一、肝衰竭合并腎上腺皮質(zhì)功能不全概述
Marik等 研究了340例肝衰竭患者腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生率,其中245例 (72%)患者出現(xiàn)了腎上腺皮質(zhì)功能不全,腎上腺皮質(zhì)功能不全在急性肝衰竭,、慢性肝衰竭,、肝移植術后 (>6個月)及等待肝移植的患者 (正在應用免疫抑制劑)中的發(fā)生率分別為 33%、 66%,、 61%,、 92%,而且出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的患者與未出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的患者相比,血清皮質(zhì)醇濃度明顯降低,死亡率明顯增高。Marik 提出 “ 肝腎上腺綜合征”這一概念,并且觀察到隨著肝衰竭的進展,其并發(fā)腎上腺皮質(zhì)功能不全的幾率逐漸增加 ,。Harry等對 笱名肝衰竭患者進行研究,結果顯示 :(1)62% 的患者合并了腎上腺皮質(zhì)功能不全,其中血液動力學不穩(wěn)定的肝衰竭患者與血液動力學穩(wěn)定的肝衰竭患者的皮質(zhì)醇增加量及其峰值明顯低于正常范圍,且兩者相比,差異有統(tǒng)計學意義 (14%比 61%;14%比 57%),。 (2)存活患者的基礎皮質(zhì)醇水平高于死亡患者,腎上腺皮質(zhì)功能不全影響肝衰竭患者的預后。
肝硬化合并嚴重感染時也可發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全, 人有研究報道肝硬化合并膿毒癥患者中腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生率為 51.48%~76%。 Tsai等 發(fā)現(xiàn)與腎上腺皮質(zhì)功能正常的患者相比較,腎上腺皮質(zhì)功能不全的患者有較高的住院死亡率 (80.76%%比 36.7%)和 較低的90d存 活率 (15.3%比63.2%),其中急性生理學及慢′ 性健康狀況評分Ⅲ預后系統(tǒng)積分以及皮質(zhì)醇增量能作為預測住院死亡率的獨立因子。另外,生存者對 ACTH刺激有較高的應答反應,應答反應的程度與疾病的嚴重程度和肝臟的 Child- Pugh評 分呈負相關,研究結果顯示腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生與肝臟的病變程度及儲備功能有關,可引起血液動力學不穩(wěn)定,增加死亡率,。Fernandez等 報道只有Child-C級患者能預測腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生。此外與肝硬化代償期患者相比,腎上腺皮質(zhì)功能不全更常見于肝硬化合并靜脈曲張破裂出血的患者 ,。
腎上腺皮質(zhì)功能不全不僅能并發(fā)于肝臟疾病伴感染或血液動力學不穩(wěn)定的患者,在未發(fā)生感染或血液動力學穩(wěn)定的患者中也被發(fā)現(xiàn)。一項針對 101例未發(fā)生感染且血液動力學穩(wěn)定的肝硬化患者進行腎上腺皮質(zhì)功能不全發(fā)生率的研究結果顯示,38%的患者出現(xiàn)了腎上腺皮質(zhì)功能不全,這與終末期非酒精性肝病患者發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生率相似 ,。前者的進一步研究結果顯示并發(fā)腎上腺皮質(zhì)功能不全的肝硬化患者肝臟損傷更嚴重 (Child- Pugh及 MELD評分較高)、 肝臟功能更差 (低水平的血清白蛋白及增高的國際標準化比值),、 更易出現(xiàn)并發(fā)癥 (如腹水),。肝硬化晚期患者 (Child- Pugh評 分>8或者 MELD評分>12),其基礎的皮質(zhì)醇水平可用來篩選腎上腺皮質(zhì)功能不全,需通過低劑量的促皮質(zhì)激素試驗來確診,這與最近的一篇meta分析結果是一致的。
1.炎癥級聯(lián)反應 :肝衰竭時由于腸源性內(nèi)毒素血癥等原因誘導機體大量釋放腫瘤壞死因子 α,、白細胞介素 1,、 白細胞介素 6、 血小板活化因子等炎性因子 ,進而激活中性粒細胞 ,上調(diào)細胞黏附分子,、-氧化氮等繼發(fā)性炎癥介質(zhì)的表達,。內(nèi)毒素和腫瘤壞死因子 α能夠直接抑制皮質(zhì)醇合成,腫瘤壞死因子 α還能通過抑制 ACTH(促腎上腺皮質(zhì)激素)和血管緊張素 Ⅱ?qū)δI上腺的刺激作用來減少皮質(zhì)醇的合成。Gao等的 研究結果顯示慢加急性 HBV相關肝衰竭的患者與慢性乙型肝炎患者及正常人相比較,血清中皮質(zhì)醇的水平,、表達糖皮質(zhì)激素受體的T淋巴細胞的百分比及糖皮質(zhì)激素受體 α的mRNA的 表達水平明顯下降,而糖皮質(zhì)激素受體 β的mRNA表 達水平明顯上升,。糖皮質(zhì)激素受體數(shù)量的減少及功能的異常,導致組織對糖皮質(zhì)激素不敏感,即 目前提出的“ 危重癥相關的糖皮質(zhì)激素不足” ,危重癥相關的糖皮質(zhì)激素不足的出現(xiàn)是緣于 “ 組織中糖皮質(zhì)激素抵抗”和循環(huán)中皮質(zhì)醇水平相對不足。
