一項(xiàng)已完成的 II 期試驗(yàn) SPIRITT/20060141，比較 FOLFIRI + 帕尼單抗和 FOLFIRI+ 貝伐單抗作為二線(xiàn)治療 KRAS 野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌,。病人要求貝伐單抗 + 奧沙利鉑為基礎(chǔ)的治療失敗后,，主要研究終點(diǎn) PFS。共 182 名 KRAS 外顯子 2 野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人,，主要數(shù)據(jù)顯示 PFS 和 OS 二組間相似,。
一項(xiàng)最近發(fā)表的 Ib/II 期試驗(yàn)研究帕尼單抗 +Rilotumumab 或 Ganitumab 聯(lián)合治療曾接受過(guò)治療的 KRAS 外顯子 2 野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。試驗(yàn)第一部分評(píng)估帕尼單抗 +Rilotumumab 的劑量限制性毒性,，結(jié)果未顯示存在劑量限制性毒性,。
試驗(yàn)第二部分包括 142 名病人,，隨機(jī)分入帕尼單抗 +Rilotumumab 或 Ganitumab 或安慰劑組,。主要終點(diǎn)總反應(yīng)率,，結(jié)果帕尼單抗 +Rilotumumab 組獲益，而帕尼單抗 + Ganitumab 組與單用帕尼單抗組的結(jié)果相似,。
正在進(jìn)行的 II 期試驗(yàn) CDR0000593012 評(píng)估帕尼單抗聯(lián)合化療作為三線(xiàn)治療,。KRAS 外顯子 2 野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人在 FOLFOX、FOLFIRI,、CAPIRI,、XELOX±貝伐單抗治療失敗后，接受帕尼單抗 + 伊立替康聯(lián)合治療,，ORR 為主要研究終點(diǎn),。目前試驗(yàn)正中進(jìn)行中。
治療局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌
多個(gè)臨床試驗(yàn)評(píng)估帕尼單抗新輔助治療局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌的有效性,。III 期研究 CDR0000590089 比較氟脲嘧啶 + 奧沙利鉑±帕尼單抗,，新輔助治療 T4 期或是預(yù)后差無(wú)轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌病人，比較兩組復(fù)發(fā)率,、疾病持續(xù)存在率和治療后病理分期變化率,。
II 期臨床試驗(yàn) SAKK41/07 研究新輔助放化療±帕尼單抗用于 KRAS 外顯子 2 野生型局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌病人。T3-4 期或淋巴結(jié)陽(yáng)性病人隨機(jī)分入放療 + 卡培他濱±帕尼單抗治療,，主要終點(diǎn)是病理學(xué)達(dá)到或接近完全緩解,，加入帕尼單抗組病理學(xué)達(dá)到或接近完全緩解者增加。另一項(xiàng)正在進(jìn)行的 II 期試驗(yàn)采用新輔助放療 + 卡培他濱 + 帕尼單抗±伊立替康治療局部直腸癌,，目的為了評(píng)估毒性反應(yīng)和腫瘤病理學(xué)反應(yīng),。
在轉(zhuǎn)移性癌癥中用作新輔助治療
對(duì)可切除肝轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌病人，圍手術(shù)期 FOLFOX 化療同單純手術(shù)相比改善 PFS?，F(xiàn)在多個(gè)試驗(yàn)評(píng)估帕尼單抗聯(lián)合化療可能會(huì)增加肝轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌病人獲益,。一項(xiàng)稱(chēng)作 metaPan 的研究評(píng)估了卡培他濱 + 奧沙利鉑 + 帕尼單抗治療從未接受過(guò)化療且不可切除肝轉(zhuǎn)移結(jié)腸癌病人，主要研究終點(diǎn) ORR,，次要終點(diǎn)可切除轉(zhuǎn)化率,、OS 和 PFS。
這項(xiàng)研究中包括 46 名病人,，ORR 為 54%,；在 KRAS 外顯子 2 野生型病人 ORR 為 65%，15 名病人轉(zhuǎn)化為可切除,，中位 PFS,、OS 分別為 8.4 和 21.9 個(gè)月，接受切除手術(shù)的病人 OS 明顯優(yōu)于未手術(shù)病人,。
