盡管對(duì)昔布類藥物風(fēng)險(xiǎn)/利益的衡量迄今尚無(wú)定論,，但很多從事COX-2抑制劑研究的專家相信,，嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件并非意味著一類新藥生命的結(jié)束,。隨著研究的深入,，將會(huì)促進(jìn)更為安全有效的選擇性COX-2抑制劑的研發(fā)成功,。
籠罩著昔布類藥物的心血管不良反應(yīng)陰霾遲遲不肯散去,。
11月13日，按照FDA的要求,，美國(guó)默克公司在當(dāng)日出版的英國(guó)《柳葉刀》雜志上公開(kāi)了迄今已在62個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市的鎮(zhèn)痛藥Arcoxia（etoricoxib,，依妥昔布）的3項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。默克稱,，Arcoxia臨床試驗(yàn)共涉及美國(guó)及其他37個(gè)國(guó)家的約3.47萬(wàn)名平均年齡63歲的關(guān)節(jié)炎患者,，以扶他林（雙氯芬酸）為對(duì)比藥物進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)18個(gè)月的用藥觀察。結(jié)果顯示,，兩種藥物引發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng),，表明Arcoxia與萬(wàn)絡(luò)（Vioxx，rofecoxib,，羅非昔布）相比,，在心血管疾病不良反應(yīng)方面已有明顯改進(jìn)。同日,，默克在美國(guó)心臟學(xué)會(huì)會(huì)議上也公開(kāi)了此項(xiàng)研究,。
然而，上述研究結(jié)果卻遭到了美國(guó)有關(guān)專家的質(zhì)疑,。他們認(rèn)為,，該項(xiàng)試驗(yàn)本身存在諸多不合理的地方。一位曾擔(dān)任過(guò)FDA心臟病藥物顧問(wèn)委員會(huì)負(fù)責(zé)人的醫(yī)學(xué)專家指出,，試驗(yàn)選擇的對(duì)比藥物為扶他林,，而這種藥物本身也存在可能誘發(fā)心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此,，Arcoxia的試驗(yàn)過(guò)程存在著“致命缺陷”,。
2年前，正是由于心血管安全性的風(fēng)險(xiǎn),，默克在全球范圍內(nèi)召回每年有數(shù)十億美元銷售額的鎮(zhèn)痛藥萬(wàn)絡(luò),。是時(shí)，Arcoxia作為市場(chǎng)補(bǔ)缺者被寄予厚望。遺憾的是,，對(duì)上述試驗(yàn)結(jié)果的批評(píng)使得其在美國(guó)的上市前景變得不十分樂(lè)觀,，也再度讓整個(gè)“昔布”類藥物的前途蒙上陰影。
新藥的質(zhì)疑
9月12日,，“美國(guó)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)月刊”在其網(wǎng)站上刊登了由FDA藥物安全專家格拉哈姆撰寫的一篇文章,。文章稱，默克公司研發(fā)的新藥Arcoxia對(duì)心臟的安全性風(fēng)險(xiǎn)可能與萬(wàn)絡(luò)一樣嚴(yán)重,。
“在考慮是否批準(zhǔn)Arcoxia的問(wèn)題時(shí),，F(xiàn)DA、學(xué)術(shù)界,、醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)再次面臨著放棄常識(shí)而隨意接受在科學(xué)外衣包裝下的誤導(dǎo)和錯(cuò)誤信息的風(fēng)險(xiǎn),。”或許是因?yàn)楸辉试S不代表FDA而以個(gè)人名義撰文，格拉哈姆在這篇文章中言辭甚為尖銳,，但相當(dāng)一部分專家與他持相同觀點(diǎn),。
Arcoxia與默克較早上市的萬(wàn)絡(luò)以及美國(guó)輝瑞公司的西樂(lè)葆（celecoxib，塞來(lái)昔布）都屬于選擇性環(huán)氧化酶（COX）-2抑制劑,，其在美國(guó)申請(qǐng)上市的過(guò)程可謂曲折,。2001年9月，正值此類藥物市場(chǎng)風(fēng)光無(wú)限,，作為第二代產(chǎn)品,，默克欲將Arcoxia也推向市場(chǎng)，遂向FDA提出Arcoxia用于治療骨關(guān)節(jié)炎,、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和慢性疼痛的申請(qǐng),。
