原發(fā)性硬化性膽管炎是 一種慢性膽汁淤積性肝病,其特征是肝內(nèi)外膽管炎癥和纖維化,導(dǎo)致多灶性膽管狹窄,最終發(fā)展為肝硬化,、門靜脈高壓,因 目前尚無有效的治療藥物,故預(yù)后不佳 ,。IgG4相關(guān)性膽管炎是 近期備受臨床關(guān)注的一類膽汁淤積性肝病,因其生物化學(xué)特點(diǎn)及膽管造影表現(xiàn)與PSC相 似,會被認(rèn)為是PSC的 變異形式。但隨著對Ig4相關(guān)硬化性疾病研 究 的深人,IAC是否作為這類新的臨床疾病實(shí)體的獨(dú)立表現(xiàn)形式也在進(jìn)一步研究當(dāng)中,。因IAC對激素治療敏感,、患者預(yù)后良好,掌握PSC與IAC間的診治及鑒別便尤為重要,。
一,、診斷進(jìn)展
(一) PSC
Hoffman于 1887年首次報(bào)道該病,之后陸續(xù)有報(bào)道。以前多依據(jù)開腹手術(shù)病理檢查確診,自 20世紀(jì)70年 代以來,隨著內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影和 磁 共振膽道造 影等檢查技術(shù)的開展和廣泛應(yīng)用, PSC的 發(fā)病率和診斷率明顯提高,。
PSC的 病因尚不完全明了,研究發(fā)現(xiàn),本病既無膽系結(jié)石,、外傷、 手術(shù)史,也無膽道腫瘤存在,而與自身免疫,、 遺傳易感,、門靜脈及膽道的慢性非特異性感染等因素有關(guān)。其發(fā)病可見于任何年齡,但診斷的中位年齡為40歲左右,男女比例約為2:1,約80%的患者伴發(fā)炎癥性腸病,主要為潰瘍性結(jié)腸炎,。因此,“典型”的PSC是 一類好發(fā)于青壯年,、生物化學(xué)及臨床表現(xiàn)為膽汁淤積性肝病、常伴有炎癥性腸病的疾病 ,。
美國胃腸病學(xué)會在2002年 發(fā)表了對PSC的 診療指南,隨著更多研究結(jié)果的出現(xiàn),也出現(xiàn)了諸多版本的診斷標(biāo)準(zhǔn),如Myens標(biāo) 準(zhǔn)等,。歐洲肝病學(xué)會 (EASL)和 美國肝病學(xué)會 (AASLD)也 分別于2009年 及2010年提出了關(guān)于膽汁淤積性肝病和PSC的 指南。EASL在⒛⒆年發(fā)布的 《 膽汁淤積性肝病的臨床指南》中建議 :(l)MRC顯 示有典型的PSC改變且排除繼發(fā)性硬化性膽管炎,無其他可解釋的膽汁淤積,、生物化學(xué)指標(biāo)升高者可診斷PSC,診 斷PSC肝 活組織檢查是非必需的,但其可評估疾病的活動度和分期,。(2)如果高質(zhì)量的MRCP結(jié) 果正常,診斷小膽管PSC須 做肝活組織檢查 ;同樣,表現(xiàn)為不對稱的血清轉(zhuǎn)氨酶升高和 (或 )IgG水 平升高者,肝活組織檢查對判斷是否伴發(fā)有其他疾病或與其他疾病交替存在有幫助。AASLD于2010年發(fā)布的 《 PSC診 療指南》圇中建議 :(1)對于有淤膽生物化學(xué)表現(xiàn)的患者,應(yīng)行MRCP或 ERCP檢查以明確PSC的 診斷 ;(2)當(dāng)MRCP或ERCP發(fā)現(xiàn)典型的PSC表 現(xiàn)時(shí),不推薦進(jìn)行肝穿刺 ;(3)如果MRCP和 ERCP無明顯異常發(fā)現(xiàn),建議對患者行肝穿刺活組織檢查以明確有無小膽管PSC,如果患者伴有轉(zhuǎn)氨酶異常,建議行肝穿刺活組織檢查以明確有無重疊綜合征;(5)對于疑診PSC的 患者,建議檢測血清IgG4以 排除自身免疫性胰腺炎,。
在上述兩個(gè)較權(quán)威的臨床診療指南里,對PSC的 診斷均是由血清生物化學(xué)檢測,、影像學(xué)檢查、排除其他淤膽病變及組織學(xué)等多方面綜合組成,其中MRCP和 ERCP在診斷中尤為重要,。Berstad等報(bào)道MRCP與ERCP診斷PSC的 敏感性分別為80%和89%,特 異性分別為87%和80%,。 Moff等對36例PSC患 者和5例對照者進(jìn)行隨機(jī)、盲法的研究,結(jié)果表明MRCP和 ERCP對診斷PSC及 判斷是否存在肝內(nèi)膽管狹窄具有相似的診斷價(jià)值,但 ERCP更有助于判斷肝外膽管梗阻及嚴(yán)重程度,。雖然兩種檢查方法有著近乎相似的診斷準(zhǔn)確性,但 ERCP有一定的并發(fā)癥如胰腺炎,、敗血癥等。盡管ERCP仍是診斷PSC的 金標(biāo)準(zhǔn),但ERCP作為一種無創(chuàng)性撿查方法,可以作為懷疑PSC病 例的初步檢查手段,。
(二)IAC
近些年,隨著對AIP研究的進(jìn)展,人們漸漸認(rèn)識到AP病變不僅僅局限于胰腺,其膽管病變的表現(xiàn)類似PSC,也 能引起梗阻性黃疸,。起初這種膽管病變被命名為AP相關(guān)性硬化性膽管炎,2007年,Bjornsso等 建議將之改為IAC。 之后,隨著對唾液腺,、淚腺,、腹膜后淋巴結(jié)、甲狀腺、腎臟等其他受累器官的研究,Kamisawa等提 出了ISD這 一概念,。ISD是 以血清IgG4水 平升高和多部位IgG4豐 富的淋巴-漿細(xì)胞浸潤為特征的一種綜合征,而 IAC即特指ISD的 膽道表現(xiàn),。
