□記者 王瀟雨
作為細(xì)胞內(nèi)一類(lèi)重要的細(xì)胞器,，線(xiàn)粒體有“能量工廠”的美譽(yù),。線(xiàn)粒體的損傷、過(guò)度氧化等與很多神經(jīng)退行性疾病相關(guān),，如阿爾茨海默病,、帕金森病等,。通過(guò)干預(yù)線(xiàn)粒體損傷、提高線(xiàn)粒體功能,，被認(rèn)為是最有潛力延緩機(jī)體衰老與治療衰老相關(guān)疾病的方式之一,。
在這一生物學(xué)與醫(yī)學(xué)的交叉研究領(lǐng)域，世界范圍內(nèi)一大批頂尖科學(xué)家都在努力奮斗,，相關(guān)突破性成果分別獲得了1978年,、1997年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。近年來(lái),，該領(lǐng)域研究進(jìn)展頻頻亮相《細(xì)胞》《自然》等雜志,，如線(xiàn)粒體中發(fā)現(xiàn)遺傳疾病根源、線(xiàn)粒體保護(hù)機(jī)體抵抗帕金森癥,、增強(qiáng)線(xiàn)粒體健康有望治療阿爾茨海默病等,。
線(xiàn)粒體“肺部”研究開(kāi)了好頭
清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院楊茂君的微信頭像圖片是兩條“飛龍”：一條是年畫(huà)“中國(guó)龍”，另一條則是線(xiàn)粒體呼吸鏈復(fù)合物結(jié)構(gòu)的三維圖,。這張圖去年12月曾出現(xiàn)在《細(xì)胞》雜志網(wǎng)站的首頁(yè),，也是楊茂君團(tuán)隊(duì)的研究成果?！斑@張圖闡明了線(xiàn)粒體呼吸鏈復(fù)合物的作用方式及反應(yīng)機(jī)理,，也為人類(lèi)攻克線(xiàn)粒體呼吸鏈系統(tǒng)異常所致的疾病，如阿爾茨海默綜合征,、帕金森綜合征,、多發(fā)性硬化、少年脊髓型共濟(jì)失調(diào)以及肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥等提供了一個(gè)良好的開(kāi)端,?！睏蠲f(shuō)。
呼吸鏈?zhǔn)蔷€(xiàn)粒體的“肺部”,，決定著線(xiàn)粒體的生死存亡,，解析呼吸鏈蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)尤為重要。這正是楊茂君團(tuán)隊(duì)的研究方向,。2005年,，饒子和院士課題組的孫飛等在世界上首次報(bào)道了由4種不同蛋白質(zhì)組成的復(fù)雜豬心線(xiàn)粒體復(fù)合物Ⅱ的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)，填補(bǔ)了線(xiàn)粒體結(jié)構(gòu)生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域中的空白,。該研究成果也是《細(xì)胞》雜志自1980年以來(lái)首次完整地刊登中國(guó)科學(xué)家在本土完成的完整系統(tǒng)原創(chuàng)性研究成果,。
隨著研究不斷深入，科學(xué)家也發(fā)現(xiàn),，呼吸鏈上的蛋白復(fù)合物并不是完全獨(dú)立存在的,，而是以不同的方式組合，相互結(jié)合形成更高級(jí)的組織形式——“超級(jí)復(fù)合物”,。2016年9月,，楊茂君團(tuán)隊(duì)在《自然》在線(xiàn)發(fā)表了豬心呼吸體的冷凍電鏡結(jié)構(gòu),，為哺乳動(dòng)物呼吸鏈復(fù)合物在線(xiàn)粒體上的精確組織形式和分子機(jī)理的闡釋提供了重要信息。這一結(jié)構(gòu)也是迄今世界上所解析的最大也是最復(fù)雜的不對(duì)稱(chēng)性膜蛋白超級(jí)復(fù)合物,。接著,，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步確定了呼吸鏈超級(jí)復(fù)合物更精確的組織形式，揭示了蛋白和蛋白輔因子之間更精致的相互作用,。在此基礎(chǔ)上,，他們通過(guò)培養(yǎng)人源細(xì)胞，獲得了“目前世界上所解析的最大也是最復(fù)雜的膜蛋白超大蛋白質(zhì)機(jī)器結(jié)構(gòu)”三維圖像,，也就是這張“雙龍圖”,。
楊茂君介紹，研究團(tuán)隊(duì)正在對(duì)已經(jīng)上市的藥進(jìn)行分析,，并發(fā)現(xiàn)了幾十種藥物的副作用靶點(diǎn)在呼吸鏈上,。“這些發(fā)現(xiàn)可以幫助改進(jìn)藥物消減副作用,。同時(shí),，我們還發(fā)現(xiàn)多種中藥有效成分小分子化合物有調(diào)控線(xiàn)粒體呼吸鏈的功能，這將有助于開(kāi)發(fā)中藥資源,。另外,，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的解析還可彌補(bǔ)基因檢測(cè)的不確定性，區(qū)分核心區(qū)域和邊緣地帶,，與DNA序列突變一比對(duì),，就能預(yù)測(cè)突變是發(fā)生在細(xì)枝末節(jié)上還是關(guān)鍵位點(diǎn)了?！?br />
