肺癌在許多國家是發(fā)病率最高的惡性腫瘤,2O10年美國肺癌新發(fā)病例達到222O00例,死亡者超過178000例[l∶.我國肺癌的發(fā)病率和死亡率也迅速增加,2005年與2000年相比,65歲以上肺癌患者人數(shù)持續(xù)增加.2007年關國監(jiān)測流行病學數(shù)據(jù)庫(SEER)數(shù)據(jù)提示,美國肺癌發(fā)病的中位年齡71歲,≥20.歲患者的比例已經(jīng)增加到叼%2=由此看來,隨著社會人口老齡化,不能手術的老年晚期肺癌患者比例在逐漸增大,其治療狀況值得關注.
一,、老年肺癌的治療現(xiàn)狀 目前有多項研究能夠肯定化療在改善晚期非小細胞肺癌(n.n書mallcelllungcanccr,NsCIC)老年患者生存質(zhì)量和提高生存期中的作用[24].有最新流行病學調(diào)查資料顯示,各國老年晚期NsCLC患者接受治療的比例不一,最近的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn),在1371例晚期NSCLC患者巾,55歲以下的有78%接受了化療,"~7.歲的只有ù5%接受化疔,邛歲以上的只有19.%接受包括化療在內(nèi)的治療[61.希臘一項研究中有30%~硐%的肺癌患者)20.歲,與非老年肺癌患者相比,其疚病進展時問以及治療緩解率差異無統(tǒng)計學意義[7∶.國內(nèi)雖尚無大規(guī)模老年肺癌忠者化疔數(shù)據(jù),但有臨床數(shù)據(jù)顯示,老年肺癌患者接受化療的比例遠遠低于國外數(shù)據(jù),并且由于受到經(jīng)濟、家庭等諸多醫(yī)療之外的多種囚素影響,實際治療現(xiàn)狀更不容樂觀.
二,、老年NSCLC化療的影響因素 人們長時問持有一種觀念,老年人的腫瘤侵襲性低,對治療耐受性差,因而常常被排除在臨床試驗之外,接受著未經(jīng)檢驗過的或是不適當?shù)闹委?國外已有大型臨床試驗證明,20.歲以~下和20.歲以下的肺癌患者,化療療效和生存期差舁無統(tǒng)計學意義[:’`意大利的一項前瞻性研究也得出相同的結果「10·1∷這些研究結果提示,年齡并不是主要問題,患者的功能狀態(tài)(")才是能否接受化疔的重要依據(jù).對于老年晚期NsCLC患者,"評分0~1分,可以不考慮年齡因素而選擇與非老年患者相同的兩藥聯(lián)合方案;PS評分2分,應慎重選擇權衡利弊;PS評分3~4分,則根本不能從化療中獲益.
三,、一線化療 1.單藥化療:作為20.04年美國臨床腫瘤學會(AmeIIcanSolid3tlfCh"cdO11colog】,ASCO)會議推薦用藥,重酒石酸長春瑞濱被廣泛應用:在一個關鍵性的III期臨床實驗中(ELVIS):J61例≥20.歲的初次化療患者隨機接受重酒石酸長春瑞濱(30m釅亻靜脈滴注,第1、8天,每3周重復)治療,化療組患者客觀有效率為20.%,相比對照組差異有統(tǒng)計學意義(P=0∞),治療組中位生存期夕周,對照組21周(P=004),1年生存率分別為12.%和14%(P=0∞),化療組的生存質(zhì)量評分及藥物耐受忤好:C剮llcIIlll等"的研究證實,即使在">2分的老年NSCLC患者單藥冂服重酒石酸長春瑞濱也具有效性和安全性.吉西他濱是用于治療NSCLC應用最廣泛的藥物之一,顯示出優(yōu)越的前景及良好的耐受性c在一項對>"歲患者進行的吉西他濱化疔報告中,41%的患者獲得部分緩解,其藥物毒性可預測可接受,但當增加藥物劑量(1~,00m釅m2第1,、8天,每3周一次)后,其療效和生存期與每周疔法相比(720.~800m釅1112,每周一次)并未見明屁提高"∶.紫杉類(紫杉醇和多兩紫杉醇)在晚期NSCIC治療屮顯示出良好的活性及耐受性.一項182例患者人組的III期試驗顯示,多兩紫杉醇(60m,何3周一次)治療老年晚期NSCLC,多兩紫杉醇組與重酒石酸長春瑞濱組患者的屮位生存期分別為143個月和99個月,兩者差異無統(tǒng)計I意義(P=0138)∶16.`與重酒石酸長眷瑞濱相比,多西紫杉醇提高了近期療效(分別為"7%,、99%,P=0019)和無疾病進展生存期(分別為55和31個月,P(0001);多西紫杉醇較重酒石酸長春瑞濱治療會發(fā)生更多的3度及4度中性粒細胞減少(分別為匝9%、(19)2%,P=0∞1),對于新一代藥物培美曲塞,冂前尚無釗對老年NSCLC患者羊藥治療的相關臨床試驗資料.以上結果提示,老年晚期NSCLC治療中,第=代化療藥物的單藥治療顯示出良好的臨床療效,其不良反應可接受;且單藥每周療法與3周療法的近期療效和生存期無統(tǒng)計學差異.可作為老年晚期NSCLC患者的有效選擇.但多種單藥之問,尚缺之大樣本,、多巾心臨床隨機對照研究.
