即便是在今天,，距離2005年6月30日最后一批大容量注射液的“換塞”延長期一年多后，有關(guān)丁基膠塞的討論也遠未“塵埃落定”——對于更換丁基膠塞后出現(xiàn)的一系列的,，企業(yè)似乎有著相同的“苦惱”要說,；盡管前后共用11年的時間逐步淘汰，盡管在國際上早已毫無爭議地被技術(shù)替代近半個世紀(jì),，然而,，普通天然膠塞在中國本應(yīng)順理成章的最后謝幕卻總顯出點一步一回頭的戀戀不舍。
自從1979年歐洲發(fā)現(xiàn)天然橡膠過敏后,，1988年美國波士頓醫(yī)院發(fā)生因天然橡膠過敏反應(yīng)導(dǎo)致兒童死亡,，1988年10月～1992年9月的4年間，美國FDA報告有15例死于天然橡膠過敏,。其間的1991年,，F(xiàn)DA正式發(fā)出警告：天然橡膠中所含蛋白質(zhì)可導(dǎo)致有生命危險的過敏性休克。而國外大量實驗更進一步證明：在天然橡膠所含的240多種蛋白中,，致敏蛋白達到57種之多,。
國內(nèi)的實驗也用數(shù)據(jù)證明了天然橡膠致敏的危險性——在用生理鹽水24小時浸泡提取天然橡膠的相關(guān)物質(zhì)實驗中，6只試驗豚鼠全部產(chǎn)生過敏反應(yīng),，其中2只死亡,；即便在溶液稀釋10倍后，仍產(chǎn)生過敏反應(yīng)并有1只豚鼠過敏死亡,。
天然膠塞：“再證”已知
“20年決策,，10年部署，我們對普通天然膠塞的淘汰是慎重而科學(xué)的,。”在淘汰天然膠塞的“換塞”工作結(jié)束一年多后,，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）藥品注冊司巡視員馮國平的“老調(diào)重彈”源于仍在出現(xiàn)的新“由頭”——當(dāng)2005年6月30日最后一批大輸液“換塞”結(jié)束后，歷時11年的“分品種,、按時限逐步淘汰”普通天然橡膠藥塞的工作最終畫上了句號,。然而，“換塞”前的有關(guān)各種討論并沒有因此停息——在“換塞”后,，企業(yè)在生產(chǎn)使用等諸多方面甚至提出了更多的問題,。
“我們選了19家丁基膠塞廠的135個配方產(chǎn)品進行試驗，但最終的篩選合格率只有50%,，主要是澄明度問題,；相比之下，從1958年建廠到2005年6月30日的近50年里,，我們使用的天然膠塞質(zhì)量可靠,，甚至留樣5年,、10年都沒出現(xiàn)過這樣的問題。”華北制藥股份有限公司副總經(jīng)理劉廣春認為,，目前丁基膠塞的篩選和質(zhì)量控制是一個讓他“非常緊張”的事情,。
事實上，對于丁基膠塞選用的技術(shù)困惑是相當(dāng)多企業(yè)面臨的共同難題,，而由于自身的傳統(tǒng)地位和青霉素等金牌產(chǎn)品對于丁基膠塞的大量使用,，華北制藥的困惑似乎具備了行業(yè)內(nèi)的標(biāo)本意義。
“一年觀察下來,，產(chǎn)品的澄明度變化很大,，雖然還在安全范圍內(nèi)，但畢竟是個問題,。”劉廣春告訴記者,，現(xiàn)在他們只有隨時調(diào)整庫存和銷售，生產(chǎn)處于隨開隨停的狀態(tài),，就是為了盡量縮短產(chǎn)品儲存周期,。“我們也一直在和膠塞供應(yīng)商配合作試驗，看看有沒有更好的配方產(chǎn)品,。”
在使用過程中對天然橡膠的留戀不僅僅是個別企業(yè)的“情結(jié)”,，事實上，自從1995年原國家醫(yī)藥管理局發(fā)布《關(guān)于淘汰部分天然橡膠抗生素瓶塞,，采用藥用丁基膠塞瓶塞的通知》（國藥質(zhì)字[95]第8號）開始,，天然膠塞與丁基膠塞的技術(shù)比對就沒有終止過。雖然無論是理論還是國際各國的實踐,，已經(jīng)充分證明了丁基膠塞安全可靠的絕對技術(shù)優(yōu)勢,，但針對于針刺落屑、相容性,、澄明度等方面的問題也始終被企業(yè)提及,。