IAC是一類發(fā)病機(jī)制不明的硬化性膽管炎,以血清IgG4水平升高、膽管壁密集浸潤IgG4陽性的漿細(xì)胞為特征,。IAC患者常伴發(fā)AIP,且對激素治療應(yīng)答良好,。早期診斷及治療對 IAC患者極為重要,且明確診斷有助于避免過度治療甚至不必要的手術(shù)。在臨床上,IAC患者的膽道影像學(xué)表現(xiàn)與PSC,、 胰腺癌和膽管癌的表現(xiàn)相近,常易混淆,不能單憑影像學(xué)表現(xiàn)來鑒別IAC和上述預(yù)后不良的疾病,。并且,當(dāng)患者沒有伴發(fā)AIP表現(xiàn)時(shí),作出IAC的診斷也是相當(dāng)困難的。因此,需要擬定IAC的診斷標(biāo)準(zhǔn)對臨床診治進(jìn)行指導(dǎo),。
2009年 ,EASL在 《 膽汁淤積性肝病的臨床指南》 曰中指出,對IAC做出診斷基于患者有典型的硬化性膽管炎的膽道影像學(xué)改變,并依據(jù) :(1)最近接受胰腺癌/膽道外科手術(shù)或胰腺腺體活組織檢查,發(fā)現(xiàn)有AIP/IAC特征 ;或 (2)具有典型的AIP影像學(xué)改變和IgG4升 高;或 (3)符合下沭牛物化學(xué),、病理學(xué)和影像診斷標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng) :IgG4升 高,胰腺影像學(xué)表現(xiàn),其他器官的變化包括硬化性腮腺炎、腹膜后纖維化或胃腸道受累和腹部淋巴結(jié)腫大及IgG4陽 性漿細(xì)胞浸潤,膽管活檢每高倍視野中IgG4陽 性漿細(xì)胞>10;并且予類固醇激素治療4周,膽道支架拆除后,梗阻性膽汁淤積不復(fù)發(fā),、肝功能試驗(yàn)<2倍正常值上限,、出現(xiàn)IgG4和CA199下降,即可診斷為IAC。
而日本IAC研究委員會,、肝膽疾病研究委員會,、日本膽道協(xié)會等工作組也從2010年就開始著手共同制定有關(guān)于IAC的診斷標(biāo)準(zhǔn),并在2012年推出了基于以下4條標(biāo)準(zhǔn)的診斷原則:(1)特征性膽管影像學(xué)表現(xiàn) :肝內(nèi)和 (或 )肝外膽管壁增厚、 彌漫或節(jié)段擻 窄;(2)升高的血清IgG4水平(≥ 1.35g/L),(3)同時(shí)并存有 AIP,、 IgG4相關(guān)的淚腺,、涎腺炎或IgG4相 關(guān)的腹膜后纖維化 ;(4) 組織病理學(xué)特征性表現(xiàn) :①標(biāo)志性的淋巴或漿細(xì)胞的浸潤及纖維化 ;② IgG0陽 性的漿細(xì)胞的浸潤 (每高倍視野中IgG0陽 性漿細(xì)胞>10個(gè));③輪輻狀纖維化 ,④閉塞性靜脈炎。需要注意的是,盡管血清IgG0升高是IAC的特征,但單獨(dú)血清IgG4水 平升高不能作出IAC的診斷,。目前,IgG4水 平診斷IAC的敏感性和特異性尚不清楚,。總IgG水 平 (≥18g/L)和IgG4(≥1.35g/L)水 平增加顯示出相對較高的敏感,。但最近有報(bào)道,一些胰腺癌或PSC患 者血清IgG4水 平也升高,并伴有IgG4陽 性細(xì)胞在胰腺和肝臟的顯著浸潤,。在一些過敏性疾病如尋常型天皰瘡和過敏性皮炎等疾病中,血清IgG4水 平亦升高。因此,盡管血清IgG4是 診斷IAC的敏感標(biāo)志,但不是診斷IAC的金標(biāo)準(zhǔn),。其他器官的累及是診斷IAC的重要線索,如果膽道狹窄患者存在無法解釋的胰腺疾病,需提高對IAC的懷疑,。但是也有些IAC患者并沒有明顯的胰腺疾病的臨床或影像學(xué)證據(jù),因此,不存在胰腺疾病也不能排除IAC的診斷。
雖然IAC患者對激素治療敏感,但對懷疑IAC的患者使用激素診斷性治療仍是危險(xiǎn)的,應(yīng)在激素治療之前盡量排除惡性腫瘤的可能,。在許多患者中,能夠得到超聲內(nèi)鏡指導(dǎo)下的胰腺活檢標(biāo)本有助于在開始激素治療之前證實(shí)IAC的診斷,。綜上所述,對 IAC的診斷是需要結(jié)合組織學(xué)、影像學(xué),、血清學(xué),、其他器官累及的表現(xiàn)和對激素治療的反應(yīng)等多個(gè)方面的特征綜合做出。
二,、鑒別診斷
PSC和IAC雖 皆屬于膽汁淤積性肝病,且臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)等有諸多相似之處,但仍有著各自獨(dú)特的特點(diǎn),。鑒別二者目的在于,對患者的治療、并發(fā)癥處理及預(yù)后等存在差異,明確診斷甚至可以避免不必要的手術(shù)。發(fā)病年齡上,PSC好 發(fā)25~45的歲青壯年,而 IAC更多見于老年人 (平均年齡62歲),。 臨床表現(xiàn)上,雖然多數(shù)PSC和IAC患者都會出現(xiàn)黃疸,但 PSC患 者仍以乏力,、 瘙癢為主,占到60%以上,還可表現(xiàn)為右上腹痛、消瘦等,而 IAC主要因梗阻性黃疸就診,大部分患者沒有嚴(yán)重的腹痛,其他器官受累時(shí)有相應(yīng)表現(xiàn)如唾液腺腫大等,。在伴發(fā)疾病方面,62.5%~90%,。 PSC患 者會合并炎癥性腸病,而僅有0~6%的 IAC并發(fā)此病,PSC一 般也不伴有胰腺病變,而 IAC的患者卻常常合并其他IgG0相關(guān)的疾病,如高達(dá)92%的IAC會有胰腺受累的相應(yīng)表現(xiàn),還常并發(fā)硬化性淚腺炎、硬化性腮腺炎,、腹膜后纖維化等,。病情轉(zhuǎn)歸上,約 10%~30%的 PSC患 者可能發(fā)展為膽管癌,而迄今尚未有IAC患者并發(fā)膽管癌的病例報(bào)道。