2非鉑類聯(lián)合化疔:一項大型III期隨機研究共有(19)8例老年N°CLC患者人組,隨機接受申藥重灑石酸長春瑞濱,、單藥吉西他濱、重酒石酸ê春瑞濱+吉西他濱聯(lián)合化療,巾位年齡"歲,夕5例(39%)≥歲II聯(lián)合化療與單藥化療相比,在疾病進展期,、生存期和生存質(zhì)量方面均未顯示出優(yōu)勢:17∶.重酒石酸長春瑞濱組,、吉西他濱組及聯(lián)合化療組的中位生存期分別為36周、28周和30周;1年生存率分別為38%,、20.%和20.%=盡管3組患者的生存質(zhì)量相似,但聯(lián)合方案組的n|液學及非JnL液學毒性均比兩個羊藥治療組多見:可見,單藥重酒石酸長春瑞濱及ilf兩他濱化療是老年NSCLC患耆合理有效的治療選擇∴近午來美國臨床腫瘤學會治療指南也推薦單藥化療作為老年晚期N°CIC的標準治療手段:對于非鉑聯(lián)合方案在老年晚期NsCLC患者中的療效,一項120例20.歲以下IIIb~IV期NsCLC者III期臨床試驗表明,聯(lián)合化疔組1年△存率增加臣臨床癥狀改善II∶捉示對于老年晚期NSCLC患者非鍆聯(lián)合方案可以選擇,但需注意藥物毒性反應,尤共是血液學毒性反應疊加.
3含鉑聯(lián)合化疔:以順鉑為基礎的化疔方案是對晚期NSCIC忠者的標準治療119.順鉑具有顯著的血液學和非滸l液學毒性(如腎毒性,、耳毒性及神經(jīng)毒性)∶時于老年患者來說,肌酐清除率降低和順鉑的腎排泄下降,使順鉑的潛在毒性增加,合并癥和體能狀況欠佳使相當多的患者被排除在順鉑安全用藥范圍之外,囚此至今尚無大樣本對老年患者的III期前瞻性研究.但兒項網(wǎng)顧性研究分析發(fā)現(xiàn)老年患者使用順鍆聯(lián)合化療與非老年患者相比,其有效率、生存期相同,生存質(zhì)量無明顯下降:70歲以下與20.歲以上組,聯(lián)合順鉑化療有效率和生存期差異無統(tǒng)計學意義s,但4度白細胞減少在/O歲以上人群中更高(42%比17%)=近期日本一項II期臨床研究比較r每周多西他賽聯(lián)合順钅H(DP)方案對照弟藥多西他賽(D)治療老年NSCIC的療效和不良反應20.,、276例忠者隨機接受DP方案,第1,、8、15天,每4月一次)和單藥D方案(多LlLl他賽∞m釅lll,第1天,每3周一次)的治療,兩組中位生存時問分別為133m和173m,囚未達到預期設汁|ni提前終止研究∴說明老年NsblLC患者選擇順鉑聯(lián)合化療應持誰慎態(tài)度:與順鉑相比,卡鉑的嘔吐,、腎毒性,、神經(jīng)毒性較低,最I刂能成為順鉑為基礎化疔的替代藥物.但卡鉑的骨髓毒性可能吏為突出,尤其在聯(lián)合其他其有骨髓毒性藥物時更明顯.而低劑量卡鉑聯(lián)合古西他濱可獲得375%的客觀有效率,屮位Ji存期為90個月,不良反應刂耐受:卡鉑聯(lián)合紫杉醇方案經(jīng)減少劑景或調(diào)整給藥時問后結果存在變化,有效率16%~ll,%,中位牛存期71個月至113個月21.22.在鉑類為某礎的聯(lián)合化疔方案中,為減少毒忤反應n∫減少用藥劑號或調(diào)整用藥方法,治療仍然有效,日可耐受.