“有一次醫(yī)院反映針刺落屑,，我專門到醫(yī)院協(xié)調(diào),，看到在膠塞同一個部位被穿刺了多次，而且護士使用的鋼針光潔度很不好,，摸上去很粗糙,，使用這樣的針反復(fù)在一個部位穿刺，落屑現(xiàn)象很難避免,。”江蘇博生橡塑有限公司一位負責(zé)人說,。而據(jù)業(yè)內(nèi)人士透露，事實上,，目前不少企業(yè)已經(jīng)各自開展了大量的丁基膠塞調(diào)研和分析,，在針頭的穿刺試驗中已經(jīng)取得了不錯的結(jié)果,。
“丁基膠強度較弱，摩擦?xí)a(chǎn)生落屑,，因此生產(chǎn)企業(yè)使用前的清洗非常重要,。但有相當(dāng)多的藥企還在采用傳統(tǒng)的清洗設(shè)備和工藝，沒有從丁基膠塞本身的特性來科學(xué)合理有效地調(diào)整,，對過程控制不嚴(yán)格,，導(dǎo)致丁基膠塞摩擦很容易產(chǎn)生微粒，而由膠塞本身靜電作用再吸附顆粒又再次污染膠塞,。”江蘇江陰蘭陵瓶塞有限公司董事長兼總經(jīng)理華國平這樣認為,。
“目前國際上使用丁基膠塞的國家比較多，這項技術(shù)也比較成熟,，國內(nèi)多數(shù)品牌的丁基膠塞產(chǎn)品基本上都能滿足普通輸液的使用要求,，除個別品種外，治療性輸液的相容性實驗結(jié)果也基本符合要求,。”石藥集團有限公司研發(fā)質(zhì)管認證高級總監(jiān)李建青說,，“但這些都是要結(jié)合自己的產(chǎn)品特點仔細選擇的，如果不認真研究,，出現(xiàn)問題總是難免的,。”
“在國外，天然橡膠在醫(yī)學(xué)上被認為是‘不干凈’的,。”SFDA藥物包裝材料科研檢測中心侯惠民院士通過大量數(shù)據(jù)再次強調(diào),，“光是蛋白過敏的安全性‘硬傷’就已經(jīng)很麻煩了，更何況還有雜質(zhì)太多等問題,。”他認為,，在大量事實已經(jīng)證明且政策已出的情況下，再討論孰優(yōu)孰劣是沒有意義的,，“落后的包裝技術(shù)必須淘汰,，這是科學(xué)；而對于在應(yīng)用丁基膠塞中出現(xiàn)的問題,，不如上下游企業(yè)多溝通,、多做一點實實在在的研究更有意義。”侯惠民說,。
丁基膠塞：“選用”課題
在眾多膠塞使用廠家所做的試驗中,，相容性試驗是最讓他們頭疼的問題。然而,，在企業(yè)看來具有典型意義的結(jié)果在不少專家眼里卻有另一種解釋,。
“目前國內(nèi)企業(yè)對于選擇一個‘好的’或者說‘適合的’膠塞的考慮并不完善，工藝,、瓶身,、藥液特性等該重點考慮的方面都很少去想,。在諸多前提尚不明確、條件不充分的情況下,，包括相容性試驗在內(nèi)的試驗很難具備科學(xué)性和說服力,。”在浙江藥品包裝材料檢驗中心研究人員金宏看來，相容性試驗本身就是一個科研課題,，值得深入研究,。他認為，什么是好的,，通過什么途徑證明等問題需要逐一解決,。“如果用一堆未知和不確定來求證，最后無論得出什么結(jié)論都是沒有科學(xué)意義的”,。