一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估了 12 名結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移病人,，接受術(shù)前 FOLFOX+ 帕尼單抗或是西妥昔單抗治療，10 名病人部分緩解,，2 名病人疾病穩(wěn)定,。其中最大肝損害平均減少 46%,，這個(gè)非常有前景的結(jié)果促進(jìn)了進(jìn)一步研究術(shù)前 FOLFOX+ 帕尼單抗治療肝轉(zhuǎn)移病人，試驗(yàn)正在進(jìn)行中,。
II 期試驗(yàn) PLANET 評(píng)估 FOLFOX4+ 帕尼單抗和 FOLFIRI+ 帕尼單抗治療不可切除結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移,。根據(jù)尚未發(fā)表數(shù)據(jù)，共有 77 名 KRAS 外顯子 2 野生型病人,，前期數(shù)據(jù)顯示反應(yīng)率 70.1%,，51.9% 的病人接受平均 8 個(gè)周期帕尼單抗治療后接受了手術(shù)治療，反應(yīng)率在 KRAS 全野生型病人中增加到 75.5%,。
FOLFOX4+ 帕尼單抗和 FOLFIRI+ 帕尼單抗二組的中位 PFS 分別為 12.5 和 12.6 個(gè)月,，前期的中位 OS 分別 32.5 和 42.4 個(gè)月，安全性分析顯示聯(lián)合治療組安全性可靠,。
一項(xiàng) II 期非隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)估帕尼單抗 +FOLFOXIRI 作為一線(xiàn)治療 KRAS 外顯子 2 野生型轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌病人,，評(píng)估治療的反應(yīng)率，目前試驗(yàn)正中進(jìn)行中,。研究中有 15 名病人,，其中 8 人在入組時(shí)轉(zhuǎn)移灶是可切除的。早期數(shù)據(jù)分析了 12 名病人,，反應(yīng)率 75%,，9 名病人獲得部分緩解，3 名病人疾病穩(wěn)定,。9 名病人接受了手術(shù)治療,，所有的病人都表現(xiàn)為病理學(xué)部分緩解。
未預(yù)料到的是,，隨機(jī)對(duì)照 New EPOC 試驗(yàn),，KRAS 外顯子 2 野生型僅有肝臟轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌病人，比較西妥昔單抗 + 化療與單純化療,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加入西妥昔單抗能明顯降低 PFS,，原因不清楚。而在之前提到過(guò)的 CALGB/SWOG 80405 試驗(yàn)中,，58% 接受了手術(shù)的病人在術(shù)前接受了西妥昔單抗治療,。全 RAS 分析和其它可能的預(yù)測(cè)特征可能有助于闡明這一現(xiàn)象。
皮膚毒性與反應(yīng)
一項(xiàng) II 期帕尼單抗單藥治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌試驗(yàn)中,，作者描述了 2-4 級(jí)皮膚毒性和改善的 PFS 和 OS 的可能相關(guān)性,。類(lèi)似結(jié)果在一項(xiàng)日本研究中也得到證實(shí)，低反應(yīng)率和短 PFS 在 1 級(jí)皮膚副反應(yīng)的病人中發(fā)生更多,。
另一個(gè) III 期試驗(yàn)比較了帕尼單抗和最佳支持治療,，2-4 級(jí)皮膚副反應(yīng)與增加 OS 相關(guān)。病人自我報(bào)告的健康相關(guān)的生活質(zhì)量評(píng)分在出現(xiàn)更嚴(yán)重皮膚毒性的病人中更高,。這些結(jié)果在所有 EGFR 抑制劑中都很相似,。
有預(yù)測(cè)作用的生物學(xué)標(biāo)志
RAS 突變
多個(gè)研究已經(jīng)證實(shí) KRAS 外顯子 2 野生型在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中能夠預(yù)測(cè)帕尼單抗的有效性,。同樣的情況也適用于西妥昔單抗。從抗 EGFR 治療研究中獲得的數(shù)據(jù)表明,，根據(jù) KRAS 外顯子 2 狀態(tài)選擇治療很重要，對(duì)影響結(jié)直腸癌治療的其它分子標(biāo)志的意義也很重要,。
