索拉非尼是一種口服多激酶抑制劑,它不僅抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路而直接影響腫瘤細胞生長,而且還抑制血管內皮生長因子受體(VEGFR)和血小板衍生生長因子受體(PDGFR)而阻斷腫瘤新生血管形成.索拉非尼目前已被批準用于治療不能手術的腎細胞癌和肝細胞癌.在索拉非尼治療中,腹瀉是常見的不良反應,可導致索拉非尼治療減量,、中斷甚至終止,影響抗腫瘤治療效果川.我們對我院2006年5月一2012年4月索拉非尼治療33例腎癌患者相關性腹瀉的發(fā)生,、治療及轉歸進行觀察,并對腹瀉與索拉非尼療效的關系進行探討.
對象與方法
1.對象:2006年5月一2012年4月在我院口服索拉非尼治療的腎癌患者33例,男性24例,女性9例,年齡21}76歲,平均年齡(51.2士13.8)歲.所有患者均為經(jīng)病理或細胞學證實為腎細胞癌,分期均為W期,并至少有1處可評估病灶,其中腎透明細胞癌26例(78.80}o),乳頭狀腎細胞癌2例(6.1%),顆粒細胞癌1例(3.0%),肉瘤樣腎細胞癌1例(3.0%),腎透明細胞癌混合顆粒細胞癌2例(6.1%),腎集合管癌混合乳頭狀腎細胞癌1例(3.0%).接受根治性腎切除術29例(87.9%),僅行腎活檢術3例(9.1%),行肺轉移灶穿刺活檢術1例(3.0%);使用索拉非尼作為一線治療18例(54.5%),作為二線或三線治療15例(45.5%),前期治療包括細胞因子(如白細胞介素一2,、干擾素),、化療和放療等.
2.方法:索拉非尼400mg,口服,每日2次,直至病情進展或出現(xiàn)無法耐受的嚴重不良反應.每例患者在治療最初12周至少每2周隨訪1次,之后至少每4周隨訪1次,如果發(fā)現(xiàn)腹瀉,根據(jù)通用不良反應術語標準(CTCAE)V3.0版分為1一4級.1級腹瀉者,給予飲食調節(jié),增加飲食中高纖維素、膨脹性食物的攝人;;2級腹瀉和1級腹瀉經(jīng)調解飲食不能緩解者,加用輕度止瀉劑;;3級腹瀉和2級腹瀉經(jīng)治療不能緩解者,每次腹瀉后口服洛呱丁胺2mg,兩次間隔至少2小時,1天用量不超過16mg;如果癥狀持續(xù)存在,則中斷索拉非尼治療,待腹瀉緩解后降低索拉非尼劑量;如患者可以耐受則嘗試逐步增加索拉非尼劑量直至全量;;4級腹瀉患者,立即終止使用索拉非尼,給予洛呱丁胺止瀉及補液擴容治療.
開始索拉非尼治療前,詳細采集病史,完善體格檢查,行胸部CT,、腹盆腔CT,、頭部MRI檢查.記錄可評估病灶大小的基線值.每8一12周對患者行影像學檢查,包括胸部CT、腹盆腔CT,根據(jù)實體腫瘤療效評價標準(RECIST)1.0版進行療效評價,分為完全緩解(CR),、部分緩解(PR),、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD).
3.統(tǒng)計學處理:應用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計分析,采用單因素分析法評估腹瀉對索拉非尼療效的預測作用.
結果
1.臨床療效:33例患者均完成隨訪,隨訪時間12一298周,中位隨訪時間56周.可評價療效的患者33例,其中CR1例(3.0%),PR5例(15.2%),SD21例(63.6%),PD6例(18.2%).在11例發(fā)生索拉非尼相關性腹瀉的患者中,PR2例,SD9例,無CR和PD病例.