在一項隨機臨床II期研究中,每月使用紫杉醇聯(lián)合下鉑方案標準紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案在老年N°C°C患者中RR值分別為55%和53%,中位無疾病進展時閘(pr.grcsJon11.ee汕r說ml,PFS)分別為60個月和56個月[23∷兩組比較差異無統(tǒng)計學意義;但每周方案組3度以上粒細胞減少和外周神經(jīng)病變發(fā)±L率均低于標準方案組(分別為41%弓88%、0%LJ·~b%),差畀有統(tǒng)計學意義.這一結果提示,每周使用紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案可能更適用于老年晚期NSCII)患者.最新的一項對于20.歲以匚老年晚期NsCLC患者的III期臨床研究中:24∶,試驗組接受紫杉醇20.m釅礦(第1,、8,、15天)聯(lián)合卡鉑(曲線下甬T積為6)化療,每4周重復一次,對照組接受吉西他濱l150m釅n12或長春瑞濱30m釅亻,第1、8天化療,每3周重復一次?兩組疾病控制率分別為臼6%和564%,中位P?S分別為61個月和30個月,中位生存時問分別為103個月和62個月,兩組比較均有統(tǒng)計學差異p由此看出,含鉑聯(lián)合治療方案對于老年NsCLC患者具有一定的可行性`其巾卡鉑略優(yōu)于順鉑,彐~紫杉醇聯(lián)合下鉑每月方案是日前老年晚期NSCLC患者的最新,、最優(yōu)化療方案c但付于國內(nèi)老年患者來說,還缺乏大樣本臨床研究數(shù)據(jù)支持.
一,、老年肺癌的治療現(xiàn)狀 目前有多項研究能夠肯定化療在改善晚期非小細胞肺癌(n.n書mallcelllungcanccr,NsCIC)老年患者生存質(zhì)量和提高生存期中的作用[24].有最新流行病學調(diào)查資料顯示,各國老年晚期NsCLC患者接受治療的比例不一,最近的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn),在1371例晚期NSCLC患者巾,55歲以下的有78%接受了化療,"~7.歲的只有ù5%接受化疔,邛歲以上的只有19.%接受包括化療在內(nèi)的治療[61.希臘一項研究中有30%~硐%的肺癌患者)20.歲,與非老年肺癌患者相比,其疚病進展時問以及治療緩解率差異無統(tǒng)計學意義[7∶.國內(nèi)雖尚無大規(guī)模老年肺癌忠者化疔數(shù)據(jù),但有臨床數(shù)據(jù)顯示,老年肺癌患者接受化療的比例遠遠低于國外數(shù)據(jù),并且由于受到經(jīng)濟、家庭等諸多醫(yī)療之外的多種囚素影響,實際治療現(xiàn)狀更不容樂觀.
二,、老年NSCLC化療的影響因素 人們長時問持有一種觀念,老年人的腫瘤侵襲性低,對治療耐受性差,因而常常被排除在臨床試驗之外,接受著未經(jīng)檢驗過的或是不適當?shù)闹委?國外已有大型臨床試驗證明,20.歲以~下和20.歲以下的肺癌患者,化療療效和生存期差舁無統(tǒng)計學意義[:’`意大利的一項前瞻性研究也得出相同的結果「10·1∷這些研究結果提示,年齡并不是主要問題,患者的功能狀態(tài)(")才是能否接受化疔的重要依據(jù).對于老年晚期NsCLC患者,"評分0~1分,可以不考慮年齡因素而選擇與非老年患者相同的兩藥聯(lián)合方案;PS評分2分,應慎重選擇權衡利弊;PS評分3~4分,則根本不能從化療中獲益.
