西格列汀屬二膚基膚酶4(DPP-4)抑制劑,可通過延緩腸促胰素生物活性而改善血糖控制.探討DPP-4抑制劑及與其他降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用治療2型糖尿病('I2DM)的臨床價值,是近年來研究2型糖尿病治療問題的熱點之一.我們分別應(yīng)用DPP-4抑制劑西格列汗,、二甲雙肌以及兩者聯(lián)合治療95例2型糖尿病患者,并分析其臨床療效.
對象與方法
1.對象:選擇2011年2月一2011年11月來我院就診的2型糖尿病患者95例,人選者均按1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)確診,無嚴(yán)重的心,、肝、’腎等慢性疾病,無甲狀腺、腎上腺,、腦垂體,、胰腺等影響糖代謝的其他疾病,并且近半年內(nèi)未應(yīng)用過激素等影響糖代謝的其他藥物.將95例患者隨機(jī)分為西格列汀組(J組),、二甲雙肌組(M組),、西格列汀與二甲雙肌聯(lián)合治療組(U組).J組30例,其中男16例,女14例,平均年齡(57.71士10.83)歲,平均病程(58.62士11.04)個月,平均體重指數(shù)(BMI)為(27.27士4.22)kg/mZ;M組30例,其中男15例,女15例,平均年齡(56.92土10.25)歲,平均病程(59.13士8.44)個月,平均BMI(27.08士4.35)k歲mZ;U組35例,其中男18例,女17例,平均年齡為(57.16士9.95)歲,平均病程(59.07士9.42)個月,平均BMI為(27.1913.31)k州澎.3組患者年齡、病程、BMI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05).
2.方法:檢測人選者血壓,、血脂,、身高、體重,計算B11'II.血壓增高者服用擷沙坦80mg,每日1次三酞甘油增高者服用非諾貝特微?；z囊200mg,每日1次;膽固醇增高者服用阿托伐他汀鈣10mg,每日1次.
治療開始前及治療結(jié)束后檢測患者糖化血紅蛋白(HbAlc,層析法),、空腹及餐后2小時胰島素(FIns.,2hIns,放射免疫法).治療前及治療開始后第2周、第4周,、第8周,、第12周檢測患者空腹及餐后2小時血糖(FPG,2hPG,已糖激酶法).計算胰島p細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-}3).
所有已服降糖藥的人選者均停用口服降糖藥2周,待血糖穩(wěn)定后,J組服用西格列汀,初始劑量每日100mg;M組服用二甲雙肌,初始劑量每日1000mg;U組初始服用西格列汀每日100mg,然后根據(jù)血糖情況適量加用二甲雙肌.3組患者所用降糖藥物劑量視血糖水平變化而調(diào)整.治療時間均為12周,治療期間隨訪、觀察并記錄治療情況,、病情變化及不良反應(yīng).
3.統(tǒng)計學(xué)處理:應(yīng)用PEMS3.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理,以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用t檢驗,、方差分析和Student-Newman-Keuls檢驗.
結(jié)果
治療后,3組患者血糖及HbAlc含量較治療前明顯降低(P均<0.05),J組、U組HOMA-(3較治療前升高(P<0.05).治療后3組患者之間比較,J組HOMA-日低于U組(P<0.05),但高于M組(P<0.05),M組HhAlc水平低于J組(P<0.05),但高于U組(P<0.05);FPG水平M組低于J組(P<0.05),但高于U組(P<0.05),2hPG水平J組低于M組(P<0.05),但高于U組(P<0.05).
3組患者降糖藥物用量比較:J組患者西格列汀人均總用量為(13440.28士2675.41)mg;M組二甲雙肌人均總用量為(210640.94士4717.86)mg;U組西格列汀人均總用量為(8025.12士389.36)mg,二甲雙肌人均總用量為(103855.17士2893.43)mgoU組西格列汀及二甲雙肌人均總用量明顯低于J組和M組(P<0.O1)不良反應(yīng):M組有6例患者出現(xiàn)惡心,、腹脹,、大便變稀等消化道反應(yīng),U組2例患者出現(xiàn)上述消化道癥狀,J組未發(fā)現(xiàn)有上述反應(yīng)患者;;3組患者均未出現(xiàn)低血糖癥狀.