2.腹瀉的發(fā)生、分級及其治療:可評價不良反應的患者33例,共11例患者(33.3%)發(fā)生索拉非尼相關性腹瀉.腹瀉出現(xiàn)的中位時間為13天(4一65天).依據(jù)CTCAEV.3進行分級,1級4例(12.1%),2級6例(18.2%),3級1例(3.0%),無4級腹瀉發(fā)生.1級腹瀉患者行飲食調節(jié)后,2例腹瀉癥狀緩解,另2例加用輕度止瀉劑后腹瀉緩解.2級腹瀉患者中,3例加用輕度止瀉劑后癥狀緩解,2例口服洛呱丁胺每天2-6mg后腹瀉緩解,1例患者經(jīng)上述處理不能控制腹瀉,停用索拉非尼6天,腹瀉緩解,然后每天400mg,口服,癥狀控制穩(wěn)定.3級腹瀉患者1例,在開始索拉非尼治療后1周出現(xiàn)腹瀉,同時合并3級皮疹、3級口腔潰瘍和2級血便,口服洛派丁胺腹瀉不能緩解,索拉非尼減量至每天400mg,第4周時終止索拉非尼治療.
3.索拉非尼相關性腹瀉與療效:單因素分析顯示,索拉非尼臨床的療效在相關性腹瀉發(fā)生和不發(fā)生患者之間比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05).
討論
有研究證實索拉非尼治療晚期腎癌的有效性及良好的耐受性,且療效獲益最終轉化為總生存時間(OS)獲益.腹瀉是索拉非尼治療過程中常見的不良反應之一,索拉非尼相關性腹瀉總發(fā)生率為43%,3一4級腹瀉發(fā)生率為2%.盡管嚴重腹瀉的發(fā)生很少見,但腹瀉常常影響患者獨立生活和活動的能力,從而降低患者生活質量,并且可能導致索拉非尼治療減量,、中斷,甚至終止,影響抗腫瘤治療效果.
在索拉非尼使用期間,腹瀉癥狀可能逐漸出現(xiàn),并持續(xù)存在或呈周期性發(fā)作.診斷索拉非尼相關性腹瀉需排除感染性腹瀉以及其他原因導致的急,、慢性腹瀉.周愛萍等[51報道國內轉移性腎癌患者使用索拉非尼治療腹瀉發(fā)生率為62.9%,而Cheng等報道,亞太地區(qū)肝癌患者使用索拉非尼相關性腹瀉的發(fā)生率為38%,與本組資料結果相近.雖然不同報道中索拉非尼相關性腹瀉的發(fā)生率存在差異,但都以輕中度腹瀉為主,重度腹瀉發(fā)生率較低.索拉非尼相關性腹瀉的發(fā)生機制尚不明確,Mir等研究發(fā)現(xiàn),胰腺外分泌功能障礙導致維生素D吸收不良,可能是索拉非尼相關性腹瀉和隨后低磷酸血癥發(fā)病的機制之一.
文獻推薦在服用索拉非尼前30分鐘口服洛呱丁胺可以預防腹瀉的發(fā)生t8]對輕、中度腹瀉患者建議改變患者飲食結構,如增加飲食中高纖維素,、膨脹性食物的攝人等,如果癥狀持續(xù)存在,每次腹瀉后可口服洛派丁胺,也可使用鹽酸地芬諾醋或硫酸阿托品((5mg)}8},部分患者使用考來烯胺能有效治療腹瀉,但由于其能與其他藥物結合,故不能在使用索拉非尼前后1一2小時內服用〔9〕;對中,、重度腹瀉患者,推薦中斷索拉非尼治療5一7天,腹瀉常可恢復,再從減量后劑量開始口服,如患者能耐受則逐步增加到全量.減量,、中斷或終止索拉非尼常影響,甚至消除其抗腫瘤治療效果.因此,最大限度控制腹瀉,同時維持索拉非尼治療劑量,在索拉非尼治療中十分重要.
Bettinger等研究發(fā)現(xiàn),索拉非尼相關性腹瀉能預測索拉非尼治療晚期肝癌的療效,發(fā)生腹瀉患者的中位總生存時間從7.1個月顯著延長至14.1個月.
本組資料中,發(fā)生索拉非尼相關性腹瀉的患者11例,均獲得腫瘤臨床控制(CR+PR+SD),顯示出較好的抗腫瘤療效,但與未發(fā)生索拉非尼相關性腹瀉的患者比較,差異無統(tǒng)計學意義.由于本研究樣本量有限,尚有待于進一步開展大樣本的前瞻性臨床研究,以明確腹瀉與索拉非尼療效之間的相關性.
