目前,，研究人員繼續(xù)合作,，選擇高活性FGFR1抑制劑，深入開(kāi)展抗腫瘤作用及其機(jī)制研究,；同時(shí)進(jìn)一步進(jìn)行化合物結(jié)構(gòu)修飾,，以期得到活性更高、且毒性較低的候選FGFR1小分子抑制劑,。
該項(xiàng)目得到國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng),、上海市科委項(xiàng)目及上海市化學(xué)生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目的資助。
據(jù)介紹,，本系列化合物的前體8-氧-8H-苊并[1,，2-b]吡咯-9-腈具有合成方法簡(jiǎn)單、易于衍生的優(yōu)點(diǎn),。從發(fā)現(xiàn)至今數(shù)年間,，8-氧-8H-苊并[1，2-b]吡咯-9-腈及其衍生物已經(jīng)應(yīng)用于離子識(shí)別,、生物分子成像,、腫瘤診斷以及腫瘤治療等領(lǐng)域，表現(xiàn)出較強(qiáng)的體外抗腫瘤活性以及靶標(biāo)多樣性,。8-氧-8H-苊并[1,，2-b]吡咯-9-腈及其酯化衍生物可以在3位發(fā)生芳香親核氫取代反應(yīng)，被N,、O,、S等親核試劑取代。因其易于合成及衍生,，以及具有顯著的體外抗腫瘤活性,，該類化合物表現(xiàn)出良好的開(kāi)發(fā)前景和應(yīng)用價(jià)值。
分子水平研究結(jié)果顯示,，部分化合物具有較強(qiáng)FGFR1抑制活性,，并且表現(xiàn)出良好的構(gòu)效關(guān)系；計(jì)算機(jī)模擬分子對(duì)接結(jié)果表明,，高活性化合物能與FGFR1的ATP位點(diǎn)結(jié)合,，從而發(fā)揮其FGFR抑制作用。細(xì)胞水平研究結(jié)果顯示,，該類化合物在FGFR1高表達(dá)腫瘤細(xì)胞株中表現(xiàn)的增殖抑制活性與其對(duì)FGFR1抑制活性呈正相關(guān),，IC50值在微摩爾水平甚至低于1微摩爾,。
FGFR屬于受體型蛋白酪氨酸激酶，該家族主要包括FGFR1,、FGFR2,、FGFR3和FGFR4四位成員。FGFR參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖,、凋亡,、遷移、新生血管生成等多個(gè)過(guò)程,。由于作用廣泛,，F(xiàn)GFR及其他RTK在正常情況下受到嚴(yán)格調(diào)控。在腫瘤中,，如在乳腺癌、膀胱癌,、前列腺癌等,，F(xiàn)GFR激活突變或者配體/受體過(guò)表達(dá)導(dǎo)致其持續(xù)激活，不僅與腫瘤的發(fā)生,、發(fā)展,、不良預(yù)后等密切相關(guān)，并且在腫瘤新生血管生成,、腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移等過(guò)程中也發(fā)揮重要作用,。因此，F(xiàn)GFR被公認(rèn)為是抗腫瘤重要靶點(diǎn),，F(xiàn)GFR小分子抑制劑的研發(fā)逐步受到越來(lái)越多的關(guān)注,。idxdy0003
