編者按： 生物仿制藥近年來已經(jīng)成為國內外制藥界的熱點領域,，面對專利保護已經(jīng)或即將到期的許多生物藥以及龐大的市場,，我國不少制藥公司也摩拳擦掌,，準備大舉進軍生物仿制藥市場,。一些國際大型生物公司和市場調研,、咨詢公司也發(fā)表了不少有關生物仿制藥的白皮書或者專業(yè)報告。為了能夠系統(tǒng),、全面,、深入地介紹生物仿制藥，本報特開辟專欄,，以期為讀者厘清生物仿制藥的概念,，并對其前景進行評析和展望。
 
■王守業(yè)
 
目前,，國內外媒體對生物仿制藥進行了大量報道,，一些國際大型生物公司和市場調研、咨詢公司,，也發(fā)表了許多有關生物仿制藥的白皮書或專業(yè)報告,。比較著名且在業(yè)內有廣泛影響力的有：著名生物公司安進去年發(fā)表的《生物制品與生物仿制藥概述（Biologics and biosimilars: an overview）》；湯森路透公司今年４月份出爐的《美國生物仿制藥競爭展望（An outlook on US biosimilar competition）》等等,。生物仿制藥的火爆,，甚至促使有些出版公司開辦專注于生物仿制藥同行評審的專業(yè)期刊。
 
那么,，究竟什么是生物仿制藥,？在解釋這個概念之前，有必要先說說何為生物制藥,。
 
生物藥的價值
 
生物制藥是指采用生物技術生產的生物制品,，即生物藥，它的反義詞是小分子,、通過化學合成的化學藥,。
 
兩者的主要區(qū)別不是藥品的分子量大小。現(xiàn)在的技術發(fā)展,，已經(jīng)可以通過化學合成的方式生成長達上百個氨基酸的多肽，分子量上萬,，雖然多肽聽起來像是生物制品,，但是這些藥算不上生物藥。所以,，狹義的生物制藥可以說大致等同于生物藥,。
 
廣義的生物制藥概念也包括化學藥。有多種原因導致生物制藥概念的外延，一是由有些藥的特點決定的,，比如基于ADC技術（Antibody-Drug conjugates,，抗體偶聯(lián)藥物）的藥，這類藥盡管歸類于抗體藥,，但是顯然不是純粹的抗體,，而是抗體或者抗體片段與化學藥通過特別的接頭（linker）嵌合而成，所以這類藥更像生物藥與化學藥的結合體,。
 
因此,，從這個意義上說，生物藥與化學藥并無嚴格的界限,。
 
此外,，幾乎沒有大型國際藥企（尤其是前20名）是只做化學藥的，越來越多的原來只做化學藥的公司,，紛紛進軍生物藥領域,。與此同時，生物藥的重要性和在藥品市場中的份額也逐年增大,，市場經(jīng)濟的特點也決定更多的制藥公司開始研發(fā)生物藥,。
 
臨床應用的生物藥可謂是多種多樣，包括疫苗（預防性和治療性）,、血液及血液制品,、基因治療藥，器官組織,、細胞（如用于治療的干細胞）以及重組治療性蛋白,。
 
在生物藥中，最為重要是治療性蛋白,。在歐盟和美國市場,，有上百種蛋白質類的生物藥獲準臨床使用，每年有上千億美元的市場銷售額,。比如美國FDA在1982年批準的Humulin,，就是在大腸桿菌中合成的人胰島素，用于治療糖尿病,。
 
治療性蛋白類藥物又分為多個種類,。比如，根據(jù)其藥理活性可分為5類：替換人體內缺失或者不正常的蛋白,，增強人體內已經(jīng)存在的信號通路,，提供新的功能或者活性，干擾人體內的某種分子或者器官組織,，以及輸送其他化學藥或者蛋白,。
 
而根據(jù)治療性,，蛋白的分子類型又可分為：抗體藥、Fc（抗體可結晶片段）融合蛋白,、抗凝血因子,、血液因子、骨增生蛋白,、工程化骨架蛋白,、酶、生長因子,、激素（荷爾蒙）,、干擾素、白細胞介素,，溶栓劑等等,。
 
對于蛋白藥物而言，最重要的是抗體類藥物,，約占蛋白藥一半的市場份額,，所以，對于生物仿制藥企業(yè)而言,，要仿制的首要目標就是抗體藥,。
 
概念辨析
 
對于生物仿制藥，各國并無統(tǒng)一,、標準的定義和看法,。在我國，一提“仿制”兩個字,，往往意味著山寨,、盜版、非法,。而國際上的生物仿制藥,，卻是對原研專利生物藥在其專利失去市場獨占權法律保護后進行的合法仿制。國際上,，對生物仿制藥較為重要和有影響力的定義主要來自如下三個機構組織,。
 
世界衛(wèi)生組織（WHO）的定義是，和一種已經(jīng)批準的參考生物治療產品在質量,、安全性和效力方面均相似的生物治療產品,。
 
歐洲藥品管理局（EMA）的定義是，在研發(fā)的,、與已經(jīng)存在的生物藥（即參考藥）類似的生物藥,。在批準時，該生物仿制藥自身的可變性以及與參考藥的任何不同之處,，均應被證明不影響仿制藥的安全性和有效性,。
 
美國食品藥品管理局（FDA）認為，與一種美國批準的參考生物產品高度相似,，盡管無活性組分有小的差異,；和參考生物產品相比在安全性、純度與效力方面在臨床上沒有顯著差異,。
 
筆者認為,，盡管上述三種定義不盡相同，但是大同小異,，都強調了生物仿制藥的安全性和重要性,，安全性主要是指病人或健康受試者的臨床安全表現(xiàn)。這也意味著,，生物仿制藥必須要有I-III期臨床實驗,，來證明與參考原研生物藥相比有相似的安全性（當然還必須包括有效性等），這也是生物仿制藥和化學仿制藥一大不同,。