但9個(gè)月后，默克突然宣布,，延遲1年向FDA申請(qǐng)Arcoxia上市銷售權(quán),，原因是FDA要求其補(bǔ)充關(guān)于急性疼痛效果和心血管安全性數(shù)據(jù)，為此將進(jìn)行一項(xiàng)新的研究,。直到2004年年初,，默克才重新向FDA遞交上市申請(qǐng)。
此間,，昔布類藥物可能存在的心血管安全性風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)受到關(guān)注,。2004年8月25日，F(xiàn)DA公開(kāi)發(fā)布一項(xiàng)研究結(jié)果稱,，大劑量服用萬(wàn)絡(luò)者患心肌梗塞和心臟猝死的危險(xiǎn)增加了3倍,。同時(shí)，各國(guó)紛紛加強(qiáng)了對(duì)此類藥物安全性的監(jiān)控,。FDA對(duì)Arcoxia的審批也明顯嚴(yán)格了,。
在2004年10月被要求提供更多的安全性和藥效資料后,，2006年，默克最終向FDA提交了Arcoxia的完整研究分析報(bào)告,，希望能通過(guò)最后的上市審查,。研究稱，在引發(fā)心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)方面,，Arcoxia和傳統(tǒng)非甾體抗炎藥雙氯芬酸相類似,。
而此前，研究人員對(duì)多項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行了分析,，發(fā)現(xiàn)雙氯芬酸和低劑量的萬(wàn)絡(luò)都使心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加,。這使得人們不免對(duì)以此作為對(duì)比試驗(yàn)藥物的Arcoxia得出的上述針對(duì)心血管的安全性結(jié)論產(chǎn)生了懷疑。
“類效應(yīng)”爭(zhēng)議
事實(shí)上,，當(dāng)初，默克作出召回萬(wàn)絡(luò)的決定是根據(jù)2000年開(kāi)始的一項(xiàng)前瞻性,、隨機(jī),、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究（APPROVe）作出的,。此項(xiàng)研究的目的是評(píng)估萬(wàn)絡(luò)對(duì)有結(jié)直腸腺瘤史患者治療3年后預(yù)防大腸內(nèi)腺瘤息肉復(fù)發(fā)的效果,。結(jié)果表明，萬(wàn)絡(luò)在服用治療18個(gè)月后引起的心血管事件（如心臟病發(fā)作和中風(fēng)等）的風(fēng)險(xiǎn)和安慰劑相比明顯增加,。而召回事件也成為一系列后續(xù)COX-2抑制劑爭(zhēng)議的開(kāi)端,。
在宣布萬(wàn)絡(luò)被召回兩個(gè)月后，2項(xiàng)長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)——塞來(lái)昔布預(yù)防結(jié)腸腺瘤和塞來(lái)昔布預(yù)防自發(fā)性腺瘤性息肉研究的初步結(jié)果顯示,，塞來(lái)昔布也可增加心血管危險(xiǎn),。
與此同時(shí)，針對(duì)伐地昔布的可能存在的心血管危險(xiǎn),，輝瑞進(jìn)行了一項(xiàng)總共有1500多例進(jìn)行了冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)的受試者參加的臨床研究,。在心血管意外的事件（包括心梗、腦卒中,、深部靜脈栓塞等）中,，服用伐地昔布的患者心血管風(fēng)險(xiǎn)高于安慰劑。
據(jù)此,，一些專家認(rèn)為,，萬(wàn)絡(luò)存在的心臟病風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題，其他COX-2藥物可能也同樣存在,，因?yàn)樗蠧OX-2抑制劑都會(huì)抑制前列腺素I2（PGI2,，一種心臟保護(hù)物質(zhì)）的產(chǎn)生，而羅非昔布,、塞來(lái)昔布,、伐地昔布和依妥昔布的生化性質(zhì)相似,，因此，除非有特別的證據(jù),，這類藥物都可能存在引致心臟病風(fēng)險(xiǎn),。心血管危險(xiǎn)已經(jīng)成為COX-2抑制劑的“類效應(yīng)”。