最近已經(jīng)意識(shí)到 RAS 突變的預(yù)測(cè)作用已超過(guò)了 KRAS 外顯子 2,，多個(gè)其它的活性突變包括 KRAS 外顯子 3、4 和 NRAS 外顯子 2,、3,、4。大約 17% 擁有 KRAS 外顯子 2 野生的病人會(huì)攜帶另一種 RAS 外顯子突變,。具有任何 RAS 突變的病人都不會(huì)從帕尼單抗中獲益,，而且會(huì)縮短 PFS 和 OS。
最近發(fā)表的 II 期試驗(yàn) PEAK 評(píng)估了 RAS 突變下的生存,。帕尼單抗 +mFOLFOX6 與貝伐單抗 +mFOLFOX6 比較,，病人是未接受過(guò)治療、不能切除的,、KRAS 外顯子 2 野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌,，結(jié)果顯示二組間 PFS 相似，帕尼單抗組的 OS 改善,，亞組分析顯示帕尼單抗組,，全 RAS 野生型病人的 PFS 傾向于增加。
FIRE-3 試驗(yàn)中的西妥昔單抗也得出類(lèi)似結(jié)果,。該試驗(yàn)比較了 FOLFIRI+ 西妥昔單抗與 FOLFIRI+ 貝伐單抗治療 KRAS 外顯子 2 野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌,。ITT 人群，西妥昔單抗組傾向于更長(zhǎng) OS,，全 RAS 野生型亞組病人 OS 差別更明顯,。但該結(jié)果在 CALGB/SWOG 80405 試驗(yàn)中沒(méi)有得到進(jìn)一步證實(shí)。全 RAS 分析顯示全 RAS 野生型病人 OS 二組間沒(méi)有差別,。
BRAF 突變與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌
雖然 RAS 野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌對(duì)帕尼單抗治療有反應(yīng),，但仍有一部分病人對(duì)抗 EGFR 治療反應(yīng)很差。關(guān)于抗 EGFR 治療耐藥的研究已擴(kuò)展到其它癌基因如 BRAF,，該基因是 MAPK 途徑中的一個(gè)激酶,，作用于下游的 EGFR 和 RAS。許多回顧性分析證實(shí) BRAF 突變結(jié)直腸癌預(yù)后差,，對(duì)傳統(tǒng)治療耐藥,。
一項(xiàng)試驗(yàn)評(píng)估化療耐藥轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌接受伊立替康 + 西妥昔單抗治療的反應(yīng)率，13 個(gè)有 BRAF 突變的病人對(duì)治療沒(méi)有反應(yīng),，PFS 趨向更短,。另一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估 519 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌,，8.7% 有 BRAF V600E 突變，這些病人的 PFS 和 OS 更短,，與治療無(wú)關(guān),。作者認(rèn)為 BRAF V600E 突變提示預(yù)后更差，降低治療反應(yīng)率,。
另一個(gè)回顧性分析包括 113 名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人,，曾接受過(guò)西妥昔單抗或是帕尼單抗治療，分析治療與 BRAF 突變狀態(tài)的關(guān)系,。得出與上面相似的結(jié)論,，而且體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)加入 Raf 抑制劑索拉非尼能夠增加對(duì)治療的反應(yīng)率。根據(jù)這些數(shù)據(jù)現(xiàn)在的臨床試驗(yàn)都采用西妥昔單抗 +BRAF 抑制劑聯(lián)合治療,。
一個(gè)臨床前試驗(yàn)研究達(dá)拉非尼（BRAF 抑制劑）,、曲美替尼（MEK 抑制劑）和帕尼單抗單藥或是聯(lián)合治療 BRAF 突變結(jié)直腸癌模型。異種移植小鼠模型,，BRAF/MEK 抑制＋帕尼單抗的抗腫瘤作用最好,，這些研究引發(fā)聯(lián)合 BRAF/MEK 和 EGFR 抑制治療。