血清生物化學(xué)檢測上,PSC和IAC都有膽汁淤積指標(biāo)(堿性磷酸酶,、膽紅素)異常的表現(xiàn),但絕大部分IAC患者血清中可檢測出高水平的IgG4,少 部分IAC患者最初IgG4水 平尚未升高,但在隨訪期間IgG4水 平也逐漸攀升 ;IAC患者中CA199水平也可升高,但一般不超過 100IU/ml,而 在PSC患者中,CA199的升高往往預(yù)示可能并發(fā)膽管癌,。對于自身免夔性抗體的檢測,抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體是PSC相 對特異性的抗體,見于大部分PSC患 者,但卻在IAC患者中罕見。
影像學(xué)表現(xiàn)上,有報(bào)道節(jié)段性狹窄及膽總管低位狹窄在IAC比PSC中 更常見,相反,帶狀狹窄和串珠樣改變則提示PSC而 不是IAC,。 但單純依靠膽管造影仍難以鑒別,還應(yīng)結(jié)合其他臨床表現(xiàn),如 IAC患者常有彌漫性臘腸樣胰腺水腫伴胰管不規(guī)則狹窄的影像學(xué)表現(xiàn),或激素治療后復(fù)查發(fā)現(xiàn)狹窄明顯改觀。
肝組織病理學(xué)表現(xiàn)上,PSC典 型的肝臟病理學(xué)表現(xiàn)為洋蔥皮樣膽管纖維化,而 IAC主要為膽管壁的IgG4陽性漿細(xì)胞大量浸潤和輪輻狀纖維化 ;IgG4免 疫染色結(jié)果顯示IAC的IgG4陽 性細(xì)胞>10個(gè) /高倍視野,雖然PSC患 者也有門管區(qū)膽管和肝外膽管的IgG4陽 性細(xì)胞浸潤,但浸潤程度明顯低于 IAC患 者,IgG4陽 性細(xì)胞 <10個(gè) /高倍視野 ;中性粒細(xì)胞的浸潤常見于 PSC,而IAC的炎癥浸潤主要由淋巴細(xì)胞,、漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞組成 ;部分 IAC患者活檢標(biāo)本可見以門靜脈為基礎(chǔ)的纖維化 一炎癥結(jié)節(jié),這種結(jié)節(jié)位于門靜脈區(qū),包含淋巴細(xì)胞,、漿細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞和成纖維細(xì)胞,但在PSC中沒有這種結(jié)節(jié),。 在對治療的反應(yīng)及預(yù)后方面,IAC患者對激素治療敏感,預(yù)后相對較好,而 R￡ 對激素和其他免疫抑制劑均療效欠佳,。有癥狀的PSC患 者隨訪 6年后,合并肝衰竭、膽管癌等可高達(dá) 41%,肝移植是惟一可使患者長期生存的方法,。 雖然PSC和 IAC存在上述諸多不同,但在臨床實(shí)踐中,患者的表現(xiàn)常錯(cuò)綜復(fù)雜,往往鑒別困難,。而且,目 前對于兩者的確切關(guān)系還存在爭議。9%~36%的PSC患者血清 IgG4水平也會升高,有人推測這部分患者實(shí)際上可能是 IAC而非PSC ,。此外,有人發(fā)現(xiàn)兒童 PSC患者往往激素治療有效,認(rèn)為這可能是由于疾病早期膽管壁以炎癥反應(yīng)為主而纖維化輕微的關(guān)系,。相反,那些對激素治療無效的IAC患者則可能是由于疾病進(jìn)展,膽管壁炎癥輕微而纖維化嚴(yán)重的關(guān)系。有人認(rèn)為 IAC和 PSC本 質(zhì)上屬于同一疾病譜,IAC是 PSC的早期表現(xiàn)或特殊類型,。二者的確切關(guān)系仍有待進(jìn)一步的研究證實(shí),。
三、治療進(jìn)展
(一) PSC
1.熊去氧膽酸:UDCA是一種有效治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的藥物,也同樣可能成為潛在的治療PSC的候選藥物,。1992年,-項(xiàng)開創(chuàng)性的研究使用 10~15mg kg-1· d-1的 UDCA治療 PSC,結(jié) 果顯示患者出現(xiàn)生物化學(xué)指標(biāo)改善,部分患者有組織學(xué)改善,。Lindor在 1997年 的一項(xiàng)較大規(guī)模臨床研究中,選取了 105例患者進(jìn)行雙盲、安慰劑對照試驗(yàn),應(yīng)用 UDCA 13~15 mg kg-1· d-1治療 2~5年 ,結(jié)果提示血清肝功能指標(biāo)改善,但癥狀和最重要的評估疾病分期的肝臟組織學(xué)未見改善,。2005年 ,一項(xiàng)多中心,、隨機(jī)、安慰劑對照的研究使用17~23mg kg-1· d-1的 UDCA對 219例 PSC患者進(jìn)行了長達(dá) 5年的研究和隨訪,結(jié)果顯示 UDCA有提高患者生存率的趨勢,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。2009年,另一項(xiàng)多中心,、隨機(jī)、雙盲對照研究使用大劑量 (28~3O mg kg-1· d-1)UDCA對 150例 PSC患 者進(jìn)行治療,雖然患者肝功能得到顯著改善,但試驗(yàn)中因發(fā)現(xiàn)高劑量 UDCA增加了患者的病死率和肝移植率、且令疾病進(jìn)展到血管曲張的風(fēng)險(xiǎn)增加,故而終止了研究,。對于 UDCA是否適用于 PSC患 者,AASLD給出的意見為 :成年 PSC患 者,不推薦使用 UDCA作為藥物治療 同;EASL的建議為 :由 于數(shù)據(jù)有限,目 前無法對UDCA用于PSC給 予具體推薦意見,。