腹瀉是索拉非尼治療腎癌過程中常見的不良反應之一,多為輕,、中度,對癥治療效果較好.發(fā)生腹瀉的患者顯示出較好的臨床療效.及早發(fā)現(xiàn)、及時處理索拉非尼相關性腹瀉,對于患者順利進行抗腫瘤治療,提高生活質量,爭取最大臨床獲益有著重要臨床意義.
對象與方法
1.對象:2006年5月一2012年4月在我院口服索拉非尼治療的腎癌患者33例,男性24例,女性9例,年齡21}76歲,平均年齡(51.2士13.8)歲.所有患者均為經(jīng)病理或細胞學證實為腎細胞癌,分期均為W期,并至少有1處可評估病灶,其中腎透明細胞癌26例(78.80}o),乳頭狀腎細胞癌2例(6.1%),顆粒細胞癌1例(3.0%),肉瘤樣腎細胞癌1例(3.0%),腎透明細胞癌混合顆粒細胞癌2例(6.1%),腎集合管癌混合乳頭狀腎細胞癌1例(3.0%).接受根治性腎切除術29例(87.9%),僅行腎活檢術3例(9.1%),行肺轉移灶穿刺活檢術1例(3.0%);使用索拉非尼作為一線治療18例(54.5%),作為二線或三線治療15例(45.5%),前期治療包括細胞因子(如白細胞介素一2,、干擾素),、化療和放療等.
2.方法:索拉非尼400mg,口服,每日2次,直至病情進展或出現(xiàn)無法耐受的嚴重不良反應.每例患者在治療最初12周至少每2周隨訪1次,之后至少每4周隨訪1次,如果發(fā)現(xiàn)腹瀉,根據(jù)通用不良反應術語標準(CTCAE)V3.0版分為1一4級.1級腹瀉者,給予飲食調節(jié),增加飲食中高纖維素、膨脹性食物的攝人;;2級腹瀉和1級腹瀉經(jīng)調解飲食不能緩解者,加用輕度止瀉劑;;3級腹瀉和2級腹瀉經(jīng)治療不能緩解者,每次腹瀉后口服洛呱丁胺2mg,兩次間隔至少2小時,1天用量不超過16mg;如果癥狀持續(xù)存在,則中斷索拉非尼治療,待腹瀉緩解后降低索拉非尼劑量;如患者可以耐受則嘗試逐步增加索拉非尼劑量直至全量;;4級腹瀉患者,立即終止使用索拉非尼,給予洛呱丁胺止瀉及補液擴容治療.
開始索拉非尼治療前,詳細采集病史,完善體格檢查,行胸部CT,、腹盆腔CT,、頭部MRI檢查.記錄可評估病灶大小的基線值.每8一12周對患者行影像學檢查,包括胸部CT、腹盆腔CT,根據(jù)實體腫瘤療效評價標準(RECIST)1.0版進行療效評價,分為完全緩解(CR),、部分緩解(PR),、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD).
3.統(tǒng)計學處理:應用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計分析,采用單因素分析法評估腹瀉對索拉非尼療效的預測作用.
結果
1.臨床療效:33例患者均完成隨訪,隨訪時間12一298周,中位隨訪時間56周.可評價療效的患者33例,其中CR1例(3.0%),PR5例(15.2%),SD21例(63.6%),PD6例(18.2%).在11例發(fā)生索拉非尼相關性腹瀉的患者中,PR2例,SD9例,無CR和PD病例.
2.腹瀉的發(fā)生、分級及其治療:可評價不良反應的患者33例,共11例患者(33.3%)發(fā)生索拉非尼相關性腹瀉.腹瀉出現(xiàn)的中位時間為13天(4一65天).依據(jù)CTCAEV.3進行分級,1級4例(12.1%),2級6例(18.2%),3級1例(3.0%),無4級腹瀉發(fā)生.1級腹瀉患者行飲食調節(jié)后,2例腹瀉癥狀緩解,另2例加用輕度止瀉劑后腹瀉緩解.2級腹瀉患者中,3例加用輕度止瀉劑后癥狀緩解,2例口服洛呱丁胺每天2-6mg后腹瀉緩解,1例患者經(jīng)上述處理不能控制腹瀉,停用索拉非尼6天,腹瀉緩解,然后每天400mg,口服,癥狀控制穩(wěn)定.3級腹瀉患者1例,在開始索拉非尼治療后1周出現(xiàn)腹瀉,同時合并3級皮疹、3級口腔潰瘍和2級血便,口服洛派丁胺腹瀉不能緩解,索拉非尼減量至每天400mg,第4周時終止索拉非尼治療.
