值是內(nèi)源和外源胰島素的疊加,。胰島細(xì)胞分泌胰島素原，后者分解為內(nèi)源性胰島素+ C-肽,，而內(nèi)源胰島素和C-肽是等分子存在的,，通過(guò)測(cè)定C-肽估算內(nèi)源性胰島素，從而計(jì)算外源性胰島素的量,，既非注射制劑的吸收量,。
該方法適用于內(nèi)源性胰島素相對(duì)于外源性胰島素的量來(lái)說(shuō)非常小的情況下,。
以皮下制劑為對(duì)照,，計(jì)算相對(duì)生物利用度。
試驗(yàn)流程：試驗(yàn)設(shè)空白對(duì)照日,，試驗(yàn)日(R)及試驗(yàn)日(T),，每次試驗(yàn)間隔7天,。
試驗(yàn)取樣點(diǎn)： t 0、t1,、t2,、t3、t4,、…tn
試驗(yàn)控制：各對(duì)照日,、試驗(yàn)日的試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)間保持一致，取樣點(diǎn)的時(shí)刻基本保持一致,。
觀察指標(biāo)：各取樣點(diǎn)的血糖,、血清胰島素和C-肽值
根據(jù)各受試者空白對(duì)照日的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，分別計(jì)算各時(shí)點(diǎn)的血清胰島素/C-肽比率(F(t)),。
F(t)=IRI(t)/C-P(t)
●根據(jù)各受試者試驗(yàn)日(R,T)的試驗(yàn)數(shù)據(jù),，及空白對(duì)照日相應(yīng)時(shí)點(diǎn)的F(t),分別計(jì)算各相應(yīng)時(shí)點(diǎn)的外源胰島素水平。
IRIEXO(t) = IRIOBS(t)－F(t)×C-POBS(t)
四,、臨床試驗(yàn)研究方法[4]
胰島素肺部給藥制劑在國(guó)外已進(jìn)入Ⅱ,、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。臨 床研究方法為：入選1型和/或2型糖尿病病人,，采用隨機(jī)平行對(duì) 照試驗(yàn),；給藥方法：試驗(yàn)組三餐前用吸入制劑，晚上再加用一次長(zhǎng)效胰島素皮下注射,，對(duì)照組為餐前半小時(shí)用皮下注射制劑,，每天2－3次，晚上再加用一次長(zhǎng)效胰島素皮下注射,； 療程有3個(gè)月,、6個(gè)月、1年不等,；觀察指標(biāo)為HbA1c,、FBG、PBG等,。療效判斷主要指標(biāo)為HbA1c,；Ⅱ、 Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果：HbA1c（試驗(yàn)結(jié)束時(shí)與給藥前數(shù)值比較） 下降0.6％－0.7％,， 下降至 〈7%或〈8%,，吸入制劑和皮下制劑組相似?？崭寡?糖以及餐后2小時(shí)血糖,，兩組均有非常顯著性的下降。吸入制劑組比皮下注射制劑組起效 快,。 吸入制劑組患者肺功能未出現(xiàn)明顯改變,，但有輕中度咳嗽,，低血糖的發(fā)生率少于皮下制劑組，胰島素抗體產(chǎn)生率高于皮下注射劑,，胰島素抗體水平與療效和安全性的關(guān)系尚不清楚,。
雖然非注射胰島素 制劑的研究引起了廣泛的關(guān)注，但是由于改變了給藥途徑,，這些制劑面臨吸收有限,、成本高以及對(duì)吸收局部的損害乃至可能對(duì)肺功能帶來(lái)影響等問(wèn)題,，其上市時(shí)間還是一個(gè)未知數(shù),。
參考文獻(xiàn)：
1. Insulin administration via the Aerodose(TM) inhaler： comparison to subcutaneously injected insulin,。Diabetes 49,，2000,。
2. Owens D.R . Human insulin :clinical pharmacological studies in normal man,。 MTP Press,，1987,。
3,、Intranasal administration of insulin with phosolipid as absorption enhancer ,。Diabetic Medicine，1992,；9 :335-340,。
4、第38界歐洲糖尿病年會(huì)論文集,。
