20%的早期乳腺癌患者同時患有糖尿病)在20世紀70年代早期Dilman--首次提出雙抓類降糖藥有首在杭作用可能,在乳腺癌患者中應用茉乙僅呱雙目rF類降汗藥物后可延緩腫瘤復發(fā)及降低第二腫瘤的發(fā)生率.此后,大量的流行病學,、體內外實驗研究表明二甲又洲〕耳z:}i-氏乳派主趁生率井提高患者生存率,本文就目前二甲雙胍抗癌機制,臨床研究及尚需解決的問題一綜述.

一,、二甲雙弧在乳腺癌中的抗癌機制 主要有以下幾種可能途徑:J胰島素依賴型效應:降低循環(huán)中血糖及胰島素水平;②激活宿主抗時,瘤免疫;且咦島素非依賴型抗癌效應:激活腺有酸活化蛋H激酶抑制蛋日合成,、誘導調亡;工根除腫I.十細胞等麗二者為二甲雙狐. 過宿主發(fā)揮抗癌作用,后二者貝{}白接炸川于種葡細飽本身其中,胰島素依賴型效應可能發(fā)揮主要作用.

1.胰島索依賴型效應:即通過抑制肝助_糖原丙生{、目關基因的轉錄及促進骨骼}lL糖原攝取,降低血糖,、增加咦}i素活性及降低胰島素抵抗相關的高胰島素血癥循環(huán)中咦島素增多,與咦島素受體或胰島素祥'I_長因t'1受體((in}ulilikegrowthfactor-1receptor,1GF-1R)結合增加,下游Ra、一laaf和磷脂酞肌醉_3激酶(phoephatidvliuositol-3-kinase,Pl3h){言號通路活動增強.促進細胞增’{抑制細胞凋亡高胰島素還可通過促進}_皮細胞增生,、類固醇類激素及胰島素樣生長因子(ICF)增高間接促進腫瘤生長干同時,血漿高血塘水平可引起胰島素釋放,促進Ic}r-1R活化和細胞生長鑒十大部分乳腺癌細胞表面高水平表達胰島,:受體二甲雙呱的降胰島素效用可能在其抗癌機制中起關鍵作用同時,高咦島素水平是乳腺癌的不良預后因素之一二Hadden-}的調查性研究表明,二甲雙肌可降低.非糖尿病乳腺癌患者的循環(huán)胰島素水平提高}s}a的咦島素活性.

2.免疫調節(jié)作用:Dilmal等對已接受根治性乳腺癌切東手術則患者給子笨乙雙肌.患者淋巴細胞計數得到提高提不議孤類藥物有免疫調節(jié)作用_在腫瘤等因素的刺激下,以iy-:;if巴細J包可轉換成民期記憶淋巴細胞(Tm淋巴細胞),龍-,沐勺伸r'}飽的自身免疫作用二甲雙呱可刺激乳腺硯厄廠:lm,Tj}u細月側b}}一提高抗腫瘤免疫W'IYIi可能參與件二蘇.了尸下乓比嘆制有待進一步闡明各

3立二索非依賴型抗癌效應:存在多種可能機制,主要行二止丁共IYIi抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白lnt}nnniz31i.3ntr=et}-.1rahamccin,nr'I'OK)表達從而抑制腫瘤細F7成循環(huán)中活化胰島素首先激活P1311,}}者汀,、蛋自教酶B(proteinkinaseh,Yltl3)、蛋白激,古節(jié)注硬化夏合物蛋白2(tuberous}clero}i:complel},(.-.最i-,0Z}inil()li復合物1該信號途徑可促進細胞代iF;.fF勺蛋rl汁戎一甲議呱則通過肝激酶131介導的不同部位而抑制mTOh復合物1信號了立路激活aIPI}還可引起細11t期停滯,抑制細胞生長甚至誘導細胞一周匕!_川等在體內外實驗中均觀察到二甲雙呱導致:陰陣乳保癌細胞死下同時,1>tIPIi活化還和芳香化LJ}#的抑制伯關體夕卜試驗中,二甲雙狐可J印制人類乳腺脂肪基質細飽中雌激素的生成通過抑制mTOR復合物1.二甲}t}ICv還可抑制人類表皮生長因子受體2(HEI}2)的過表達l作用不完全依賴于}}'IYKm~有報道,在HEH2陽性乳腺癌鼠模型中二甲雙呱i}J一明顯延遲腫瘤發(fā)生及進展,在高表達HEh?的乳腺癌細胞中,二甲雙呱II與曲妥珠單抗協同作用,1肖除腫瘤十細胞IIp義獻提出二甲雙狐抗癌機制小局限于WPM,、肝激酶B1和TSC2.

4.根除腫瘤十細胞:乳腺癌具有腫瘤異質性其十細胞常見.于臨床}_侵襲性強,、化療抵抗的腫瘤,導致治療失敗及腫瘤復發(fā)大策體外試驗表明,二甲雙狐可抑制甚至殺傷乳腺癌十細飽Hirsch等’7觀察到,低劑量(0」或0.3mmol/L)的_甲雙呱可選擇性地殺傷腫瘤十細胞,可能與Icr}-I相關在乳腺癌細胞及人類乳腺細胞中,細胞因子I1.-6可將非干細胞轉換成乳腺癌十細胞_Iliopoulous等,r發(fā)現,二甲雙gl(l可選擇性抑制乳腺癌千細胞,調節(jié)二者之問的動態(tài)轉換_}aztlue}-}Far(il等’,研究表明.二甲雙呱可在轉錄水平抑制上皮間質轉化(epithelial-mesenchvmeltran>i}ion,H1}1'1'),該過程為腫瘤浸犯和轉移及轉換成十細胞的關t'程序勁附分子cnz-t作為乳腺癌十細胞標志物及月‘{,瘤細胞轉移能力促進因子是分陰性乳腺癌不良預后指標之一,文獻證實二甲雙呱可抑制該分子表達2.
盡管大量的體內外試驗表明二甲}}Ij}}的抗癌作用,一此研究提示其可間按通過血管增生來延長腫餾存i舌在一壩體外實驗中二甲雙呱增加了雌激素受體陰性'N3胞皿管內皮生長因子的釋放2’由于該作用依賴于a11F'IV,因此可、難理解_甲雙呱八引起組織微環(huán)境的改變狡能雖f}}存(女一}細胞周期停止,蛋自合成減少)的同時叫I辦助營養(yǎng)轉運在民期的二甲雙呱刺激下,本排除月和留細飽自我進化而產牛一甲雙呱耐藥的11丁能用接近臨床水平的二甲儀呱喂飼u士日生日發(fā)性高血壓大日鼠(sHR大曰鼠),未發(fā)現乳腺叫1餾發(fā)生率的降低里2二_甲雙呱通過對主要代謝反應軸的抑制來r改發(fā)抗癌反應,同時也會引起機體為維持細飽完整日的防jr7反應二,、流行病學證據及臨床酬究大鼠的體內外試驗,、流行病`iil考z1;}i:}價廠_一、萬’一甲雙呱在乳腺癌中的抗癌作用}(lOs年.丙個電拱日洲兀表明,_甲雙呱可};華低2型精均之稿忠者的乳G,:癌f}}險二‘BO\1Cei等}r,的觀察性研究表明與咦.島索及磺酸昵類州比.