治療藥物(包括化學(xué)藥品和中草藥)或保健品引起的肝損傷稱為藥物性肝損傷,。藥物性肝損傷是世界范圍內(nèi)的重要臨床疾病。它是導(dǎo)致候選藥物在臨床前藥物研發(fā),、早期臨床試驗(yàn)失敗和藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)藥品上市后召回藥品的主要原因之一,。
既往報(bào)告顯示，在美國(guó)，藥物所致肝損傷占急性肝衰竭病例的50%,。在我國(guó),，急性藥物源性肝病占我國(guó)急性肝損害住院病例的10%，在老年肝病中可達(dá)20%以上,。藥物可以引起各種類型的肝損傷,。如：急性肝炎、慢性肝炎,、膽汁淤積性肝炎,、急性肝衰竭或慢性肝衰竭等。不同藥物可導(dǎo)致相同類型肝損傷,，同一種藥物也可導(dǎo)致不同類型的肝損傷,。
那么，藥物是怎樣導(dǎo)致肝損傷的呢?藥物性肝損傷發(fā)生的機(jī)制主要有以下三種情況：
活性代謝產(chǎn)物的形成
藥物的代謝通常涉及到親脂性化合物分解成更易溶于水的物質(zhì),，以便較容易地排出體外,。然而，藥物的生物轉(zhuǎn)化有時(shí)會(huì)形成某些化學(xué)產(chǎn)物,，這些化合物能與核酸,、蛋白質(zhì)和脂肪結(jié)合，從而導(dǎo)致DNA損傷,、蛋白質(zhì)功能喪失和脂質(zhì)過氧化作用,。活性代謝產(chǎn)物的生成也可以激活適應(yīng)性免疫應(yīng)答和誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體應(yīng)激,，共同導(dǎo)致肝損傷,。活性代謝產(chǎn)物的形成通常為肝毒性藥物如撲熱息痛,、氟烷和替尼酸的肝損傷機(jī)制,。
藥物或/和藥物的代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟有直接的毒性作用，稱為藥物的“固有毒性”造成的肝損傷,。這類藥物“固有毒性”造成的肝損傷是可以預(yù)測(cè)的,，所有人用這種藥物都有可能出現(xiàn)肝毒性，其毒性與藥物的劑量有關(guān),，劑量越大,，肝損傷的發(fā)生率越高且越嚴(yán)重。
免疫介導(dǎo)的應(yīng)答
肝細(xì)胞受到損傷可以觸發(fā)化學(xué)物質(zhì)的釋放,，這些化學(xué)物質(zhì)可以激活肝臟中的先天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞,。肝臟中存在大量的Kupffer細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和自然殺傷T細(xì)胞,，這些細(xì)胞可以預(yù)防肝臟遭受病毒或細(xì)菌毒素和外源性化學(xué)物質(zhì)的危害,。然而這些細(xì)胞的激活會(huì)通過聚集促炎癥細(xì)胞因子(如TNFa，IFN-g與白細(xì)胞介素(IL)- IB)導(dǎo)致了藥物性肝損害，同時(shí)可能有發(fā)熱,、皮疹,，也可能出現(xiàn)腎臟或其他系統(tǒng)的損害。全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示不同HLA單倍型與藥物性肝損傷之間存在關(guān)聯(lián),。
線粒體功能障礙
線粒體是細(xì)胞產(chǎn)生能量的場(chǎng)所,。臨床上許多靶向該細(xì)胞器的藥物通過干擾線粒體的不同功能(如脂肪酸β-氧化,、線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔形成(MPTP),、氧化磷酸化和線粒體DNA復(fù)制)，引起毒性反應(yīng),。MPTP是一種位于線粒體內(nèi)膜蛋白質(zhì)孔,。MPTP空隙感應(yīng)增加了線粒體對(duì)大于1.5 kDa分子的通透性，從而使水和鈣離子進(jìn)入線粒體,，而質(zhì)子逃出,。因此，線粒體發(fā)生腫脹和線粒體外膜破裂,。這導(dǎo)致電化學(xué)梯度的破壞,、膜電位損失，產(chǎn)生活性氧(ROS)和ATP耗竭,。IFN-α和核苷類似物藥物能影響線粒體DNA的復(fù)制,，布洛芬能抑制脂肪酸β-氧化。
總的來(lái)看,，肝臟是藥物代謝的主要臟器,，也是藥物損傷的主要靶器官。許多藥物可引起肝損害,，人們?cè)谑褂盟幬镏委熂膊〉耐瑫r(shí),，不要忘記藥物是一把雙刃劍，它既可“治病”,，又可“致病”,，應(yīng)警惕藥物引起的肝損傷。
編譯自：Mechanisms of Drug-Induced Hepatotoxicity. Clin Liver Dis 21 (2017) 35–54.