3.索拉非尼相關性腹瀉與療效:單因素分析顯示,索拉非尼臨床的療效在相關性腹瀉發(fā)生和不發(fā)生患者之間比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05).
討論
有研究證實索拉非尼治療晚期腎癌的有效性及良好的耐受性,且療效獲益最終轉化為總生存時間(OS)獲益.腹瀉是索拉非尼治療過程中常見的不良反應之一,索拉非尼相關性腹瀉總發(fā)生率為43%,3一4級腹瀉發(fā)生率為2%.盡管嚴重腹瀉的發(fā)生很少見,但腹瀉常常影響患者獨立生活和活動的能力,從而降低患者生活質量,并且可能導致索拉非尼治療減量,、中斷,甚至終止,影響抗腫瘤治療效果.
在索拉非尼使用期間,腹瀉癥狀可能逐漸出現(xiàn),并持續(xù)存在或呈周期性發(fā)作.診斷索拉非尼相關性腹瀉需排除感染性腹瀉以及其他原因導致的急,、慢性腹瀉.周愛萍等[51報道國內轉移性腎癌患者使用索拉非尼治療腹瀉發(fā)生率為62.9%,而Cheng等報道,亞太地區(qū)肝癌患者使用索拉非尼相關性腹瀉的發(fā)生率為38%,與本組資料結果相近.雖然不同報道中索拉非尼相關性腹瀉的發(fā)生率存在差異,但都以輕中度腹瀉為主,重度腹瀉發(fā)生率較低.索拉非尼相關性腹瀉的發(fā)生機制尚不明確,Mir等研究發(fā)現(xiàn),胰腺外分泌功能障礙導致維生素D吸收不良,可能是索拉非尼相關性腹瀉和隨后低磷酸血癥發(fā)病的機制之一.
文獻推薦在服用索拉非尼前30分鐘口服洛呱丁胺可以預防腹瀉的發(fā)生t8]對輕、中度腹瀉患者建議改變患者飲食結構,如增加飲食中高纖維素,、膨脹性食物的攝人等,如果癥狀持續(xù)存在,每次腹瀉后可口服洛派丁胺,也可使用鹽酸地芬諾醋或硫酸阿托品((5mg)}8},部分患者使用考來烯胺能有效治療腹瀉,但由于其能與其他藥物結合,故不能在使用索拉非尼前后1一2小時內服用〔9〕;對中,、重度腹瀉患者,推薦中斷索拉非尼治療5一7天,腹瀉常可恢復,再從減量后劑量開始口服,如患者能耐受則逐步增加到全量.減量,、中斷或終止索拉非尼常影響,甚至消除其抗腫瘤治療效果.因此,最大限度控制腹瀉,同時維持索拉非尼治療劑量,在索拉非尼治療中十分重要.
Bettinger等研究發(fā)現(xiàn),索拉非尼相關性腹瀉能預測索拉非尼治療晚期肝癌的療效,發(fā)生腹瀉患者的中位總生存時間從7.1個月顯著延長至14.1個月.
本組資料中,發(fā)生索拉非尼相關性腹瀉的患者11例,均獲得腫瘤臨床控制(CR+PR+SD),顯示出較好的抗腫瘤療效,但與未發(fā)生索拉非尼相關性腹瀉的患者比較,差異無統(tǒng)計學意義.由于本研究樣本量有限,尚有待于進一步開展大樣本的前瞻性臨床研究,以明確腹瀉與索拉非尼療效之間的相關性.
腹瀉是索拉非尼治療腎癌過程中常見的不良反應之一,多為輕,、中度,對癥治療效果較好.發(fā)生腹瀉的患者顯示出較好的臨床療效.及早發(fā)現(xiàn)、及時處理索拉非尼相關性腹瀉,對于患者順利進行抗腫瘤治療,提高生活質量,爭取最大臨床獲益有著重要臨床意義.