三,、一線化療 1.單藥化療:作為20.04年美國臨床腫瘤學會(AmeIIcanSolid3tlfCh"cdO11colog】,ASCO)會議推薦用藥,重酒石酸長春瑞濱被廣泛應用:在一個關鍵性的III期臨床實驗中(ELVIS):J61例≥20.歲的初次化療患者隨機接受重酒石酸長春瑞濱(30m釅亻靜脈滴注,第1、8天,每3周重復)治療,化療組患者客觀有效率為20.%,相比對照組差異有統(tǒng)計學意義(P=0∞),治療組中位生存期夕周,對照組21周(P=004),1年生存率分別為12.%和14%(P=0∞),化療組的生存質(zhì)量評分及藥物耐受忤好:C剮llcIIlll等"的研究證實,即使在">2分的老年NSCLC患者單藥冂服重酒石酸長春瑞濱也具有效性和安全性.吉西他濱是用于治療NSCLC應用最廣泛的藥物之一,顯示出優(yōu)越的前景及良好的耐受性c在一項對>"歲患者進行的吉西他濱化疔報告中,41%的患者獲得部分緩解,其藥物毒性可預測可接受,但當增加藥物劑量(1~,00m釅m2第1,、8天,每3周一次)后,其療效和生存期與每周疔法相比(720.~800m釅1112,每周一次)并未見明屁提高"∶.紫杉類(紫杉醇和多兩紫杉醇)在晚期NSCIC治療屮顯示出良好的活性及耐受性.一項182例患者人組的III期試驗顯示,多兩紫杉醇(60m,何3周一次)治療老年晚期NSCLC,多兩紫杉醇組與重酒石酸長春瑞濱組患者的屮位生存期分別為143個月和99個月,兩者差異無統(tǒng)計I意義(P=0138)∶16.`與重酒石酸長眷瑞濱相比,多西紫杉醇提高了近期療效(分別為"7%,、99%,P=0019)和無疾病進展生存期(分別為55和31個月,P(0001);多西紫杉醇較重酒石酸長春瑞濱治療會發(fā)生更多的3度及4度中性粒細胞減少(分別為匝9%、(19)2%,P=0∞1),對于新一代藥物培美曲塞,冂前尚無釗對老年NSCLC患者羊藥治療的相關臨床試驗資料.以上結果提示,老年晚期NSCLC治療中,第=代化療藥物的單藥治療顯示出良好的臨床療效,其不良反應可接受;且單藥每周療法與3周療法的近期療效和生存期無統(tǒng)計學差異.可作為老年晚期NSCLC患者的有效選擇.但多種單藥之問,尚缺之大樣本,、多巾心臨床隨機對照研究.
2非鉑類聯(lián)合化疔:一項大型III期隨機研究共有(19)8例老年N°CLC患者人組,隨機接受申藥重灑石酸長春瑞濱,、單藥吉西他濱、重酒石酸ê春瑞濱+吉西他濱聯(lián)合化療,巾位年齡"歲,夕5例(39%)≥歲II聯(lián)合化療與單藥化療相比,在疾病進展期,、生存期和生存質(zhì)量方面均未顯示出優(yōu)勢:17∶.重酒石酸長春瑞濱組,、吉西他濱組及聯(lián)合化療組的中位生存期分別為36周、28周和30周;1年生存率分別為38%,、20.%和20.%=盡管3組患者的生存質(zhì)量相似,但聯(lián)合方案組的n|液學及非JnL液學毒性均比兩個羊藥治療組多見:可見,單藥重酒石酸長春瑞濱及ilf兩他濱化療是老年NSCLC患耆合理有效的治療選擇∴近午來美國臨床腫瘤學會治療指南也推薦單藥化療作為老年晚期N°CIC的標準治療手段:對于非鉑聯(lián)合方案在老年晚期NsCLC患者中的療效,一項120例20.歲以下IIIb~IV期NsCLC者III期臨床試驗表明,聯(lián)合化疔組1年△存率增加臣臨床癥狀改善II∶捉示對于老年晚期NSCLC患者非鍆聯(lián)合方案可以選擇,但需注意藥物毒性反應,尤共是血液學毒性反應疊加.