2.免疫抑制劑 :皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑是否能改善PSC的疾病活動度或預(yù)后仍存在爭議。許多小規(guī)模的隨機(jī),、安慰劑對照或前瞻性試驗(yàn)已經(jīng)研究了多種免疫抑制劑對 PSC患者的作用機(jī)制及治療效果,。2000年 ,Mayo等 使用布地奈德 9mg/d的 方案對 PSC患 者進(jìn)行為期 1年的治療,結(jié)果未能獲得顯著的臨床療效,且患者股骨頸與腰椎的骨量在治療終點(diǎn)反而嚴(yán)重減少。在一項(xiàng)開放性Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,16例PSC患 者接受為期 1年的他克莫司 (0.05 mg/kg,2次 /d)治療,結(jié)果 31%的患者由于藥物不良反應(yīng)而停止使用,完成治療的 8例患者肝轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)改善,但由于未行膽道造影及肝穿刺組織病理學(xué)檢查,仍未知該藥是否可改善 PSC的自然病程 ,。Angulo等對 30例 PSC患者應(yīng)用水飛薊素(140 mg/kg,3次 /d)治 療 1年,結(jié)果顯示肝轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)有改善,但血清膽紅素,、白蛋白和Mayo評 分無改善。諸如潑尼松龍,、硫唑瞟呤,、環(huán)孢霉素 A、 甲氨喋呤,、霉酚酸酯等,具有對抗腫瘤壞死因子 α作用的因子如依那西普,、已酮可可堿和抗腫瘤壞死因子單克隆抗體,及抗纖維化因子如秋水仙堿、青霉胺,、甲苯吡啶酮等藥物也曾被用于 PSC的 治療研究當(dāng)中,但仍缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)去支持這些藥物的療效,因而沒有一個(gè)被推薦用于治療 PSC,。 這些藥物可能對PSC -AIH重 合征有作用,因 為兒童和有PSC -AIH重疊綜合征的患者更傾向于免疫抑制治療有應(yīng)答。
] 3.ERCP和內(nèi)鏡治療:當(dāng)膽管炎癥狹窄引發(fā)膽管炎,、 黃疸,、瘙癢、右上腹痛或血生物化學(xué)指標(biāo)顯著異常時(shí),即可考慮行內(nèi)鏡介人治療,常用方法包括 Oddis括 約肌切開,、探條或氣囊擴(kuò)張膽管狹窄處,、 狹窄處放置支架等?！?顯著狹窄”定義為:膽'總管直徑≤1.5mm或 肝膽管直徑≤1.0mm,。 目前仍缺乏臨床隨機(jī)、對照研究評估內(nèi)鏡治療的療效,多項(xiàng)回顧性研究間接表明內(nèi)鏡介人治療可改善PSC患者的臨床癥狀,、延長生存期,但最佳的治療策略仍存在爭議 ,。EASL建 議有主要膽管狹窄伴有明顯膽汁淤積者,可行膽管擴(kuò)張治療,只有對于經(jīng)擴(kuò)張治療和膽汁引流效果欠佳患者才考慮膽管支架置人術(shù) ;AASLD建議對膽管顯著狹窄的PSC患 者,內(nèi)鏡擴(kuò)張治療為初始治療,可同時(shí)放置或不放置支架。
4.肝移植 :肝移植是目前治療 PSC最有效的方法,也是終末期PSC的 惟-治療方法,。在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)學(xué)中心,近期的肝移植后 1年和 10年生存率分別高達(dá) 90%和 80%,。 肝移植后 PSC的復(fù)發(fā)率文獻(xiàn)報(bào)道不一,有 20%~25 %的患者在術(shù)后 5~10年 內(nèi)復(fù)發(fā)。在不同的隊(duì)列研究中,PSC復(fù) 發(fā)與皮質(zhì)激素抵抗性排異,、使用 OKT3,、 移植肝儲存損害、ABO血型不相容,、巨細(xì)胞病毒感染等多因素有關(guān),。
(二)IAC
免疫抑制劑可明顯改善 IAC的炎性活動度,各個(gè)指南均推薦本病的初始治療選擇皮質(zhì)類固醇,。伴或不伴 AIP的 IAC均顯示對類固醇治療的反應(yīng)良好,但病變的波及范圍可能影響長期療效。一項(xiàng)回顧性分析結(jié)果顯示,相較于僅有遠(yuǎn)端膽管狹窄的患者,近端肝外膽管和肝內(nèi)膽管狹窄的患者治療停止后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高,。 雖然已有經(jīng)治療 3個(gè)月后長期完全緩解的報(bào)道,但目前對 IAC激素治療的劑量和療程仍未達(dá)成共識,。探索 IAC治療的研究常參照 AIP的 治療方案,即開始使用強(qiáng)的松 30~40mg(0.6mg/kg),每 日口服,維持2~4周 后,每周減量 5mg,逐 漸減量至維持劑量 (5.0~7.5mg/d),療 程 2~3個(gè) 月。大部分 IAC患者對激素治療反應(yīng)良好,黃疸消退和肝功能改善的同時(shí)可見膽道狹窄消失或減輕,長期觀察無疾病復(fù)發(fā),對這些患者而言,3個(gè)月療程的激素治療是足夠的,。也有一部分患者激素治療后膽管狹窄持續(xù)存在,或激素雖然有效,但在激素撤退后或在撤退過程中出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā),。因此,IAC患者在類固醇治療的過程中及撤退后,需要監(jiān)測血清 IgG4水 平、生物化學(xué),、影像學(xué)及臨床表現(xiàn),仔細(xì)觀察激素治療的效果及疾病的復(fù)發(fā),。
對于激素治療無效者,可考慮加用免疫調(diào)節(jié)藥物如硫唑瞟呤。對于復(fù)發(fā)者可再次使用激素治療,其中部分患者仍舊有效,。但由于長期使用激素存在明顯不良反應(yīng),尤其是老年患者,因此加用免疫調(diào)節(jié)藥物如硫唑嘌呤以減小激素劑量或改用硫唑嘌呤防止復(fù)發(fā)并維持緩解可能是更好的選擇,。除硫唑嘌呤 (2.0~2.5mg/kg)外 ,霉酚酸酯 (750mg,2次 /d)和環(huán)磷酰胺亦有效。由于 IAC患者在開始治療的2~3年 內(nèi)均可能復(fù)發(fā),因此有學(xué)者建議至少治療 3年,。而日本采用無限期的維持治療 (強(qiáng)的松,10mg/d)以 防止復(fù)發(fā),。對免疫抑制治療應(yīng)笞不理想的患者,可考慮 ERCP下放置膽管支架以解除膽管梗阻。
