目前，研究人員繼續(xù)合作,，選擇高活性FGFR1抑制劑,，深入開展抗腫瘤作用及其機制研究,；同時進一步進行化合物結(jié)構(gòu)修飾，以期得到活性更高,、且毒性較低的候選FGFR1小分子抑制劑,。
該項目得到國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項、上海市科委項目及上海市化學(xué)生物學(xué)重點實驗室項目的資助,。
據(jù)介紹,，本系列化合物的前體8-氧-8H-苊并[1，2-b]吡咯-9-腈具有合成方法簡單,、易于衍生的優(yōu)點,。從發(fā)現(xiàn)至今數(shù)年間，8-氧-8H-苊并[1,，2-b]吡咯-9-腈及其衍生物已經(jīng)應(yīng)用于離子識別,、生物分子成像、腫瘤診斷以及腫瘤治療等領(lǐng)域,，表現(xiàn)出較強的體外抗腫瘤活性以及靶標多樣性,。8-氧-8H-苊并[1，2-b]吡咯-9-腈及其酯化衍生物可以在3位發(fā)生芳香親核氫取代反應(yīng),，被N,、O、S等親核試劑取代,。因其易于合成及衍生,，以及具有顯著的體外抗腫瘤活性，該類化合物表現(xiàn)出良好的開發(fā)前景和應(yīng)用價值,。
分子水平研究結(jié)果顯示,，部分化合物具有較強FGFR1抑制活性，并且表現(xiàn)出良好的構(gòu)效關(guān)系,；計算機模擬分子對接結(jié)果表明,，高活性化合物能與FGFR1的ATP位點結(jié)合，從而發(fā)揮其FGFR抑制作用,。細胞水平研究結(jié)果顯示,，該類化合物在FGFR1高表達腫瘤細胞株中表現(xiàn)的增殖抑制活性與其對FGFR1抑制活性呈正相關(guān)，IC50值在微摩爾水平甚至低于1微摩爾,。
FGFR屬于受體型蛋白酪氨酸激酶,，該家族主要包括FGFR1、FGFR2,、FGFR3和FGFR4四位成員,。FGFR參與調(diào)節(jié)細胞增殖、凋亡、遷移,、新生血管生成等多個過程,。由于作用廣泛，F(xiàn)GFR及其他RTK在正常情況下受到嚴格調(diào)控,。在腫瘤中,，如在乳腺癌、膀胱癌,、前列腺癌等,，F(xiàn)GFR激活突變或者配體/受體過表達導(dǎo)致其持續(xù)激活，不僅與腫瘤的發(fā)生,、發(fā)展,、不良預(yù)后等密切相關(guān)，并且在腫瘤新生血管生成,、腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移等過程中也發(fā)揮重要作用,。因此，F(xiàn)GFR被公認為是抗腫瘤重要靶點,，F(xiàn)GFR小分子抑制劑的研發(fā)逐步受到越來越多的關(guān)注,。idxdy0003