與神經(jīng),、衰老的“機(jī)緣巧合”
“雖然線(xiàn)粒體損傷被認(rèn)為參與到很多神經(jīng)退行性疾病發(fā)生中，但是它們之間直接的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)卻是一個(gè)巧合,?！敝袊?guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)神經(jīng)退行性疾病研究中心副研究員高峰講述了相關(guān)發(fā)現(xiàn)背后的故事。
在20世紀(jì)70年代,，一位美國(guó)馬里蘭大學(xué)的學(xué)生,，私自在實(shí)驗(yàn)室合成一種毒品并給自己注射，結(jié)果其出現(xiàn)了帕金森病的癥狀,。后來(lái)發(fā)現(xiàn),，在合成這種毒品的過(guò)程中，出現(xiàn)了一類(lèi)叫MPTP的副產(chǎn)物,，這種物質(zhì)可以特異地誘導(dǎo)中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的死亡丟失。在此基礎(chǔ)上,，人們發(fā)現(xiàn),，MPTP是線(xiàn)粒體電子傳遞鏈復(fù)合體一的抑制劑,，其損傷線(xiàn)粒體并導(dǎo)致線(xiàn)粒體產(chǎn)生氧化損傷，進(jìn)而把線(xiàn)粒體損傷和神經(jīng)退行性疾病直接聯(lián)系起來(lái),。
“后續(xù)發(fā)現(xiàn)還有很多,，比如農(nóng)藥魚(yú)藤精、百草枯等,，其實(shí)是線(xiàn)粒體電子傳遞鏈復(fù)合體一的抑制劑,，這也推動(dòng)了人們對(duì)農(nóng)藥殘留等環(huán)境毒素對(duì)線(xiàn)粒體損傷與神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的相關(guān)性認(rèn)識(shí)?！备叻逭f(shuō),。
但幾十年過(guò)去，大量流行病學(xué)研究顯示,，在服用抗氧化劑的人群中,，并沒(méi)有出現(xiàn)顯著的延緩衰老、降低衰老相關(guān)的疾病發(fā)生的現(xiàn)象,。同時(shí)臨床研究也發(fā)現(xiàn),，維生素E等抗氧化劑對(duì)治療神經(jīng)退行性疾病如帕金森病等神經(jīng)退行性疾病無(wú)顯著的療效。
“這也引起我們的反思,，衰老過(guò)程中線(xiàn)粒體損傷與功能下降導(dǎo)致氧自由基的增加,，的確會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的損傷，但只通過(guò)消除氧自由基可能并不能避免線(xiàn)粒體損傷與功能下降導(dǎo)致衰老和與衰老相關(guān)疾病的發(fā)生,。很多新研究也證實(shí)了這一點(diǎn),。”高峰提示：“我們可能還需要合理的使用抗氧化劑,，避免過(guò)度使用帶來(lái)的副作用,。而通過(guò)調(diào)節(jié)損傷線(xiàn)粒體的快速清除，促進(jìn)線(xiàn)粒體的再生與穩(wěn)態(tài)的形成,，可能是避免線(xiàn)粒體損傷與功能下降帶來(lái)?yè)p傷效應(yīng)的有效途徑,。”
國(guó)內(nèi)研究也在升溫
線(xiàn)粒體研究對(duì)醫(yī)學(xué)的貢獻(xiàn),，還有著豐富的想象空間,。
線(xiàn)粒體不僅生產(chǎn)能量，它還是細(xì)胞內(nèi)重要的鈣離子庫(kù),，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的鈣離子水平,，同時(shí)是細(xì)胞內(nèi)活性氧的主要“產(chǎn)地”。另外,，線(xiàn)粒體還調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的發(fā)生,。高峰介紹，通過(guò)調(diào)控線(xiàn)粒體損傷降解、提升線(xiàn)粒體功能,，被認(rèn)為是最有潛力延緩機(jī)體衰老與治療衰老相關(guān)疾病的方式之一,。“前國(guó)家科技部,、國(guó)家自然科學(xué)基金委已經(jīng)組織很多專(zhuān)項(xiàng)針對(duì)衰老以及衰老相關(guān)疾病的研究,，其中重要方向之一就是線(xiàn)粒體相關(guān)研究，這推動(dòng)了很多研究的快速進(jìn)展,?！贝送猓€(xiàn)粒體還可以通過(guò)多種機(jī)制參與眾多疾病的發(fā)生發(fā)展,，如失明,、耳聾、腎臟疾病,、卒中及艾滋病病毒藥物的毒性等均出現(xiàn)了線(xiàn)粒體功能障礙的現(xiàn)象,。
目前，以線(xiàn)粒體為靶標(biāo)的藥物分子設(shè)計(jì)及其機(jī)制研究已成為熱門(mén)研究領(lǐng)域之一,。但高峰也指出,，從總體來(lái)看，國(guó)內(nèi)開(kāi)展線(xiàn)粒體相關(guān)的研究與國(guó)際還存在些差距,，隨著國(guó)家投入增多與科研人員的努力,，這些差距會(huì)越來(lái)越小。