一,、診斷進(jìn)展
(一) PSC
Hoffman于 1887年首次報(bào)道該病,之后陸續(xù)有報(bào)道。以前多依據(jù)開腹手術(shù)病理檢查確診,自 20世紀(jì)70年 代以來,隨著內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影和 磁 共振膽道造 影等檢查技術(shù)的開展和廣泛應(yīng)用, PSC的 發(fā)病率和診斷率明顯提高,。
PSC的 病因尚不完全明了,研究發(fā)現(xiàn),本病既無膽系結(jié)石,、外傷、 手術(shù)史,也無膽道腫瘤存在,而與自身免疫,、 遺傳易感,、門靜脈及膽道的慢性非特異性感染等因素有關(guān)。其發(fā)病可見于任何年齡,但診斷的中位年齡為40歲左右,男女比例約為2:1,約80%的患者伴發(fā)炎癥性腸病,主要為潰瘍性結(jié)腸炎,。因此,“典型”的PSC是 一類好發(fā)于青壯年,、生物化學(xué)及臨床表現(xiàn)為膽汁淤積性肝病、常伴有炎癥性腸病的疾病 ,。
美國胃腸病學(xué)會在2002年 發(fā)表了對PSC的 診療指南,隨著更多研究結(jié)果的出現(xiàn),也出現(xiàn)了諸多版本的診斷標(biāo)準(zhǔn),如Myens標(biāo) 準(zhǔn)等,。歐洲肝病學(xué)會 (EASL)和 美國肝病學(xué)會 (AASLD)也 分別于2009年 及2010年提出了關(guān)于膽汁淤積性肝病和PSC的 指南。EASL在⒛⒆年發(fā)布的 《 膽汁淤積性肝病的臨床指南》中建議 :(l)MRC顯 示有典型的PSC改變且排除繼發(fā)性硬化性膽管炎,無其他可解釋的膽汁淤積,、生物化學(xué)指標(biāo)升高者可診斷PSC,診 斷PSC肝 活組織檢查是非必需的,但其可評估疾病的活動度和分期,。(2)如果高質(zhì)量的MRCP結(jié) 果正常,診斷小膽管PSC須 做肝活組織檢查 ;同樣,表現(xiàn)為不對稱的血清轉(zhuǎn)氨酶升高和 (或 )IgG水 平升高者,肝活組織檢查對判斷是否伴發(fā)有其他疾病或與其他疾病交替存在有幫助。AASLD于2010年發(fā)布的 《 PSC診 療指南》圇中建議 :(1)對于有淤膽生物化學(xué)表現(xiàn)的患者,應(yīng)行MRCP或 ERCP檢查以明確PSC的 診斷 ;(2)當(dāng)MRCP或ERCP發(fā)現(xiàn)典型的PSC表 現(xiàn)時(shí),不推薦進(jìn)行肝穿刺 ;(3)如果MRCP和 ERCP無明顯異常發(fā)現(xiàn),建議對患者行肝穿刺活組織檢查以明確有無小膽管PSC,如果患者伴有轉(zhuǎn)氨酶異常,建議行肝穿刺活組織檢查以明確有無重疊綜合征;(5)對于疑診PSC的 患者,建議檢測血清IgG4以 排除自身免疫性胰腺炎,。
在上述兩個(gè)較權(quán)威的臨床診療指南里,對PSC的 診斷均是由血清生物化學(xué)檢測,、影像學(xué)檢查、排除其他淤膽病變及組織學(xué)等多方面綜合組成,其中MRCP和 ERCP在診斷中尤為重要,。Berstad等報(bào)道MRCP與ERCP診斷PSC的 敏感性分別為80%和89%,特 異性分別為87%和80%,。 Moff等對36例PSC患 者和5例對照者進(jìn)行隨機(jī)、盲法的研究,結(jié)果表明MRCP和 ERCP對診斷PSC及 判斷是否存在肝內(nèi)膽管狹窄具有相似的診斷價(jià)值,但 ERCP更有助于判斷肝外膽管梗阻及嚴(yán)重程度,。雖然兩種檢查方法有著近乎相似的診斷準(zhǔn)確性,但 ERCP有一定的并發(fā)癥如胰腺炎,、敗血癥等。盡管ERCP仍是診斷PSC的 金標(biāo)準(zhǔn),但ERCP作為一種無創(chuàng)性撿查方法,可以作為懷疑PSC病 例的初步檢查手段,。
(二)IAC
近些年,隨著對AIP研究的進(jìn)展,人們漸漸認(rèn)識到AP病變不僅僅局限于胰腺,其膽管病變的表現(xiàn)類似PSC,也 能引起梗阻性黃疸,。起初這種膽管病變被命名為AP相關(guān)性硬化性膽管炎,2007年,Bjornsso等 建議將之改為IAC。 之后,隨著對唾液腺,、淚腺,、腹膜后淋巴結(jié)、甲狀腺、腎臟等其他受累器官的研究,Kamisawa等提 出了ISD這 一概念,。ISD是 以血清IgG4水 平升高和多部位IgG4豐 富的淋巴-漿細(xì)胞浸潤為特征的一種綜合征,而 IAC即特指ISD的 膽道表現(xiàn),。
IAC是一類發(fā)病機(jī)制不明的硬化性膽管炎,以血清IgG4水平升高、膽管壁密集浸潤IgG4陽性的漿細(xì)胞為特征,。IAC患者常伴發(fā)AIP,且對激素治療應(yīng)答良好,。早期診斷及治療對 IAC患者極為重要,且明確診斷有助于避免過度治療甚至不必要的手術(shù)。在臨床上,IAC患者的膽道影像學(xué)表現(xiàn)與PSC,、 胰腺癌和膽管癌的表現(xiàn)相近,常易混淆,不能單憑影像學(xué)表現(xiàn)來鑒別IAC和上述預(yù)后不良的疾病,。并且,當(dāng)患者沒有伴發(fā)AIP表現(xiàn)時(shí),作出IAC的診斷也是相當(dāng)困難的。因此,需要擬定IAC的診斷標(biāo)準(zhǔn)對臨床診治進(jìn)行指導(dǎo),。
