據(jù)美國癌癥協(xié)會(huì)報(bào)道,，2014年美國將診斷出167萬的新癌癥病例,。今年,，將有58.6萬的美國人死于癌癥，而整個(gè)世界范圍內(nèi)將有600萬人死于癌癥,。盡管通過加大癌癥治療和預(yù)防上的投資,，美國的癌癥死亡率降到了85%以下，但是這與1975年比只下降了8%,。這也許會(huì)讓我們對(duì)目前采取的應(yīng)對(duì)癌癥的策略產(chǎn)生懷疑,。愛因斯坦曾說過，瘋狂就是一遍一遍地做著同樣的事情,，但卻期待著不同的結(jié)果,。戰(zhàn)勝癌癥真的是依靠越來越多的重磅藥嗎?
癌癥治療的支出是巨大的。2013年全球抗癌藥的銷售額為850億美元,，多數(shù)藥物以超過10萬美元的價(jià)格在市場(chǎng)上銷售,。然而，平均而言,，只有四分之一的患者對(duì)任何特定的治療有響應(yīng),，這是非常低的一個(gè)響應(yīng)率，很少有患者得到實(shí)際的治療,。自尼克松總統(tǒng)對(duì)癌癥宣戰(zhàn)以來,，狂熱的癌癥治療研究占了主導(dǎo)地位。但是,，結(jié)果是令人沮喪的,，如圖1所示，85歲以下的癌癥患者的死亡率只比1975年降低了8%,。比較而言,，心臟病的死亡率下降了高達(dá)60%左右，下降幅度是癌癥死亡率很多倍,。
從圖2可以看出,，許多癌癥的存活率是相似的，秘訣就是在癌癥的早期診斷出來,。早期發(fā)現(xiàn)的話,，大多數(shù)接受低風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)的患者的生存率接近90%;但是在癌癥晚期發(fā)現(xiàn)的話(III期或IV期)，治療方案只能選擇毒副作用極強(qiáng)的放療,、化療等,，存活率會(huì)隨之急劇下降。現(xiàn)在看來,，第一段中提出的問題答案已經(jīng)很明顯了,。戰(zhàn)爭癌癥真正的途徑是做好早期檢測(cè)，選擇針對(duì)癌癥激活途徑的靶向性治療方案,。
我們總是在尋找各種拯救58.6萬可能會(huì)死于癌癥的已確診的患者,，但我們忽略了一個(gè)非常驚人的事實(shí),，有超過三分之一的美國人(1.2億)在他們的一生中可能會(huì)被診斷出癌癥。難道我們不應(yīng)該花費(fèi)更多的精力和金錢讓這1.2億的人能夠獲得早期診斷嗎?
生物標(biāo)志物的發(fā)展
新型生物標(biāo)志物在早期診斷領(lǐng)域發(fā)揮著很大的作用,。如果能夠有效捕獲血液中的生物標(biāo)志物,，而不是過分依賴腫瘤活檢，這將對(duì)病人和整個(gè)癌癥治療行業(yè)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響,。目前，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些有名的生物標(biāo)志物,，包括游離DNA(cfDNA),、miRNAs和外泌體(Exosomes)。所有這些生物標(biāo)志物的獲取都可以通過非侵入性的方法,，它們也已被證明可作為癌癥篩查,、預(yù)后、監(jiān)測(cè)以及治療響應(yīng)的臨床生物標(biāo)志物,。
癌細(xì)胞凋亡和壞死時(shí)會(huì)自然釋放cfDNA,。非侵入性檢測(cè)讓血液中循環(huán)cfDNA的豐度(達(dá)到每毫升1000億DNA片段)和半衰期(16.3分鐘)更適合于癌癥檢測(cè)。cfDNA檢測(cè)是通過簡單的抽血,，而不是侵入性的活檢,，它是解決腫瘤異質(zhì)性問題的一個(gè)變通方案。cfDNA分析能夠檢測(cè)出預(yù)示癌癥發(fā)生和發(fā)展的遺傳以及表觀遺傳變化,。
盡管cfDNA已經(jīng)在無創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)(NIPT)市場(chǎng)中商業(yè)化,，但是cfDNA在癌癥檢測(cè)中有效性的研究仍在進(jìn)行中。最近的研究表明,，cfDNA測(cè)試顯示出了與腫瘤負(fù)荷極大的相關(guān)性,，95%以上的腫瘤中檢測(cè)到了基因突變。對(duì)IV期的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者而言,，在II期階段所有的患者都能檢測(cè)到cfDNA,，在I期階段有50%的患者能檢測(cè)cfDNA。