2.膽固醇和高密度脂蛋白相關的低蛋白血癥 :腎上腺皮質(zhì)功能不全可能與血清低水平的膽固醇或高密度脂蛋白 (HDL)有關,。膽固醇是皮質(zhì)醇合成的前體,HDL是腎上腺內(nèi)合成皮質(zhì)醇的首選脂類物質(zhì),主要在肝臟合成Ⅱ 刁 ,。腎上腺并不儲存皮質(zhì)醇,低水平的HDL限制了皮質(zhì)醇的合成。Marik等 推測肝衰竭患者發(fā)生腎上腺功能不全可能與低水平的高密度脂蛋白有關,。肝硬化合并腎上腺皮質(zhì)功能不全的患者與未出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的患者相比,血清總膽固醇水平明顯降低,。此外,肝衰竭患者常存在內(nèi)毒素血癥,內(nèi)毒素與HDL的受體有較高的親和力,影響HDL的合成與轉(zhuǎn)運。
3,血清皮質(zhì)類固醇結合球蛋白減少 :Tayek指出肝臟疾病時血清皮質(zhì)醇結合球蛋白減少,。肝衰竭時皮質(zhì)類固醇結合球蛋白減少,使得血清中游離皮質(zhì)醇短時間增多,從而負反饋抑制了皮質(zhì)醇的釋放,。
4.嚴重肝臟并發(fā)癥 :肝衰竭時,機體的凝血功能嚴重障礙,容易發(fā)生臟器出血 ;門靜脈高壓癥時,全身血流重新分布,腎上腺血流減少或出血時,皮質(zhì)醇的合成釋放就會減少,從而出現(xiàn)腎上腺功能不全。肝衰竭時容易并發(fā)胰腺炎,進而引起腹膜后炎癥,影響腎上腺功能,。
腎上腺皮質(zhì)功能不全的臨床表現(xiàn)不具特異性,目 前臨床診斷腎上腺皮質(zhì)功能不全主要依據(jù)血清中皮質(zhì)醇的濃度或者進行SST(短效ACTH興奮試驗)。 Annane等推薦將SST后 血清皮質(zhì)醇的增加值小于9ug/dl和 /或 SST后 血清皮質(zhì)醇峰值<18ug/dl作 為腎上腺皮質(zhì)功能不全的診斷標準,。近年來有人提出LDSST(小劑量短效ACTH興奮試驗)用于診斷腎上腺皮質(zhì)功能不全更為敏感,。Widmer等對 感染性休克的患者分別用 1ug和 250ug的 ACTH進行SST得出兩者皮質(zhì)醇的峰值不同,前者診斷腎上腺皮質(zhì)功能相對不全的發(fā)生率較高。一項meta切分析結果顯示診斷曼性腎上腺功能不全時,小劑量 (1ug的 促腎上腺皮質(zhì)醇激素)的SST優(yōu)于常規(guī)劑量 (250ug的 促腎上腺皮質(zhì)醇激素)的 SST ,。另有研究報道測定血清總皮質(zhì)醇水平高估了終末期肝病患者腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生率,并指出測定唾液皮質(zhì)醇可能是-種更好的方法,。
目前應用外源性糖皮質(zhì)激素治療感染性休克合并腎上腺皮質(zhì)功能不全的患者已被認可,但是關于肝衰竭合并腎上腺皮質(zhì)功能不全的患者是否應用糖皮質(zhì)激素治療尚無定論,。一些學者認為應用糖皮質(zhì)激素治療僅有助于患者血液動力學的恢復,卻不能降低患者的病死率,、改善患者預后,反而增加了不良反應(胃腸道出血、感染)的發(fā)生率,。這可能與治療選擇的時機不當有關,。肝衰竭患者在其疾病的不同階段其免疫狀態(tài)是不同的,在肝衰竭早期階段機體免疫功能亢進,在中晚期階段免疫功能極度低下。許多學者在肝衰竭早期階段應用小劑量糖皮質(zhì)激素 (每天200 ~300mg氫 化可的松或者 10mg地 塞米松)治療3~7d,實 驗組與對照組相比,生存率明顯提高 (68%比 38%,96.4%比 52.6%),其中Zhang等 指 出肝衰竭患者早期應用糖皮質(zhì)激素治療不但能明顯提高患者生存率,而且明顯改善患者的肝功能,此外應用糖皮質(zhì)激素治療是影響患者預后的獨立因素,。Aravinthan等給1例伴發(fā)腎上腺皮質(zhì)功能不全的酒精性肝硬化患者靜脈應用氫化可的松治療后,增加了患者對去甲腎上腺素的敏感性,。因此對于肝衰竭合并腎上腺皮質(zhì)功能不全的患者,應用糖皮質(zhì)激素的時機、劑量,、療程還需要更多的大規(guī)模,、多中心的臨床研究的觀察。除了應用糖皮質(zhì)激素治療肝衰竭合并腎上腺皮質(zhì)功能不全的患者外,有研究者指出重組人類白細胞介素 1受體拮抗劑可以減輕肝細胞的損傷并促進肝細胞再生,將來可能會用于急性肝衰竭的治療,。Mesotten 等已發(fā)現(xiàn)血糖維持在一定水平時能增加血清中HDL水平,是否可以通過外源性補充HDL(泵 rHDL)或 膽固醇來防治腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生,、發(fā)展,進而改善肝衰竭的預后還有待進一步研究證實,。