2009年 ,EASL在 《 膽汁淤積性肝病的臨床指南》 曰中指出,對IAC做出診斷基于患者有典型的硬化性膽管炎的膽道影像學(xué)改變,并依據(jù) :(1)最近接受胰腺癌/膽道外科手術(shù)或胰腺腺體活組織檢查,發(fā)現(xiàn)有AIP/IAC特征 ;或 (2)具有典型的AIP影像學(xué)改變和IgG4升 高;或 (3)符合下沭牛物化學(xué),、病理學(xué)和影像診斷標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng) :IgG4升 高,胰腺影像學(xué)表現(xiàn),其他器官的變化包括硬化性腮腺炎、腹膜后纖維化或胃腸道受累和腹部淋巴結(jié)腫大及IgG4陽 性漿細(xì)胞浸潤,膽管活檢每高倍視野中IgG4陽 性漿細(xì)胞>10;并且予類固醇激素治療4周,膽道支架拆除后,梗阻性膽汁淤積不復(fù)發(fā),、肝功能試驗(yàn)<2倍正常值上限,、出現(xiàn)IgG4和CA199下降,即可診斷為IAC。
而日本IAC研究委員會,、肝膽疾病研究委員會,、日本膽道協(xié)會等工作組也從2010年就開始著手共同制定有關(guān)于IAC的診斷標(biāo)準(zhǔn),并在2012年推出了基于以下4條標(biāo)準(zhǔn)的診斷原則:(1)特征性膽管影像學(xué)表現(xiàn) :肝內(nèi)和 (或 )肝外膽管壁增厚、 彌漫或節(jié)段擻 窄;(2)升高的血清IgG4水平(≥ 1.35g/L),(3)同時(shí)并存有 AIP,、 IgG4相關(guān)的淚腺,、涎腺炎或IgG4相 關(guān)的腹膜后纖維化 ;(4) 組織病理學(xué)特征性表現(xiàn) :①標(biāo)志性的淋巴或漿細(xì)胞的浸潤及纖維化 ;② IgG0陽 性的漿細(xì)胞的浸潤 (每高倍視野中IgG0陽 性漿細(xì)胞>10個(gè));③輪輻狀纖維化 ,④閉塞性靜脈炎。需要注意的是,盡管血清IgG0升高是IAC的特征,但單獨(dú)血清IgG4水 平升高不能作出IAC的診斷,。目前,IgG4水 平診斷IAC的敏感性和特異性尚不清楚,。總IgG水 平 (≥18g/L)和IgG4(≥1.35g/L)水 平增加顯示出相對較高的敏感,。但最近有報(bào)道,一些胰腺癌或PSC患 者血清IgG4水 平也升高,并伴有IgG4陽 性細(xì)胞在胰腺和肝臟的顯著浸潤,。在一些過敏性疾病如尋常型天皰瘡和過敏性皮炎等疾病中,血清IgG4水 平亦升高。因此,盡管血清IgG4是 診斷IAC的敏感標(biāo)志,但不是診斷IAC的金標(biāo)準(zhǔn),。其他器官的累及是診斷IAC的重要線索,如果膽道狹窄患者存在無法解釋的胰腺疾病,需提高對IAC的懷疑,。但是也有些IAC患者并沒有明顯的胰腺疾病的臨床或影像學(xué)證據(jù),因此,不存在胰腺疾病也不能排除IAC的診斷。
雖然IAC患者對激素治療敏感,但對懷疑IAC的患者使用激素診斷性治療仍是危險(xiǎn)的,應(yīng)在激素治療之前盡量排除惡性腫瘤的可能,。在許多患者中,能夠得到超聲內(nèi)鏡指導(dǎo)下的胰腺活檢標(biāo)本有助于在開始激素治療之前證實(shí)IAC的診斷,。綜上所述,對 IAC的診斷是需要結(jié)合組織學(xué)、影像學(xué),、血清學(xué),、其他器官累及的表現(xiàn)和對激素治療的反應(yīng)等多個(gè)方面的特征綜合做出。
二,、鑒別診斷
PSC和IAC雖 皆屬于膽汁淤積性肝病,且臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)等有諸多相似之處,但仍有著各自獨(dú)特的特點(diǎn),。鑒別二者目的在于,對患者的治療、并發(fā)癥處理及預(yù)后等存在差異,明確診斷甚至可以避免不必要的手術(shù)。發(fā)病年齡上,PSC好 發(fā)25~45的歲青壯年,而 IAC更多見于老年人 (平均年齡62歲),。 臨床表現(xiàn)上,雖然多數(shù)PSC和IAC患者都會出現(xiàn)黃疸,但 PSC患 者仍以乏力,、 瘙癢為主,占到60%以上,還可表現(xiàn)為右上腹痛、消瘦等,而 IAC主要因梗阻性黃疸就診,大部分患者沒有嚴(yán)重的腹痛,其他器官受累時(shí)有相應(yīng)表現(xiàn)如唾液腺腫大等,。在伴發(fā)疾病方面,62.5%~90%,。 PSC患 者會合并炎癥性腸病,而僅有0~6%的 IAC并發(fā)此病,PSC一 般也不伴有胰腺病變,而 IAC的患者卻常常合并其他IgG0相關(guān)的疾病,如高達(dá)92%的IAC會有胰腺受累的相應(yīng)表現(xiàn),還常并發(fā)硬化性淚腺炎、硬化性腮腺炎,、腹膜后纖維化等,。病情轉(zhuǎn)歸上,約 10%~30%的 PSC患 者可能發(fā)展為膽管癌,而迄今尚未有IAC患者并發(fā)膽管癌的病例報(bào)道。
血清生物化學(xué)檢測上,PSC和IAC都有膽汁淤積指標(biāo)(堿性磷酸酶,、膽紅素)異常的表現(xiàn),但絕大部分IAC患者血清中可檢測出高水平的IgG4,少 部分IAC患者最初IgG4水 平尚未升高,但在隨訪期間IgG4水 平也逐漸攀升 ;IAC患者中CA199水平也可升高,但一般不超過 100IU/ml,而 在PSC患者中,CA199的升高往往預(yù)示可能并發(fā)膽管癌,。對于自身免夔性抗體的檢測,抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體是PSC相 對特異性的抗體,見于大部分PSC患 者,但卻在IAC患者中罕見。