血清和血漿中循環(huán)的miRNAs是另一個(gè)被看好的,、具有前景的非入侵性癌癥生物標(biāo)志物,。miRNAs具有顯著的穩(wěn)定性，非常適合用于評(píng)估難以進(jìn)行活檢的轉(zhuǎn)移性疾病,。
大多數(shù)類型的細(xì)胞都可以分泌外泌體,，它能夠揭示釋放它的細(xì)胞的分子指紋和細(xì)胞狀態(tài)，被分泌出來后很容易進(jìn)入血液和尿液中,，是一種很有價(jià)值的生物標(biāo)志物,。越來越多的證據(jù)表明，外泌體的DNA(exoDNA)代表了整個(gè)基因組,，反應(yīng)了腫瘤細(xì)胞的突變狀態(tài),。腫瘤細(xì)胞外泌體的exoDNA對(duì)癌癥的早期檢測(cè)非常重要,。
NGS的重要性
當(dāng)然，測(cè)定這些有前景的生物標(biāo)志物需要一種可靠且靈敏的檢測(cè)技術(shù),。分子醫(yī)學(xué)中有一項(xiàng)非常適合這種檢測(cè)的技術(shù)——下一代測(cè)序(NGS),。在過去的十年中，NGS快速發(fā)展,，檢測(cè)效率變得更高,。NGS的靈敏度、速度,、價(jià)格讓它成為了一項(xiàng)極具吸引力的技術(shù),。越來越的證據(jù)表明，NGS可以在很短的時(shí)間內(nèi),，通過少量的樣本精確測(cè)定這些生物標(biāo)志物,。
隨著NGS分析能力的不斷增強(qiáng)，檢測(cè)成本也會(huì)隨之下降,，這對(duì)臨床腫瘤學(xué)會(huì)產(chǎn)生巨大的影響,。使用NGS測(cè)定癌癥診斷和治療監(jiān)測(cè)過程中的生物標(biāo)志物對(duì)患者具有更大的益處。值得注意的是,，NGS的使用依然處于早期階段,，臨床NGS測(cè)序如何進(jìn)行注冊(cè)審批依然是個(gè)問題。如果這個(gè)問題能夠被克服,，那么我們將有機(jī)會(huì)改變癌癥檢測(cè)和管理的方式,，同時(shí)也將會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的重大重組。
總之,，將癌癥從“死刑”轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N相對(duì)可治愈的疾病需要采取一種新的方法,。使用NGS技術(shù)測(cè)定如cfDNA之類的生物標(biāo)志物為改變癌癥的治療提供了最大的希望。希望,，這一領(lǐng)域的快速發(fā)展能夠讓人類在與癌癥的這場(chǎng)戰(zhàn)爭中取得勝利,。
癌癥治療的支出是巨大的。2013年全球抗癌藥的銷售額為850億美元,，多數(shù)藥物以超過10萬美元的價(jià)格在市場(chǎng)上銷售,。然而，平均而言,，只有四分之一的患者對(duì)任何特定的治療有響應(yīng),，這是非常低的一個(gè)響應(yīng)率，很少有患者得到實(shí)際的治療,。自尼克松總統(tǒng)對(duì)癌癥宣戰(zhàn)以來,，狂熱的癌癥治療研究占了主導(dǎo)地位。但是,，結(jié)果是令人沮喪的,，如圖1所示，85歲以下的癌癥患者的死亡率只比1975年降低了8%,。比較而言,，心臟病的死亡率下降了高達(dá)60%左右，下降幅度是癌癥死亡率很多倍,。 從圖2可以看出,，許多癌癥的存活率是相似的，秘訣就是在癌癥的早期診斷出來,。早期發(fā)現(xiàn)的話,，大多數(shù)接受低風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)的患者的生存率接近90%;但是在癌癥晚期發(fā)現(xiàn)的話(III期或IV期)，治療方案只能選擇毒副作用極強(qiáng)的放療,、化療等,，存活率會(huì)隨之急劇下降。現(xiàn)在看來,，第一段中提出的問題答案已經(jīng)很明顯了,。戰(zhàn)爭癌癥真正的途徑是做好早期檢測(cè)，選擇針對(duì)癌癥激活途徑的靶向性治療方案,。我們總是在尋找各種拯救58.6萬可能會(huì)死于癌癥的已確診的患者,，但我們忽略了一個(gè)非常驚人的事實(shí),，有超過三分之一的美國人(1.2億)在他們的一生中可能會(huì)被診斷出癌癥。難道我們不應(yīng)該花費(fèi)更多的精力和金錢讓這1.2億的人能夠獲得早期診斷嗎?