3組患者治療前.后各項指標(biāo)的檢測結(jié)果比較見表1、表2.
討論
我們應(yīng)用DPP}.抑制劑西格列汀治療30例2型糖尿病患者,結(jié)果顯示治療后患者血糖水平及HbAlc較治療前均顯著降低,表明DPP}抑制劑能夠明顯降低2型糖尿病患者血糖水平.2型糖尿病病程進(jìn)展的重要原因是胰島功能進(jìn)行性衰退,包括p細(xì)胞胰島素分泌缺陷和細(xì)胞胰升糖素不適當(dāng)?shù)姆置谠黾?
Drucker等L’發(fā)現(xiàn),口服葡萄糖能引起腸促胰素效應(yīng),胰升糖素樣膚(GLP-1)分泌增加,呈葡萄糖依賴性地促進(jìn)胰島素合成和分泌,并抑制胰升糖素分泌.
然而,天然的GLP-1穩(wěn)定性差,體內(nèi)DPP}可將其迅速降解,DPP-4抑制劑通過抑制DPP}對GLP-1的降解,使GLP-1半衰期延長,生物活性增加,進(jìn)而有效地發(fā)揮其降血糖作用.
二甲雙肌是人們用來治療2型糖尿病的一線藥物.Mannucci等觀察到,小劑量二甲雙肌(850mg口服,每日1次,用藥4周)對GLP-1無影響,應(yīng)用大劑量二甲雙肌(850mg口服,每日3次,用藥4周)可使葡萄糖負(fù)荷后的GLP-1水平上升.Yasuda等:‘認(rèn)為,二甲雙肌能促進(jìn)GLP-1的分泌,而并非對DPP-4的直接抑制.我們將西格列汀組,、二甲雙肌組及兩者聯(lián)合治療組的降糖療效進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)西格列汀組治療后空腹血糖水平高于二甲雙肌組,餐后2小時血糖水平低于二甲雙肌組,HbAlc下降幅度前者低于后者;聯(lián)合治療組空腹及餐后2小時血糖、HbAlc均低于西格列汀組和二甲雙肌組.我們認(rèn)為,西格列汀降低餐后血糖的療效優(yōu)于二甲雙肌,這是由于西格列汀對DPP}的抑制作用,使GLP-1生物活性增強,胃排空和葡萄糖吸收延遲,進(jìn)而降低餐后血糖濃度;同時抑制大腦食物攝取區(qū)域,飽腹感增加,食物攝取量減少.本研究中雖然西格列汀單藥降糖療效相對弱于二甲雙肌,但與二甲雙肌聯(lián)合應(yīng)用,卻顯示出"1十1>2"的優(yōu)勢,減少了降糖藥物的應(yīng)用量,降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率,提高了降糖療效.
研究證實,2型糖尿病患者"腸促胰素效應(yīng)"減弱,GLP-1血漿含量降低,嚴(yán)重?fù)p害胰島細(xì)胞功能.本研究結(jié)果顯示,治療后西格列汀組和聯(lián)合治療組HOMA-p顯著增高,表明DPP-4抑制劑西格列汀不僅能改善血糖控制,而且能改善胰島細(xì)胞功能〔6.胰島細(xì)胞功能減退和胰島素抵抗(IR)是引起2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的主要病理基礎(chǔ),對2型糖尿病患者的早期強化治療,能夠提高GLP-1水平t}l,抑制胰島日細(xì)胞凋亡.西格列汀通過抑制DPP}.對GLP-1的降解從而改善胰島細(xì)胞功能,二甲雙肌能夠提高外周組織對胰島素的敏感性從而減輕胰島素抵抗.對于血糖輕度升高的2型糖尿病患者或糖尿病前期人群應(yīng)用西格列汀能夠保護(hù)胰島功能,有可能延緩或阻止2型糖尿病的病程進(jìn)展;對于頑固性高血糖的2型糖尿病患者,采用西格列汀和二甲雙肌聯(lián)合治療,通過其互補作用,可能會進(jìn)一步提高臨床治療效果.
