華法林是目前臨床常用于心血管病的抗凝藥,，廣泛用于靜脈血栓栓塞事（VTE）預(yù)防。雖然華法林價格低廉,，但它與大量的食品和藥物有相互作用,，使用過程中要求密切監(jiān)測其血藥水平，將其控制在治療范圍之內(nèi),，以致其總體治療成本大幅度地增加,，使許多患者不能得到充分治療。因此,，尋找能代替華法林的新型抗凝藥是一個廣受關(guān)注的課題,。近年，各大制藥公司對這個課題的研究也取得了一些重要進(jìn)展,。
阿斯利康公司的口服抗凝藥Exanta研發(fā)由于潛在的肝毒性而遭到挫折,，使人大感失望。不過現(xiàn)在仍有不少潛在的口服藥物在開發(fā)中,，它們主要針對凝血過程中的兩個藥理學(xué)靶點(diǎn),。這兩類藥物是直接凝血酶抑制劑和Xa因子抑制劑。其中處于開發(fā)后期的是拜耳和J&J公司合作開發(fā)的Xa因子抑制劑Rivarosaban和勃林格殷格翰公司開發(fā)的直接凝血酶抑制劑Dabigatran etexilate,。前者已準(zhǔn)備向歐洲提出用于矯形手術(shù)的申請,，后者的第一個適應(yīng)證在等待歐洲批準(zhǔn)中。兩者都被開發(fā)用于一系列血栓形成適應(yīng)證,，從矯形手術(shù)（包括髖和膝置換）后的短期使用到長期和潛在更盈利的適應(yīng)證（VTE二級預(yù)防和房顫病人卒中預(yù)防）,。
前不久，在國際血栓形成和止血學(xué)會（ISTH）日內(nèi)瓦會議上,，研究人員報(bào)告了Dabigatran Etexilate的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果,。其數(shù)據(jù)來自RE-NOVATE研究,，該研究主要觀察在行全髖置換手術(shù)后每天一次給予兩個不同劑量、平均33天的結(jié)果,。和各種原因死亡的一級療效評價組合終點(diǎn)分析,，兩個劑量都不亞于注射依諾肝素（諾華公司的小分子肝素Lovenox/Clexane）。在出血方面,，后者的大出血事件比Dabigatran Etexilate劑量組發(fā)生率更高,，為1.4%對0.6%。受Exanta的影響,，DabigatranEtexilate的肝毒性也受到關(guān)注,。在臨床試驗(yàn)中，220毫克和150毫克劑量組,，肝酶高于正常值3倍的發(fā)生率分別為2.0%和1.3%,，而4毫克Lovenox/Clexane組為1.6%。這種情況大多見于治療的頭10天,。
同樣,，在一項(xiàng)主要觀察在矯形大手術(shù)中降低DVT（深靜脈栓塞）和PE（肺栓塞）危險的凝血調(diào)節(jié)的研究中，DabigatranEtexilate治療組比Lovenox/Clexane治療組病人的DVT,、非致死性PE和各種原因死亡率一級組合評價終點(diǎn)相對危險降低49%,。在發(fā)展嚴(yán)重VTE（近側(cè)DVT、非致死性PE和VTE相關(guān)性死亡）這個二級組合評價終點(diǎn),，危險降低甚至更顯著（68%）,。重要的是，其大出血發(fā)生率Lovenox/Clexane相近,，為0.6%對0.5%,。
專家認(rèn)為，要說出Dabigatran Etexilate和Rivarosaban在術(shù)后或其他方面應(yīng)用的優(yōu)劣還為時過早,，但這兩個產(chǎn)品都有口服和與小分子肝素可比性好的優(yōu)點(diǎn)。它們的主要差別是,，直接凝血抑制劑作用在凝血級聯(lián)過程,，而Xa因子抑制劑作用在更上游。
另外尚在研究過程中的兩個Xa因子抑制劑候選藥還有Portola公司的PRT054021與輝瑞和BMS公司合作開發(fā)的Apixaban,。
PRT054021的Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示,，對行全膝置換手術(shù)的病人，預(yù)防VTE有效并耐受性良好,。它計(jì)劃于2008年上半年開始這個適應(yīng)證的Ⅲ期臨床試驗(yàn),。此外，Apixaban的Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)也表明,，它的療效和安全性與小分子肝素或Fondaparinux相當(dāng),。目前,，它已在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，并計(jì)劃于2009下半年提出申請,。
與此同時,，諾華公司有計(jì)劃開發(fā)用于房顫病人的一周給藥一次注射用Xa因子抑制劑Ieraparimux。