而中國藥品生物制品檢定所藥檢處副處長張慶生更直接地指出,，在試驗安排和試驗設(shè)計不合理的前提下，現(xiàn)在各個企業(yè)所做的相容性試驗充其量只是圍繞藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的穩(wěn)定性考察,。他強調(diào),，相容性試驗非常復(fù)雜，試驗設(shè)計應(yīng)該是多因素,、多水平的,，而目前的微量物質(zhì)析出、蛋白含量等都不可能在標(biāo)準(zhǔn)中做出規(guī)定,。“像頭孢唑啉,、頭孢曲松這些做了很多年試驗的尚說不清楚是藥還是膠塞的問題，何況其他剛開始試驗的品種,？現(xiàn)在的試驗就更不是一朝一夕就可以完成的”,。
在這個問題上，馮國平也認為,，試驗方案的設(shè)計非常重要,，即便是大企業(yè)在這一塊的考慮仍舊欠缺，更不要說其他的中小企業(yè)了,。“比如說,，蛋白的問題就極少有企業(yè)去考慮并做試驗，而只考慮藥典的項目真的是太不夠了,。”
他進一步指出,，國家給企業(yè)10年的時間作準(zhǔn)備，又延長了半年,，就是因為要留出足夠的試驗時間讓企業(yè)找到最適合自己藥品的膠塞，“現(xiàn)在看來,，這十年多的時間相當(dāng)多的企業(yè)并沒有很好地利用,，不少企業(yè)都是從2004年,，甚至2004年下半年才開始著急的。給你時間不做功課,，現(xiàn)在怎么能不出‘問題’呢,？”
此外，有專家指出,，在試驗的過程中,，往往被企業(yè)忽視的另一個問題是與瓶塞相關(guān)的配套產(chǎn)品，“以前大輸液是弧線瓶口,，使用的是翻口瓶塞,，密封性沒有問題；但現(xiàn)在改成了直線瓶口,，相應(yīng)使用T形塞,，企業(yè)必須要考慮瓶塞的角度等問題。”金宏認為,，“現(xiàn)在不少企業(yè)只是簡單地把天然橡膠塞換成丁基膠塞,，其他的匹配問題根本不考慮，而只要出現(xiàn)問題就全推到丁基膠塞身上,，這無疑是欠科學(xué)的,。”
他告訴記者，有不少企業(yè)都是尋找國內(nèi)外“最好”的瓶塞直接給自己的產(chǎn)品安上,，認為只要舍得花錢買好的,，其他的問題就迎刃而解了。“其實,，每一種產(chǎn)品對于包材的選擇都是一個極其復(fù)雜的篩選過程,，其間有大量的試驗要做，藥品本身的成分,，甚至藥品含
自從1979年歐洲發(fā)現(xiàn)天然橡膠過敏后,，1988年美國波士頓醫(yī)院發(fā)生因天然橡膠過敏反應(yīng)導(dǎo)致兒童死亡,，1988年10月～1992年9月的4年間，美國FDA報告有15例死于天然橡膠過敏,。其間的1991年,，F(xiàn)DA正式發(fā)出警告：天然橡膠中所含蛋白質(zhì)可導(dǎo)致有生命危險的過敏性休克。而國外大量實驗更進一步證明：在天然橡膠所含的240多種蛋白中,，致敏蛋白達到57種之多,。
國內(nèi)的實驗也用數(shù)據(jù)證明了天然橡膠致敏的危險性——在用生理鹽水24小時浸泡提取天然橡膠的相關(guān)物質(zhì)實驗中，6只試驗豚鼠全部產(chǎn)生過敏反應(yīng),，其中2只死亡,；即便在溶液稀釋10倍后，仍產(chǎn)生過敏反應(yīng)并有1只豚鼠過敏死亡,。
天然膠塞：“再證”已知
“20年決策,，10年部署，我們對普通天然膠塞的淘汰是慎重而科學(xué)的,。”在淘汰天然膠塞的“換塞”工作結(jié)束一年多后,，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）藥品注冊司巡視員馮國平的“老調(diào)重彈”源于仍在出現(xiàn)的新“由頭”——當(dāng)2005年6月30日最后一批大輸液“換塞”結(jié)束后，歷時11年的“分品種,、按時限逐步淘汰”普通天然橡膠藥塞的工作最終畫上了句號,。然而，“換塞”前的有關(guān)各種討論并沒有因此停息——在“換塞”后,，企業(yè)在生產(chǎn)使用等諸多方面甚至提出了更多的問題,。