對象與方法
1.對象:選擇2011年2月一2011年11月來我院就診的2型糖尿病患者95例,人選者均按1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)確診,無嚴(yán)重的心,、肝、’腎等慢性疾病,無甲狀腺、腎上腺,、腦垂體,、胰腺等影響糖代謝的其他疾病,并且近半年內(nèi)未應(yīng)用過激素等影響糖代謝的其他藥物.將95例患者隨機(jī)分為西格列汀組(J組),、二甲雙肌組(M組),、西格列汀與二甲雙肌聯(lián)合治療組(U組).J組30例,其中男16例,女14例,平均年齡(57.71士10.83)歲,平均病程(58.62士11.04)個月,平均體重指數(shù)(BMI)為(27.27士4.22)kg/mZ;M組30例,其中男15例,女15例,平均年齡(56.92土10.25)歲,平均病程(59.13士8.44)個月,平均BMI(27.08士4.35)k歲mZ;U組35例,其中男18例,女17例,平均年齡為(57.16士9.95)歲,平均病程(59.07士9.42)個月,平均BMI為(27.1913.31)k州澎.3組患者年齡、病程、BMI比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05).
2.方法:檢測人選者血壓,、血脂,、身高、體重,計算B11'II.血壓增高者服用擷沙坦80mg,每日1次三酞甘油增高者服用非諾貝特微?；z囊200mg,每日1次;膽固醇增高者服用阿托伐他汀鈣10mg,每日1次.
治療開始前及治療結(jié)束后檢測患者糖化血紅蛋白(HbAlc,層析法),、空腹及餐后2小時胰島素(FIns.,2hIns,放射免疫法).治療前及治療開始后第2周、第4周,、第8周,、第12周檢測患者空腹及餐后2小時血糖(FPG,2hPG,已糖激酶法).計算胰島p細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-}3).
所有已服降糖藥的人選者均停用口服降糖藥2周,待血糖穩(wěn)定后,J組服用西格列汀,初始劑量每日100mg;M組服用二甲雙肌,初始劑量每日1000mg;U組初始服用西格列汀每日100mg,然后根據(jù)血糖情況適量加用二甲雙肌.3組患者所用降糖藥物劑量視血糖水平變化而調(diào)整.治療時間均為12周,治療期間隨訪、觀察并記錄治療情況,、病情變化及不良反應(yīng).
3.統(tǒng)計學(xué)處理:應(yīng)用PEMS3.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理,以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用t檢驗,、方差分析和Student-Newman-Keuls檢驗.
結(jié)果
治療后,3組患者血糖及HbAlc含量較治療前明顯降低(P均<0.05),J組、U組HOMA-(3較治療前升高(P<0.05).治療后3組患者之間比較,J組HOMA-日低于U組(P<0.05),但高于M組(P<0.05),M組HhAlc水平低于J組(P<0.05),但高于U組(P<0.05);FPG水平M組低于J組(P<0.05),但高于U組(P<0.05),2hPG水平J組低于M組(P<0.05),但高于U組(P<0.05).
3組患者降糖藥物用量比較:J組患者西格列汀人均總用量為(13440.28士2675.41)mg;M組二甲雙肌人均總用量為(210640.94士4717.86)mg;U組西格列汀人均總用量為(8025.12士389.36)mg,二甲雙肌人均總用量為(103855.17士2893.43)mgoU組西格列汀及二甲雙肌人均總用量明顯低于J組和M組(P<0.O1)不良反應(yīng):M組有6例患者出現(xiàn)惡心,、腹脹,、大便變稀等消化道反應(yīng),U組2例患者出現(xiàn)上述消化道癥狀,J組未發(fā)現(xiàn)有上述反應(yīng)患者;;3組患者均未出現(xiàn)低血糖癥狀.