一項(xiàng) I/II 期試驗(yàn)研究曲美替尼,、達(dá)拉非尼和帕尼單抗聯(lián)合用于 BRAF V600E 突變結(jié)直腸癌的有效性和耐受性,。試驗(yàn)包括三個(gè)部分：劑量提升期、隊(duì)列擴(kuò)增和隨機(jī)接受雙藥達(dá)拉非尼 + 帕尼單抗或是三藥曲美替尼 + 達(dá)拉非尼 + 帕尼單抗治療,。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù),，無(wú)劑量限制性毒性，帕尼單抗與其它二藥聯(lián)合的耐受性很好,。
此外多項(xiàng)試驗(yàn)研究 BRAF 突變結(jié)直腸癌中采用西妥昔單抗 +BRAF 抑制劑治療,。一項(xiàng) I 期研究 BRAF 抑制劑 encorafenib+ 西妥昔單抗±PI3K 抑制劑 alpelisib 治療 BRAF 突變結(jié)直腸癌，顯示耐受良好,，具抗腫瘤活性,。另一項(xiàng) Ib 試驗(yàn)研究 vemurafenib+ 伊立替康 + 西妥昔單抗也顯示了良好的治療前景。II 期 VE-BASKET 試驗(yàn)研究 BRAF 抑制劑 vemurafenib±西妥昔單抗治療 BRAF 突變結(jié)直腸癌,，也證實(shí)良好耐受性與抗腫瘤活性,。
其它結(jié)直腸癌生物標(biāo)志
EGFR 表達(dá)和抗 EGFR 治療有效性
EGFR 表達(dá)與帕尼單抗治療結(jié)直腸癌有效性之間的關(guān)系不確定。很多研究者初始提出對(duì) EGFR 抑制治療的反應(yīng)與 EGFR 表達(dá)應(yīng)當(dāng)相關(guān),。然而多個(gè)臨床試驗(yàn)評(píng)估免疫組化結(jié)果中高 EGFR 表達(dá)與低 EGFR 表達(dá)相比對(duì)帕尼單抗治療反應(yīng)率沒(méi)有差別,。
PIK3CA
PIK3CA 是原癌基因，認(rèn)為與結(jié)直腸癌發(fā)生有關(guān),，并可能與抗 EGFR 治療耐藥有關(guān),。PIK3CA 基因翻譯一系列稱(chēng)作 PI3K 的酶，與細(xì)胞生存和增殖相關(guān)。臨床前模型證實(shí) PIK3CA 突變與腫瘤發(fā)生相關(guān),。一項(xiàng)回顧性分析評(píng)估了 110 名病人,，接受帕尼單抗或西妥昔單抗治療有 PIK3CA 突變的病人，15 名有突變的病人無(wú)一有治療反應(yīng),，PFS 傾向縮短,。然而另一項(xiàng)研究中則有部分病人對(duì)西妥昔單抗治療有反應(yīng)。
PTEN
PTEN 主要通過(guò) PI3K 控制細(xì)胞增殖,。研究顯示 PTEN 缺失的結(jié)直腸癌對(duì)抗 EGFR 治療耐藥,。一項(xiàng)研究回顧分析 27 名曾接受西妥昔單抗治療病人，11 名 PTEN 蛋白表達(dá)缺失的病人對(duì)西妥昔單抗治療無(wú)反應(yīng),。而 62.5% 蛋白表達(dá)正常的病人對(duì)西妥昔單抗治療有反應(yīng),。一項(xiàng)研究表明,，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人中 PTEN 表達(dá)缺失與 PFS 和 OS 縮短相關(guān),。最近一項(xiàng) meta 分析評(píng)估轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人接受抗 EGFR 治療，無(wú) PTEN 表達(dá)病人治療反應(yīng)率更差,，OS 和 PFS 縮短,。
上皮調(diào)節(jié)蛋白和雙調(diào)蛋白
上皮調(diào)節(jié)蛋白和雙調(diào)蛋白也有可能作為進(jìn)展期結(jié)直腸癌的生物學(xué)標(biāo)志。一項(xiàng)研究中包括 323 名 RAS 野生型腫瘤病人,，曾接受過(guò)伊立替康或伊立替康 + 帕尼單抗作為二線(xiàn)治療,。上皮調(diào)節(jié)蛋白和雙調(diào)蛋白的 RNA 表達(dá)用 "高" 和 "低" 區(qū)分，主要研究終點(diǎn)是 PFS,。
結(jié)果顯示依立替康 + 帕尼單抗組,，RNA 高表達(dá)病人 PFS 明顯改善，低表達(dá)組無(wú)明顯差別,。上皮調(diào)節(jié)蛋白和雙調(diào)蛋白對(duì)次要終點(diǎn)反應(yīng)率和 OS 無(wú)影響,。
結(jié)直腸癌抗 EGFR 治療的效益分析
在一定的條件下帕尼單抗顯示了良好的治療結(jié)果，但價(jià)格仍然限制了它的應(yīng)用,。一項(xiàng)最近的研究比較了結(jié)直腸癌治療中 25 個(gè)不同治療方案的花費(fèi),。
轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌六個(gè)月全身治療，中位花費(fèi)約 34840 美元,；輔助治療的平均花費(fèi) 13870 美元,；加入新抗腫瘤藥物如帕尼單抗等，花費(fèi)會(huì)迅速增加,，如 FOLFOX 的花費(fèi)是 11728 美元,，而 mFOLFOX6+ 帕尼單抗的花費(fèi)是 70223 美元，差別將近 60000 美元,。帕尼單抗單藥治療時(shí),，花費(fèi)約 58495 美元，而西妥昔單抗治療的費(fèi)用約 64930 美元。
花費(fèi)明顯不同促進(jìn)了研究一線(xiàn)治療中花費(fèi)效益比,。一項(xiàng)回顧性分析研究表明,，貝伐單抗 +FOLFIRI 的花費(fèi)是 150572 加元；西妥昔單抗 +FOLFIRI 花費(fèi) 153731 加元,；帕尼單抗 +FOLFIRI 花費(fèi)是 173931 加元,。作者還計(jì)算了質(zhì)量修正生命年（QALY）在各組分別為 1.749、1.741 和 1.716,。根據(jù)上述結(jié)果,，作者認(rèn)為貝伐單抗 +FOLFIRI 性?xún)r(jià)比最好。
前景
帕尼單抗是一種耐受良好的全人源化單克隆抗體,，對(duì) RAS 野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌顯示了治療前景,。根據(jù)上文描述，RAS 野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療選擇包括帕尼單抗聯(lián)合 FOLFIRI 或 FOLFOX,，作為一線(xiàn)或是二線(xiàn)治療,，帕尼單抗單藥也可作為三線(xiàn)及以上的治療選擇。
轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中鑒定 RAS 突變作為抗 EGFR 療效的生物學(xué)標(biāo)志已經(jīng)使治療和理解結(jié)直腸癌的模式發(fā)生了轉(zhuǎn)變,。根據(jù) RAS 突變狀態(tài)選擇治療已經(jīng)成為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌個(gè)體化治療的標(biāo)準(zhǔn),。但全 RAS 的檢測(cè)并不是在所有地方都能夠?qū)崿F(xiàn)。
隨著 RAS 突變的發(fā)現(xiàn),，已經(jīng)鑒定很多效應(yīng)途徑與抗 EGFR 治療拮抗有關(guān),，包括 BRAF、PIK3CA 和 PTEN,。由于這些途徑的復(fù)雜性及相互作用,，表明獲得個(gè)體腫瘤的全分子特征對(duì)治療和臨床研究都有幫助。
轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的多個(gè)效應(yīng)途徑的認(rèn)識(shí)促進(jìn)進(jìn)一步研究治療靶點(diǎn),。前臨床研究證實(shí)在結(jié)直腸癌細(xì)胞株中聯(lián)合使用多種不同藥物取得了可喜的數(shù)據(jù),。這個(gè)結(jié)果促進(jìn)了多個(gè)臨床試驗(yàn)采用這些治療包括聯(lián)合靶向 EGFR、PI3K,、BRAF 和 MEK 治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌,。人們迫切的等待結(jié)果回報(bào)。
但目前轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療仍不能滿(mǎn)足需要,，特別在 RAS 突變腫瘤人群,。協(xié)同致死性是一種現(xiàn)象，指二個(gè)獨(dú)立的基因分別出現(xiàn)突變,，單獨(dú)每個(gè)突變都不導(dǎo)致細(xì)胞死亡,，但是同時(shí)存在這二種突變則導(dǎo)致細(xì)胞死亡，這種現(xiàn)象是發(fā)展有效治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的重點(diǎn),。
目前根據(jù)這個(gè)方法已經(jīng)發(fā)展了革新性的化療方法,，主要用于乳癌治療,，靶向 BRCA1 或 BRCA2 同時(shí)抑制 PARPs。在 RAS 突變轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中發(fā)展協(xié)同致死性治療有可能為耐藥腫瘤提供新的治療手段,。這些新治療有望導(dǎo)致革新性技術(shù)用于改善臨床結(jié)果,，發(fā)展個(gè)體化治療。