為此,，去年2月,，F(xiàn)DA對(duì)此類藥物進(jìn)行了全面評(píng)審，并于2個(gè)月后公布了審查結(jié)果,，要求這類藥物的生產(chǎn)廠商修改其標(biāo)簽和說(shuō)明書,，增加1個(gè)帶框的警告，以向消費(fèi)者提供更多與使用此類藥物相關(guān)的心血管和胃腸道不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的可能性信息,。
當(dāng)然,，也有專家否認(rèn)“類效應(yīng)”的存在。美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的西蒙教授就認(rèn)為,，分子結(jié)構(gòu),、藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)不同對(duì)心血管的安全性影響也不盡相同，需要通過(guò)進(jìn)一步研究來(lái)澄清這一問(wèn)題,。
利益與風(fēng)險(xiǎn)的考量
自20世紀(jì)90年代以來(lái),，尋找選擇性COX-2抑制劑成為非甾體抗炎藥研發(fā)的熱點(diǎn)，但是之后發(fā)現(xiàn)的危險(xiǎn)不良反應(yīng)卻像幽靈一樣左右著其未來(lái)命運(yùn)：如果“類效應(yīng)”的假設(shè)成立,，可能意味著給這類藥物的應(yīng)用和研發(fā)判了死刑,。正如科學(xué)家的比喻，“如果發(fā)表心血管危險(xiǎn)是COX-2抑制劑的‘類效應(yīng)’的全球性聲明,，這將使監(jiān)管機(jī)構(gòu)不再考慮放行此類還在審查中的藥物”,。
因此，人們必須對(duì)昔布類藥物的風(fēng)險(xiǎn)與利益究竟哪個(gè)更大作出評(píng)價(jià),，而觀點(diǎn)自然而然分成兩派,。
例如，據(jù)國(guó)外媒體報(bào)道,，英國(guó)藥物與治療公報(bào)（DTB）認(rèn)為,，COX-2抑制劑的潛伏危險(xiǎn)已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)它們的有效治療作用。這種情況很難讓人不對(duì)昔布類藥的任何適應(yīng)癥不產(chǎn)生懷疑,。“就目前的證據(jù)沒(méi)有資格證明昔布類藥會(huì)比傳統(tǒng)非甾體抗炎藥更為安全,。”
籠罩著昔布類藥物的心血管不良反應(yīng)陰霾遲遲不肯散去,。
11月13日，按照FDA的要求,，美國(guó)默克公司在當(dāng)日出版的英國(guó)《柳葉刀》雜志上公開(kāi)了迄今已在62個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市的鎮(zhèn)痛藥Arcoxia（etoricoxib,，依妥昔布）的3項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。默克稱,，Arcoxia臨床試驗(yàn)共涉及美國(guó)及其他37個(gè)國(guó)家的約3.47萬(wàn)名平均年齡63歲的關(guān)節(jié)炎患者,，以扶他林（雙氯芬酸）為對(duì)比藥物進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)18個(gè)月的用藥觀察。結(jié)果顯示,，兩種藥物引發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng),，表明Arcoxia與萬(wàn)絡(luò)（Vioxx，rofecoxib,，羅非昔布）相比,，在心血管疾病不良反應(yīng)方面已有明顯改進(jìn)。同日,，默克在美國(guó)心臟學(xué)會(huì)會(huì)議上也公開(kāi)了此項(xiàng)研究,。
然而，上述研究結(jié)果卻遭到了美國(guó)有關(guān)專家的質(zhì)疑,。他們認(rèn)為,，該項(xiàng)試驗(yàn)本身存在諸多不合理的地方。一位曾擔(dān)任過(guò)FDA心臟病藥物顧問(wèn)委員會(huì)負(fù)責(zé)人的醫(yī)學(xué)專家指出,，試驗(yàn)選擇的對(duì)比藥物為扶他林,，而這種藥物本身也存在可能誘發(fā)心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)。因此,，Arcoxia的試驗(yàn)過(guò)程存在著“致命缺陷”,。