影像學(xué)表現(xiàn)上,有報(bào)道節(jié)段性狹窄及膽總管低位狹窄在IAC比PSC中 更常見,相反,帶狀狹窄和串珠樣改變則提示PSC而 不是IAC,。 但單純依靠膽管造影仍難以鑒別,還應(yīng)結(jié)合其他臨床表現(xiàn),如 IAC患者常有彌漫性臘腸樣胰腺水腫伴胰管不規(guī)則狹窄的影像學(xué)表現(xiàn),或激素治療后復(fù)查發(fā)現(xiàn)狹窄明顯改觀。
肝組織病理學(xué)表現(xiàn)上,PSC典 型的肝臟病理學(xué)表現(xiàn)為洋蔥皮樣膽管纖維化,而 IAC主要為膽管壁的IgG4陽性漿細(xì)胞大量浸潤和輪輻狀纖維化 ;IgG4免 疫染色結(jié)果顯示IAC的IgG4陽 性細(xì)胞>10個(gè) /高倍視野,雖然PSC患 者也有門管區(qū)膽管和肝外膽管的IgG4陽 性細(xì)胞浸潤,但浸潤程度明顯低于 IAC患 者,IgG4陽 性細(xì)胞 <10個(gè) /高倍視野 ;中性粒細(xì)胞的浸潤常見于 PSC,而IAC的炎癥浸潤主要由淋巴細(xì)胞,、漿細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞組成 ;部分 IAC患者活檢標(biāo)本可見以門靜脈為基礎(chǔ)的纖維化 一炎癥結(jié)節(jié),這種結(jié)節(jié)位于門靜脈區(qū),包含淋巴細(xì)胞,、漿細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞和成纖維細(xì)胞,但在PSC中沒有這種結(jié)節(jié),。 在對治療的反應(yīng)及預(yù)后方面,IAC患者對激素治療敏感,預(yù)后相對較好,而 R￡ 對激素和其他免疫抑制劑均療效欠佳,。有癥狀的PSC患 者隨訪 6年后,合并肝衰竭、膽管癌等可高達(dá) 41%,肝移植是惟一可使患者長期生存的方法,。 雖然PSC和 IAC存在上述諸多不同,但在臨床實(shí)踐中,患者的表現(xiàn)常錯(cuò)綜復(fù)雜,往往鑒別困難,。而且,目 前對于兩者的確切關(guān)系還存在爭議。9%~36%的PSC患者血清 IgG4水平也會升高,有人推測這部分患者實(shí)際上可能是 IAC而非PSC ,。此外,有人發(fā)現(xiàn)兒童 PSC患者往往激素治療有效,認(rèn)為這可能是由于疾病早期膽管壁以炎癥反應(yīng)為主而纖維化輕微的關(guān)系,。相反,那些對激素治療無效的IAC患者則可能是由于疾病進(jìn)展,膽管壁炎癥輕微而纖維化嚴(yán)重的關(guān)系。有人認(rèn)為 IAC和 PSC本 質(zhì)上屬于同一疾病譜,IAC是 PSC的早期表現(xiàn)或特殊類型,。二者的確切關(guān)系仍有待進(jìn)一步的研究證實(shí),。
三、治療進(jìn)展
(一) PSC
1.熊去氧膽酸:UDCA是一種有效治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的藥物,也同樣可能成為潛在的治療PSC的候選藥物,。1992年,-項(xiàng)開創(chuàng)性的研究使用 10~15mg kg-1· d-1的 UDCA治療 PSC,結(jié) 果顯示患者出現(xiàn)生物化學(xué)指標(biāo)改善,部分患者有組織學(xué)改善,。Lindor在 1997年 的一項(xiàng)較大規(guī)模臨床研究中,選取了 105例患者進(jìn)行雙盲、安慰劑對照試驗(yàn),應(yīng)用 UDCA 13~15 mg kg-1· d-1治療 2~5年 ,結(jié)果提示血清肝功能指標(biāo)改善,但癥狀和最重要的評估疾病分期的肝臟組織學(xué)未見改善,。2005年 ,一項(xiàng)多中心,、隨機(jī)、安慰劑對照的研究使用17~23mg kg-1· d-1的 UDCA對 219例 PSC患者進(jìn)行了長達(dá) 5年的研究和隨訪,結(jié)果顯示 UDCA有提高患者生存率的趨勢,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。2009年,另一項(xiàng)多中心,、隨機(jī)、雙盲對照研究使用大劑量 (28~3O mg kg-1· d-1)UDCA對 150例 PSC患 者進(jìn)行治療,雖然患者肝功能得到顯著改善,但試驗(yàn)中因發(fā)現(xiàn)高劑量 UDCA增加了患者的病死率和肝移植率、且令疾病進(jìn)展到血管曲張的風(fēng)險(xiǎn)增加,故而終止了研究,。對于 UDCA是否適用于 PSC患 者,AASLD給出的意見為 :成年 PSC患 者,不推薦使用 UDCA作為藥物治療 同;EASL的建議為 :由 于數(shù)據(jù)有限,目 前無法對UDCA用于PSC給 予具體推薦意見,。