“我們選了19家丁基膠塞廠的135個配方產(chǎn)品進行試驗，但最終的篩選合格率只有50%,，主要是澄明度問題,；相比之下，從1958年建廠到2005年6月30日的近50年里,，我們使用的天然膠塞質(zhì)量可靠,，甚至留樣5年,、10年都沒出現(xiàn)過這樣的問題。”華北制藥股份有限公司副總經(jīng)理劉廣春認為,，目前丁基膠塞的篩選和質(zhì)量控制是一個讓他“非常緊張”的事情,。
事實上，對于丁基膠塞選用的技術(shù)困惑是相當(dāng)多企業(yè)面臨的共同難題,，而由于自身的傳統(tǒng)地位和青霉素等金牌產(chǎn)品對于丁基膠塞的大量使用,，華北制藥的困惑似乎具備了行業(yè)內(nèi)的標(biāo)本意義。
“一年觀察下來,，產(chǎn)品的澄明度變化很大,，雖然還在安全范圍內(nèi)，但畢竟是個問題,。”劉廣春告訴記者,，現(xiàn)在他們只有隨時調(diào)整庫存和銷售，生產(chǎn)處于隨開隨停的狀態(tài),，就是為了盡量縮短產(chǎn)品儲存周期,。“我們也一直在和膠塞供應(yīng)商配合作試驗，看看有沒有更好的配方產(chǎn)品,。”
在使用過程中對天然橡膠的留戀不僅僅是個別企業(yè)的“情結(jié)”,，事實上，自從1995年原國家醫(yī)藥管理局發(fā)布《關(guān)于淘汰部分天然橡膠抗生素瓶塞,，采用藥用丁基膠塞瓶塞的通知》（國藥質(zhì)字[95]第8號）開始,，天然膠塞與丁基膠塞的技術(shù)比對就沒有終止過。雖然無論是理論還是國際各國的實踐,，已經(jīng)充分證明了丁基膠塞安全可靠的絕對技術(shù)優(yōu)勢,，但針對于針刺落屑、相容性,、澄明度等方面的問題也始終被企業(yè)提及,。
“有一次醫(yī)院反映針刺落屑,，我專門到醫(yī)院協(xié)調(diào),，看到在膠塞同一個部位被穿刺了多次，而且護士使用的鋼針光潔度很不好,，摸上去很粗糙,，使用這樣的針反復(fù)在一個部位穿刺，落屑現(xiàn)象很難避免,。”江蘇博生橡塑有限公司一位負責(zé)人說,。而據(jù)業(yè)內(nèi)人士透露，事實上,，目前不少企業(yè)已經(jīng)各自開展了大量的丁基膠塞調(diào)研和分析,，在針頭的穿刺試驗中已經(jīng)取得了不錯的結(jié)果,。
“丁基膠強度較弱，摩擦?xí)a(chǎn)生落屑,，因此生產(chǎn)企業(yè)使用前的清洗非常重要,。但有相當(dāng)多的藥企還在采用傳統(tǒng)的清洗設(shè)備和工藝，沒有從丁基膠塞本身的特性來科學(xué)合理有效地調(diào)整,，對過程控制不嚴(yán)格,，導(dǎo)致丁基膠塞摩擦很容易產(chǎn)生微粒，而由膠塞本身靜電作用再吸附顆粒又再次污染膠塞,。”江蘇江陰蘭陵瓶塞有限公司董事長兼總經(jīng)理華國平這樣認為,。
“目前國際上使用丁基膠塞的國家比較多，這項技術(shù)也比較成熟,，國內(nèi)多數(shù)品牌的丁基膠塞產(chǎn)品基本上都能滿足普通輸液的使用要求,，除個別品種外，治療性輸液的相容性實驗結(jié)果也基本符合要求,。”石藥集團有限公司研發(fā)質(zhì)管認證高級總監(jiān)李建青說,，“但這些都是要結(jié)合自己的產(chǎn)品特點仔細選擇的，如果不認真研究,，出現(xiàn)問題總是難免的,。”