3組患者治療前.后各項指標(biāo)的檢測結(jié)果比較見表1、表2.
討論
我們應(yīng)用DPP}.抑制劑西格列汀治療30例2型糖尿病患者,結(jié)果顯示治療后患者血糖水平及HbAlc較治療前均顯著降低,表明DPP}抑制劑能夠明顯降低2型糖尿病患者血糖水平.2型糖尿病病程進(jìn)展的重要原因是胰島功能進(jìn)行性衰退,包括p細(xì)胞胰島素分泌缺陷和細(xì)胞胰升糖素不適當(dāng)?shù)姆置谠黾?
Drucker等L’發(fā)現(xiàn),口服葡萄糖能引起腸促胰素效應(yīng),胰升糖素樣膚(GLP-1)分泌增加,呈葡萄糖依賴性地促進(jìn)胰島素合成和分泌,并抑制胰升糖素分泌.
然而,天然的GLP-1穩(wěn)定性差,體內(nèi)DPP}可將其迅速降解,DPP-4抑制劑通過抑制DPP}對GLP-1的降解,使GLP-1半衰期延長,生物活性增加,進(jìn)而有效地發(fā)揮其降血糖作用.
二甲雙肌是人們用來治療2型糖尿病的一線藥物.Mannucci等觀察到,小劑量二甲雙肌(850mg口服,每日1次,用藥4周)對GLP-1無影響,應(yīng)用大劑量二甲雙肌(850mg口服,每日3次,用藥4周)可使葡萄糖負(fù)荷后的GLP-1水平上升.Yasuda等:‘認(rèn)為,二甲雙肌能促進(jìn)GLP-1的分泌,而并非對DPP-4的直接抑制.我們將西格列汀組,、二甲雙肌組及兩者聯(lián)合治療組的降糖療效進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)西格列汀組治療后空腹血糖水平高于二甲雙肌組,餐后2小時血糖水平低于二甲雙肌組,HbAlc下降幅度前者低于后者;聯(lián)合治療組空腹及餐后2小時血糖、HbAlc均低于西格列汀組和二甲雙肌組.我們認(rèn)為,西格列汀降低餐后血糖的療效優(yōu)于二甲雙肌,這是由于西格列汀對DPP}的抑制作用,使GLP-1生物活性增強,胃排空和葡萄糖吸收延遲,進(jìn)而降低餐后血糖濃度;同時抑制大腦食物攝取區(qū)域,飽腹感增加,食物攝取量減少.本研究中雖然西格列汀單藥降糖療效相對弱于二甲雙肌,但與二甲雙肌聯(lián)合應(yīng)用,卻顯示出"1十1>2"的優(yōu)勢,減少了降糖藥物的應(yīng)用量,降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率,提高了降糖療效.
研究證實,2型糖尿病患者"腸促胰素效應(yīng)"減弱,GLP-1血漿含量降低,嚴(yán)重?fù)p害胰島細(xì)胞功能.本研究結(jié)果顯示,治療后西格列汀組和聯(lián)合治療組HOMA-p顯著增高,表明DPP-4抑制劑西格列汀不僅能改善血糖控制,而且能改善胰島細(xì)胞功能〔6.胰島細(xì)胞功能減退和胰島素抵抗(IR)是引起2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的主要病理基礎(chǔ),對2型糖尿病患者的早期強化治療,能夠提高GLP-1水平t}l,抑制胰島日細(xì)胞凋亡.西格列汀通過抑制DPP}.對GLP-1的降解從而改善胰島細(xì)胞功能,二甲雙肌能夠提高外周組織對胰島素的敏感性從而減輕胰島素抵抗.對于血糖輕度升高的2型糖尿病患者或糖尿病前期人群應(yīng)用西格列汀能夠保護(hù)胰島功能,有可能延緩或阻止2型糖尿病的病程進(jìn)展;對于頑固性高血糖的2型糖尿病患者,采用西格列汀和二甲雙肌聯(lián)合治療,通過其互補作用,可能會進(jìn)一步提高臨床治療效果.