2.免疫抑制劑 :皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑是否能改善PSC的疾病活動度或預(yù)后仍存在爭議。許多小規(guī)模的隨機(jī),、安慰劑對照或前瞻性試驗(yàn)已經(jīng)研究了多種免疫抑制劑對 PSC患者的作用機(jī)制及治療效果,。2000年 ,Mayo等 使用布地奈德 9mg/d的 方案對 PSC患 者進(jìn)行為期 1年的治療,結(jié)果未能獲得顯著的臨床療效,且患者股骨頸與腰椎的骨量在治療終點(diǎn)反而嚴(yán)重減少。在一項(xiàng)開放性Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,16例PSC患 者接受為期 1年的他克莫司 (0.05 mg/kg,2次 /d)治療,結(jié)果 31%的患者由于藥物不良反應(yīng)而停止使用,完成治療的 8例患者肝轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)改善,但由于未行膽道造影及肝穿刺組織病理學(xué)檢查,仍未知該藥是否可改善 PSC的自然病程 ,。Angulo等對 30例 PSC患者應(yīng)用水飛薊素(140 mg/kg,3次 /d)治 療 1年,結(jié)果顯示肝轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)有改善,但血清膽紅素,、白蛋白和Mayo評 分無改善。諸如潑尼松龍,、硫唑瞟呤,、環(huán)孢霉素 A、 甲氨喋呤,、霉酚酸酯等,具有對抗腫瘤壞死因子 α作用的因子如依那西普,、已酮可可堿和抗腫瘤壞死因子單克隆抗體,及抗纖維化因子如秋水仙堿、青霉胺,、甲苯吡啶酮等藥物也曾被用于 PSC的 治療研究當(dāng)中,但仍缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)去支持這些藥物的療效,因而沒有一個(gè)被推薦用于治療 PSC,。 這些藥物可能對PSC -AIH重 合征有作用,因 為兒童和有PSC -AIH重疊綜合征的患者更傾向于免疫抑制治療有應(yīng)答。
] 3.ERCP和內(nèi)鏡治療:當(dāng)膽管炎癥狹窄引發(fā)膽管炎,、 黃疸,、瘙癢、右上腹痛或血生物化學(xué)指標(biāo)顯著異常時(shí),即可考慮行內(nèi)鏡介人治療,常用方法包括 Oddis括 約肌切開,、探條或氣囊擴(kuò)張膽管狹窄處,、 狹窄處放置支架等?！?顯著狹窄”定義為:膽'總管直徑≤1.5mm或 肝膽管直徑≤1.0mm,。 目前仍缺乏臨床隨機(jī)、對照研究評估內(nèi)鏡治療的療效,多項(xiàng)回顧性研究間接表明內(nèi)鏡介人治療可改善PSC患者的臨床癥狀,、延長生存期,但最佳的治療策略仍存在爭議 ,。EASL建 議有主要膽管狹窄伴有明顯膽汁淤積者,可行膽管擴(kuò)張治療,只有對于經(jīng)擴(kuò)張治療和膽汁引流效果欠佳患者才考慮膽管支架置人術(shù) ;AASLD建議對膽管顯著狹窄的PSC患 者,內(nèi)鏡擴(kuò)張治療為初始治療,可同時(shí)放置或不放置支架。
4.肝移植 :肝移植是目前治療 PSC最有效的方法,也是終末期PSC的 惟-治療方法,。在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)學(xué)中心,近期的肝移植后 1年和 10年生存率分別高達(dá) 90%和 80%,。 肝移植后 PSC的復(fù)發(fā)率文獻(xiàn)報(bào)道不一,有 20%~25 %的患者在術(shù)后 5~10年 內(nèi)復(fù)發(fā)。在不同的隊(duì)列研究中,PSC復(fù) 發(fā)與皮質(zhì)激素抵抗性排異,、使用 OKT3,、 移植肝儲存損害、ABO血型不相容,、巨細(xì)胞病毒感染等多因素有關(guān),。
(二)IAC
免疫抑制劑可明顯改善 IAC的炎性活動度,各個(gè)指南均推薦本病的初始治療選擇皮質(zhì)類固醇,。伴或不伴 AIP的 IAC均顯示對類固醇治療的反應(yīng)良好,但病變的波及范圍可能影響長期療效。一項(xiàng)回顧性分析結(jié)果顯示,相較于僅有遠(yuǎn)端膽管狹窄的患者,近端肝外膽管和肝內(nèi)膽管狹窄的患者治療停止后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高,。 雖然已有經(jīng)治療 3個(gè)月后長期完全緩解的報(bào)道,但目前對 IAC激素治療的劑量和療程仍未達(dá)成共識,。探索 IAC治療的研究常參照 AIP的 治療方案,即開始使用強(qiáng)的松 30~40mg(0.6mg/kg),每 日口服,維持2~4周 后,每周減量 5mg,逐 漸減量至維持劑量 (5.0~7.5mg/d),療 程 2~3個(gè) 月。大部分 IAC患者對激素治療反應(yīng)良好,黃疸消退和肝功能改善的同時(shí)可見膽道狹窄消失或減輕,長期觀察無疾病復(fù)發(fā),對這些患者而言,3個(gè)月療程的激素治療是足夠的,。也有一部分患者激素治療后膽管狹窄持續(xù)存在,或激素雖然有效,但在激素撤退后或在撤退過程中出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā),。因此,IAC患者在類固醇治療的過程中及撤退后,需要監(jiān)測血清 IgG4水 平、生物化學(xué),、影像學(xué)及臨床表現(xiàn),仔細(xì)觀察激素治療的效果及疾病的復(fù)發(fā),。
對于激素治療無效者,可考慮加用免疫調(diào)節(jié)藥物如硫唑瞟呤。對于復(fù)發(fā)者可再次使用激素治療,其中部分患者仍舊有效,。但由于長期使用激素存在明顯不良反應(yīng),尤其是老年患者,因此加用免疫調(diào)節(jié)藥物如硫唑嘌呤以減小激素劑量或改用硫唑嘌呤防止復(fù)發(fā)并維持緩解可能是更好的選擇,。除硫唑嘌呤 (2.0~2.5mg/kg)外 ,霉酚酸酯 (750mg,2次 /d)和環(huán)磷酰胺亦有效。由于 IAC患者在開始治療的2~3年 內(nèi)均可能復(fù)發(fā),因此有學(xué)者建議至少治療 3年,。而日本采用無限期的維持治療 (強(qiáng)的松,10mg/d)以 防止復(fù)發(fā),。對免疫抑制治療應(yīng)笞不理想的患者,可考慮 ERCP下放置膽管支架以解除膽管梗阻。
