治療藥物(包括化學藥品和中草藥)或保健品引起的肝損傷稱為藥物性肝損傷,。藥物性肝損傷是世界范圍內(nèi)的重要臨床疾病。它是導致候選藥物在臨床前藥物研發(fā),、早期臨床試驗失敗和藥品監(jiān)督管理局批準藥品上市后召回藥品的主要原因之一。
既往報告顯示，在美國,，藥物所致肝損傷占急性肝衰竭病例的50%。在我國,，急性藥物源性肝病占我國急性肝損害住院病例的10%,，在老年肝病中可達20%以上。藥物可以引起各種類型的肝損傷,。如：急性肝炎,、慢性肝炎,、膽汁淤積性肝炎、急性肝衰竭或慢性肝衰竭等,。不同藥物可導致相同類型肝損傷,，同一種藥物也可導致不同類型的肝損傷。
那么,，藥物是怎樣導致肝損傷的呢?藥物性肝損傷發(fā)生的機制主要有以下三種情況：
活性代謝產(chǎn)物的形成
藥物的代謝通常涉及到親脂性化合物分解成更易溶于水的物質(zhì),，以便較容易地排出體外。然而,，藥物的生物轉化有時會形成某些化學產(chǎn)物,，這些化合物能與核酸、蛋白質(zhì)和脂肪結合,，從而導致DNA損傷,、蛋白質(zhì)功能喪失和脂質(zhì)過氧化作用?；钚源x產(chǎn)物的生成也可以激活適應性免疫應答和誘導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體應激,，共同導致肝損傷?；钚源x產(chǎn)物的形成通常為肝毒性藥物如撲熱息痛,、氟烷和替尼酸的肝損傷機制。
藥物或/和藥物的代謝產(chǎn)物對肝臟有直接的毒性作用,，稱為藥物的“固有毒性”造成的肝損傷,。這類藥物“固有毒性”造成的肝損傷是可以預測的，所有人用這種藥物都有可能出現(xiàn)肝毒性,，其毒性與藥物的劑量有關,，劑量越大，肝損傷的發(fā)生率越高且越嚴重,。
免疫介導的應答
肝細胞受到損傷可以觸發(fā)化學物質(zhì)的釋放,，這些化學物質(zhì)可以激活肝臟中的先天免疫系統(tǒng)的細胞。肝臟中存在大量的Kupffer細胞,、自然殺傷細胞和自然殺傷T細胞,，這些細胞可以預防肝臟遭受病毒或細菌毒素和外源性化學物質(zhì)的危害。然而這些細胞的激活會通過聚集促炎癥細胞因子(如TNFa,，IFN-g與白細胞介素(IL)- IB)導致了藥物性肝損害,，同時可能有發(fā)熱、皮疹,，也可能出現(xiàn)腎臟或其他系統(tǒng)的損害,。全基因組關聯(lián)研究顯示不同HLA單倍型與藥物性肝損傷之間存在關聯(lián)。
線粒體功能障礙
線粒體是細胞產(chǎn)生能量的場所。臨床上許多靶向該細胞器的藥物通過干擾線粒體的不同功能(如脂肪酸β-氧化,、線粒體通透性轉換孔形成(MPTP)、氧化磷酸化和線粒體DNA復制),，引起毒性反應,。MPTP是一種位于線粒體內(nèi)膜蛋白質(zhì)孔。MPTP空隙感應增加了線粒體對大于1.5 kDa分子的通透性,，從而使水和鈣離子進入線粒體,，而質(zhì)子逃出。因此,，線粒體發(fā)生腫脹和線粒體外膜破裂,。這導致電化學梯度的破壞、膜電位損失,，產(chǎn)生活性氧(ROS)和ATP耗竭,。IFN-α和核苷類似物藥物能影響線粒體DNA的復制，布洛芬能抑制脂肪酸β-氧化,。
總的來看,，肝臟是藥物代謝的主要臟器，也是藥物損傷的主要靶器官,。許多藥物可引起肝損害,，人們在使用藥物治療疾病的同時，不要忘記藥物是一把雙刃劍,，它既可“治病”,，又可“致病”，應警惕藥物引起的肝損傷,。
編譯自：Mechanisms of Drug-Induced Hepatotoxicity. Clin Liver Dis 21 (2017) 35–54.