3含鉑聯(lián)合化疔:以順鉑為基礎的化疔方案是對晚期NSCIC忠者的標準治療119.順鉑具有顯著的血液學和非滸l液學毒性(如腎毒性,、耳毒性及神經(jīng)毒性)∶時于老年患者來說,肌酐清除率降低和順鉑的腎排泄下降,使順鉑的潛在毒性增加,合并癥和體能狀況欠佳使相當多的患者被排除在順鉑安全用藥范圍之外,囚此至今尚無大樣本對老年患者的III期前瞻性研究.但兒項網(wǎng)顧性研究分析發(fā)現(xiàn)老年患者使用順鍆聯(lián)合化療與非老年患者相比,其有效率、生存期相同,生存質(zhì)量無明顯下降:70歲以下與20.歲以上組,聯(lián)合順鉑化療有效率和生存期差異無統(tǒng)計學意義s,但4度白細胞減少在/O歲以上人群中更高(42%比17%)=近期日本一項II期臨床研究比較r每周多西他賽聯(lián)合順钅H(DP)方案對照弟藥多西他賽(D)治療老年NSCIC的療效和不良反應20.,、276例忠者隨機接受DP方案,第1,、8、15天,每4月一次)和單藥D方案(多LlLl他賽∞m釅lll,第1天,每3周一次)的治療,兩組中位生存時問分別為133m和173m,囚未達到預期設汁|ni提前終止研究∴說明老年NsblLC患者選擇順鉑聯(lián)合化療應持誰慎態(tài)度:與順鉑相比,卡鉑的嘔吐,、腎毒性,、神經(jīng)毒性較低,最I刂能成為順鉑為基礎化疔的替代藥物.但卡鉑的骨髓毒性可能吏為突出,尤其在聯(lián)合其他其有骨髓毒性藥物時更明顯.而低劑量卡鉑聯(lián)合古西他濱可獲得375%的客觀有效率,屮位Ji存期為90個月,不良反應刂耐受:卡鉑聯(lián)合紫杉醇方案經(jīng)減少劑景或調(diào)整給藥時問后結果存在變化,有效率16%~ll,%,中位牛存期71個月至113個月21.22.在鉑類為某礎的聯(lián)合化疔方案中,為減少毒忤反應n∫減少用藥劑號或調(diào)整用藥方法,治療仍然有效,日可耐受.在一項隨機臨床II期研究中,每月使用紫杉醇聯(lián)合下鉑方案標準紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案在老年N°C°C患者中RR值分別為55%和53%,中位無疾病進展時閘(pr.grcsJon11.ee汕r說ml,PFS)分別為60個月和56個月[23∷兩組比較差異無統(tǒng)計學意義;但每周方案組3度以上粒細胞減少和外周神經(jīng)病變發(fā)±L率均低于標準方案組(分別為41%弓88%、0%LJ·~b%),差畀有統(tǒng)計學意義.這一結果提示,每周使用紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案可能更適用于老年晚期NSCII)患者.最新的一項對于20.歲以匚老年晚期NsCLC患者的III期臨床研究中:24∶,試驗組接受紫杉醇20.m釅礦(第1,、8,、15天)聯(lián)合卡鉑(曲線下甬T積為6)化療,每4周重復一次,對照組接受吉西他濱l150m釅n12或長春瑞濱30m釅亻,第1、8天化療,每3周重復一次?兩組疾病控制率分別為臼6%和564%,中位P?S分別為61個月和30個月,中位生存時問分別為103個月和62個月,兩組比較均有統(tǒng)計學差異p由此看出,含鉑聯(lián)合治療方案對于老年NsCLC患者具有一定的可行性`其巾卡鉑略優(yōu)于順鉑,彐~紫杉醇聯(lián)合下鉑每月方案是日前老年晚期NSCLC患者的最新,、最優(yōu)化療方案c但付于國內(nèi)老年患者來說,還缺乏大樣本臨床研究數(shù)據(jù)支持.