生物標(biāo)志物的發(fā)展
新型生物標(biāo)志物在早期診斷領(lǐng)域發(fā)揮著很大的作用,。如果能夠有效捕獲血液中的生物標(biāo)志物,，而不是過分依賴腫瘤活檢，這將對(duì)病人和整個(gè)癌癥治療行業(yè)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響,。目前，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些有名的生物標(biāo)志物,，包括游離DNA(cfDNA),、miRNAs和外泌體(Exosomes)。所有這些生物標(biāo)志物的獲取都可以通過非侵入性的方法,，它們也已被證明可作為癌癥篩查,、預(yù)后、監(jiān)測(cè)以及治療響應(yīng)的臨床生物標(biāo)志物,。
癌細(xì)胞凋亡和壞死時(shí)會(huì)自然釋放cfDNA,。非侵入性檢測(cè)讓血液中循環(huán)cfDNA的豐度(達(dá)到每毫升1000億DNA片段)和半衰期(16.3分鐘)更適合于癌癥檢測(cè)。cfDNA檢測(cè)是通過簡單的抽血,，而不是侵入性的活檢,，它是解決腫瘤異質(zhì)性問題的一個(gè)變通方案。cfDNA分析能夠檢測(cè)出預(yù)示癌癥發(fā)生和發(fā)展的遺傳以及表觀遺傳變化,。
盡管cfDNA已經(jīng)在無創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)(NIPT)市場(chǎng)中商業(yè)化,，但是cfDNA在癌癥檢測(cè)中有效性的研究仍在進(jìn)行中。最近的研究表明,，cfDNA測(cè)試顯示出了與腫瘤負(fù)荷極大的相關(guān)性,，95%以上的腫瘤中檢測(cè)到了基因突變。對(duì)IV期的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者而言,，在II期階段所有的患者都能檢測(cè)到cfDNA,，在I期階段有50%的患者能檢測(cè)cfDNA。
血清和血漿中循環(huán)的miRNAs是另一個(gè)被看好的,、具有前景的非入侵性癌癥生物標(biāo)志物,。miRNAs具有顯著的穩(wěn)定性，非常適合用于評(píng)估難以進(jìn)行活檢的轉(zhuǎn)移性疾病,。
大多數(shù)類型的細(xì)胞都可以分泌外泌體,，它能夠揭示釋放它的細(xì)胞的分子指紋和細(xì)胞狀態(tài)，被分泌出來后很容易進(jìn)入血液和尿液中,，是一種很有價(jià)值的生物標(biāo)志物,。越來越多的證據(jù)表明，外泌體的DNA(exoDNA)代表了整個(gè)基因組,，反應(yīng)了腫瘤細(xì)胞的突變狀態(tài),。腫瘤細(xì)胞外泌體的exoDNA對(duì)癌癥的早期檢測(cè)非常重要,。
NGS的重要性
當(dāng)然，測(cè)定這些有前景的生物標(biāo)志物需要一種可靠且靈敏的檢測(cè)技術(shù),。分子醫(yī)學(xué)中有一項(xiàng)非常適合這種檢測(cè)的技術(shù)——下一代測(cè)序(NGS),。在過去的十年中，NGS快速發(fā)展,，檢測(cè)效率變得更高,。NGS的靈敏度、速度,、價(jià)格讓它成為了一項(xiàng)極具吸引力的技術(shù),。越來越的證據(jù)表明，NGS可以在很短的時(shí)間內(nèi),，通過少量的樣本精確測(cè)定這些生物標(biāo)志物,。
隨著NGS分析能力的不斷增強(qiáng)，檢測(cè)成本也會(huì)隨之下降,，這對(duì)臨床腫瘤學(xué)會(huì)產(chǎn)生巨大的影響,。使用NGS測(cè)定癌癥診斷和治療監(jiān)測(cè)過程中的生物標(biāo)志物對(duì)患者具有更大的益處。值得注意的是,，NGS的使用依然處于早期階段,，臨床NGS測(cè)序如何進(jìn)行注冊(cè)審批依然是個(gè)問題。如果這個(gè)問題能夠被克服,，那么我們將有機(jī)會(huì)改變癌癥檢測(cè)和管理的方式,，同時(shí)也將會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)的重大重組。
總之,，將癌癥從“死刑”轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N相對(duì)可治愈的疾病需要采取一種新的方法,。使用NGS技術(shù)測(cè)定如cfDNA之類的生物標(biāo)志物為改變癌癥的治療提供了最大的希望。希望,，這一領(lǐng)域的快速發(fā)展能夠讓人類在與癌癥的這場(chǎng)戰(zhàn)爭中取得勝利,。