“在國外，天然橡膠在醫(yī)學(xué)上被認為是‘不干凈’的,。”SFDA藥物包裝材料科研檢測中心侯惠民院士通過大量數(shù)據(jù)再次強調(diào),，“光是蛋白過敏的安全性‘硬傷’就已經(jīng)很麻煩了，更何況還有雜質(zhì)太多等問題,。”他認為,，在大量事實已經(jīng)證明且政策已出的情況下，再討論孰優(yōu)孰劣是沒有意義的,，“落后的包裝技術(shù)必須淘汰,，這是科學(xué)；而對于在應(yīng)用丁基膠塞中出現(xiàn)的問題,，不如上下游企業(yè)多溝通,、多做一點實實在在的研究更有意義。”侯惠民說,。
丁基膠塞：“選用”課題
在眾多膠塞使用廠家所做的試驗中,，相容性試驗是最讓他們頭疼的問題。然而,，在企業(yè)看來具有典型意義的結(jié)果在不少專家眼里卻有另一種解釋,。
“目前國內(nèi)企業(yè)對于選擇一個‘好的’或者說‘適合的’膠塞的考慮并不完善，工藝,、瓶身,、藥液特性等該重點考慮的方面都很少去想,。在諸多前提尚不明確、條件不充分的情況下,，包括相容性試驗在內(nèi)的試驗很難具備科學(xué)性和說服力,。”在浙江藥品包裝材料檢驗中心研究人員金宏看來，相容性試驗本身就是一個科研課題,，值得深入研究,。他認為，什么是好的,，通過什么途徑證明等問題需要逐一解決,。“如果用一堆未知和不確定來求證，最后無論得出什么結(jié)論都是沒有科學(xué)意義的”,。
而中國藥品生物制品檢定所藥檢處副處長張慶生更直接地指出,，在試驗安排和試驗設(shè)計不合理的前提下，現(xiàn)在各個企業(yè)所做的相容性試驗充其量只是圍繞藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的穩(wěn)定性考察,。他強調(diào),，相容性試驗非常復(fù)雜，試驗設(shè)計應(yīng)該是多因素,、多水平的,，而目前的微量物質(zhì)析出、蛋白含量等都不可能在標(biāo)準(zhǔn)中做出規(guī)定,。“像頭孢唑啉,、頭孢曲松這些做了很多年試驗的尚說不清楚是藥還是膠塞的問題，何況其他剛開始試驗的品種,？現(xiàn)在的試驗就更不是一朝一夕就可以完成的”,。
在這個問題上，馮國平也認為,，試驗方案的設(shè)計非常重要,，即便是大企業(yè)在這一塊的考慮仍舊欠缺，更不要說其他的中小企業(yè)了,。“比如說,，蛋白的問題就極少有企業(yè)去考慮并做試驗，而只考慮藥典的項目真的是太不夠了,。”
他進一步指出,，國家給企業(yè)10年的時間作準(zhǔn)備，又延長了半年,，就是因為要留出足夠的試驗時間讓企業(yè)找到最適合自己藥品的膠塞，“現(xiàn)在看來,，這十年多的時間相當(dāng)多的企業(yè)并沒有很好地利用,，不少企業(yè)都是從2004年,，甚至2004年下半年才開始著急的。給你時間不做功課,，現(xiàn)在怎么能不出‘問題’呢,？”
此外，有專家指出,，在試驗的過程中,，往往被企業(yè)忽視的另一個問題是與瓶塞相關(guān)的配套產(chǎn)品，“以前大輸液是弧線瓶口,，使用的是翻口瓶塞,，密封性沒有問題；但現(xiàn)在改成了直線瓶口,，相應(yīng)使用T形塞,，企業(yè)必須要考慮瓶塞的角度等問題。”金宏認為,，“現(xiàn)在不少企業(yè)只是簡單地把天然橡膠塞換成丁基膠塞,，其他的匹配問題根本不考慮，而只要出現(xiàn)問題就全推到丁基膠塞身上,，這無疑是欠科學(xué)的,。”
他告訴記者，有不少企業(yè)都是尋找國內(nèi)外“最好”的瓶塞直接給自己的產(chǎn)品安上,，認為只要舍得花錢買好的,，其他的問題就迎刃而解了。“其實,，每一種產(chǎn)品對于包材的選擇都是一個極其復(fù)雜的篩選過程,，其間有大量的試驗要做，藥品本身的成分,，甚至藥品含