2年前，正是由于心血管安全性的風(fēng)險(xiǎn),，默克在全球范圍內(nèi)召回每年有數(shù)十億美元銷售額的鎮(zhèn)痛藥萬(wàn)絡(luò),。是時(shí)，Arcoxia作為市場(chǎng)補(bǔ)缺者被寄予厚望。遺憾的是,，對(duì)上述試驗(yàn)結(jié)果的批評(píng)使得其在美國(guó)的上市前景變得不十分樂(lè)觀,，也再度讓整個(gè)“昔布”類藥物的前途蒙上陰影。
新藥的質(zhì)疑
9月12日,，“美國(guó)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)月刊”在其網(wǎng)站上刊登了由FDA藥物安全專家格拉哈姆撰寫的一篇文章,。文章稱，默克公司研發(fā)的新藥Arcoxia對(duì)心臟的安全性風(fēng)險(xiǎn)可能與萬(wàn)絡(luò)一樣嚴(yán)重,。
“在考慮是否批準(zhǔn)Arcoxia的問(wèn)題時(shí),，F(xiàn)DA、學(xué)術(shù)界,、醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)再次面臨著放棄常識(shí)而隨意接受在科學(xué)外衣包裝下的誤導(dǎo)和錯(cuò)誤信息的風(fēng)險(xiǎn),。”或許是因?yàn)楸辉试S不代表FDA而以個(gè)人名義撰文，格拉哈姆在這篇文章中言辭甚為尖銳,，但相當(dāng)一部分專家與他持相同觀點(diǎn),。
Arcoxia與默克較早上市的萬(wàn)絡(luò)以及美國(guó)輝瑞公司的西樂(lè)葆（celecoxib，塞來(lái)昔布）都屬于選擇性環(huán)氧化酶（COX）-2抑制劑,，其在美國(guó)申請(qǐng)上市的過(guò)程可謂曲折,。2001年9月，正值此類藥物市場(chǎng)風(fēng)光無(wú)限,，作為第二代產(chǎn)品,，默克欲將Arcoxia也推向市場(chǎng)，遂向FDA提出Arcoxia用于治療骨關(guān)節(jié)炎,、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和慢性疼痛的申請(qǐng),。
但9個(gè)月后，默克突然宣布,，延遲1年向FDA申請(qǐng)Arcoxia上市銷售權(quán),，原因是FDA要求其補(bǔ)充關(guān)于急性疼痛效果和心血管安全性數(shù)據(jù)，為此將進(jìn)行一項(xiàng)新的研究,。直到2004年年初,，默克才重新向FDA遞交上市申請(qǐng)。
此間,，昔布類藥物可能存在的心血管安全性風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)受到關(guān)注,。2004年8月25日，F(xiàn)DA公開(kāi)發(fā)布一項(xiàng)研究結(jié)果稱,，大劑量服用萬(wàn)絡(luò)者患心肌梗塞和心臟猝死的危險(xiǎn)增加了3倍,。同時(shí)，各國(guó)紛紛加強(qiáng)了對(duì)此類藥物安全性的監(jiān)控,。FDA對(duì)Arcoxia的審批也明顯嚴(yán)格了,。
在2004年10月被要求提供更多的安全性和藥效資料后,，2006年，默克最終向FDA提交了Arcoxia的完整研究分析報(bào)告,，希望能通過(guò)最后的上市審查,。研究稱，在引發(fā)心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)方面,，Arcoxia和傳統(tǒng)非甾體抗炎藥雙氯芬酸相類似,。
而此前，研究人員對(duì)多項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行了分析,，發(fā)現(xiàn)雙氯芬酸和低劑量的萬(wàn)絡(luò)都使心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加,。這使得人們不免對(duì)以此作為對(duì)比試驗(yàn)藥物的Arcoxia得出的上述針對(duì)心血管的安全性結(jié)論產(chǎn)生了懷疑。
“類效應(yīng)”爭(zhēng)議
事實(shí)上,，當(dāng)初，默克作出召回萬(wàn)絡(luò)的決定是根據(jù)2000年開(kāi)始的一項(xiàng)前瞻性,、隨機(jī),、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究（APPROVe）作出的,。此項(xiàng)研究的目的是評(píng)估萬(wàn)絡(luò)對(duì)有結(jié)直腸腺瘤史患者治療3年后預(yù)防大腸內(nèi)腺瘤息肉復(fù)發(fā)的效果,。結(jié)果表明，萬(wàn)絡(luò)在服用治療18個(gè)月后引起的心血管事件（如心臟病發(fā)作和中風(fēng)等）的風(fēng)險(xiǎn)和安慰劑相比明顯增加,。而召回事件也成為一系列后續(xù)COX-2抑制劑爭(zhēng)議的開(kāi)端,。
在宣布萬(wàn)絡(luò)被召回兩個(gè)月后，2項(xiàng)長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)——塞來(lái)昔布預(yù)防結(jié)腸腺瘤和塞來(lái)昔布預(yù)防自發(fā)性腺瘤性息肉研究的初步結(jié)果顯示,，塞來(lái)昔布也可增加心血管危險(xiǎn),。
與此同時(shí)，針對(duì)伐地昔布的可能存在的心血管危險(xiǎn),，輝瑞進(jìn)行了一項(xiàng)總共有1500多例進(jìn)行了冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)的受試者參加的臨床研究,。在心血管意外的事件（包括心梗、腦卒中,、深部靜脈栓塞等）中,，服用伐地昔布的患者心血管風(fēng)險(xiǎn)高于安慰劑。
據(jù)此,，一些專家認(rèn)為,，萬(wàn)絡(luò)存在的心臟病風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題，其他COX-2藥物可能也同樣存在,，因?yàn)樗蠧OX-2抑制劑都會(huì)抑制前列腺素I2（PGI2,，一種心臟保護(hù)物質(zhì)）的產(chǎn)生，而羅非昔布,、塞來(lái)昔布,、伐地昔布和依妥昔布的生化性質(zhì)相似,，因此，除非有特別的證據(jù),，這類藥物都可能存在引致心臟病風(fēng)險(xiǎn),。心血管危險(xiǎn)已經(jīng)成為COX-2抑制劑的“類效應(yīng)”。
為此,，去年2月,，F(xiàn)DA對(duì)此類藥物進(jìn)行了全面評(píng)審，并于2個(gè)月后公布了審查結(jié)果,，要求這類藥物的生產(chǎn)廠商修改其標(biāo)簽和說(shuō)明書,，增加1個(gè)帶框的警告，以向消費(fèi)者提供更多與使用此類藥物相關(guān)的心血管和胃腸道不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的可能性信息,。
當(dāng)然,，也有專家否認(rèn)“類效應(yīng)”的存在。美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的西蒙教授就認(rèn)為,，分子結(jié)構(gòu),、藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)不同對(duì)心血管的安全性影響也不盡相同，需要通過(guò)進(jìn)一步研究來(lái)澄清這一問(wèn)題,。
利益與風(fēng)險(xiǎn)的考量
自20世紀(jì)90年代以來(lái),，尋找選擇性COX-2抑制劑成為非甾體抗炎藥研發(fā)的熱點(diǎn)，但是之后發(fā)現(xiàn)的危險(xiǎn)不良反應(yīng)卻像幽靈一樣左右著其未來(lái)命運(yùn)：如果“類效應(yīng)”的假設(shè)成立,，可能意味著給這類藥物的應(yīng)用和研發(fā)判了死刑,。正如科學(xué)家的比喻，“如果發(fā)表心血管危險(xiǎn)是COX-2抑制劑的‘類效應(yīng)’的全球性聲明,，這將使監(jiān)管機(jī)構(gòu)不再考慮放行此類還在審查中的藥物”,。
因此，人們必須對(duì)昔布類藥物的風(fēng)險(xiǎn)與利益究竟哪個(gè)更大作出評(píng)價(jià),，而觀點(diǎn)自然而然分成兩派,。
例如，據(jù)國(guó)外媒體報(bào)道,，英國(guó)藥物與治療公報(bào)（DTB）認(rèn)為,，COX-2抑制劑的潛伏危險(xiǎn)已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)它們的有效治療作用。這種情況很難讓人不對(duì)昔布類藥的任何適應(yīng)癥不產(chǎn)生懷疑,。“就目前的證據(jù)沒(méi)有資格證明昔布類藥會(huì)比傳統(tǒng)非甾體抗炎藥更為安全,。”
