除了 VEGF 促進(jìn)血管生成,，其它的腫瘤生長途徑對(duì)甲狀腺癌發(fā)病有作用,，包括 BRAF、NRAS,、HRAS,、RET/PTC、纖維生長因子受體（FGFR）和血小板驅(qū)動(dòng)生長因子受體（PDGFR）,。由于諸多分子途徑參與,，多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑用于治療對(duì)碘 131 拮抗的甲狀腺癌。

索拉非尼能夠抑制 VEGFRs 1,、 2,、和 3，PDGFR β,， Raf-1,，RET 和 BRAF，F(xiàn)DA 已批準(zhǔn)其治療對(duì)碘 131 拮抗的甲狀腺癌,，這是因?yàn)樵撍幙梢匝娱L中位 PFS 5 個(gè)月,。

Lenvatinib 是口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，對(duì) VEGFRs 1,、2 和 3,，F(xiàn)GFRs1 至 4,，PDGFR α，RET 和 KIT s 有作用,。II 期臨床試驗(yàn)顯示對(duì)碘 131 拮抗的甲狀腺癌有效,。法國的 Schlumberger 博士在 NEJM 上發(fā)表了一項(xiàng) III 期試驗(yàn)評(píng)估 lenvatinib 治療對(duì)碘 131 拮抗的甲狀腺癌的療效。

這項(xiàng) 3 期,、隨機(jī),、雙盲、多中心研究,，入組人群患有進(jìn)展期碘 131 拮抗的甲狀腺癌,，261 人接受 lenvatinib（24 mg/d，每 28 天一周期）治療,，131 人接受安慰劑治療,。疾病進(jìn)展時(shí)，安慰劑組病人可以接受 lenvatinib 治療,。研究的主要終點(diǎn)是無進(jìn)展生存（PFS）,，次要終點(diǎn)包括反應(yīng)率、總生存（OS）和安全性,。

Lenvatinib 組中位 PFS 為 18.3 個(gè)月，安慰劑組為 3.6 個(gè)月,，lenvatinib 可使 PFS 獲益,；反應(yīng)率達(dá) 64.8%，其中 4 人獲得 CR,，165 人 PR,，而安慰劑組反應(yīng)率只有 1.5%；中位 OS 二組都還未過到,。

治療有關(guān)副反應(yīng)在 lenvatinib 組 40% 以上病人出現(xiàn)過不同級(jí)別的反應(yīng),，主要是高血壓、腹瀉,、疲勞感,、食欲減退、體重下降和惡心,。Lenvatinib 組 37 人因副反應(yīng)停止治療,，安慰劑組只有 3 人。Lenvatinib 組共有 20 人死亡,，其中 6 例死亡是在治療期間,，認(rèn)為與藥物有關(guān)。

對(duì)碘 131 拮抗的甲狀腺癌病人接受 lenvatinib 治療其 PFS 為 14.7 個(gè)月,，長于安慰劑組病人,，同時(shí)也長于其它臨床試驗(yàn)中的 PFS,。Lenvatinib 的特征可能會(huì)解釋這種不同，即該藥對(duì)靶點(diǎn)的抑制是獨(dú)特的,，包括 FGFRs,。

安慰劑組的中位 PFS 低于預(yù)期的 8 個(gè)月，說明甲狀腺癌的侵襲性,。8 個(gè)月的設(shè)定是根據(jù)以前類似的試驗(yàn)得出的,，這個(gè)假設(shè)是保守的。本研究的不尋常處是所有病人在招募時(shí)都已明確證實(shí)存在進(jìn)展期甲狀腺癌,。研究者偏倚影響結(jié)果的可能性極小,，因?yàn)榧膊∵M(jìn)展需要經(jīng)過其它人的證實(shí)。

初始即接受 lenvatinib 治療和病情進(jìn)展后交叉入組接受 lenvatinib 治療病人的 PFS 間存在 8.2 個(gè)月的差別,，這可能要部分歸因于后者必需再次出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)才能接受 lenvatinib 治療,。

Lenvatinib 治療 PFS 獲益在所有接受 lenvatinib 治療的病人中都可以觀察到，包括曾接受過一種酪氨酸激酶抑制劑治療的病人,。曾接受過酪氨酸激酶抑制劑治療者仍對(duì) lenvatinib 治療有效非常關(guān)鍵,，這可能會(huì)增加對(duì)碘 131 拮抗的甲狀腺癌病人使用酪氨酸激酶抑制劑的治療。

在 lenvatinib 組存在骨轉(zhuǎn)移的病人進(jìn)展比例遠(yuǎn)低于安慰劑組,，這種不同顯示出 lenvatinib 能削減該亞組病人的轉(zhuǎn)移,。中位 OS 尚未達(dá)到，接受安慰劑治療的大部分病人交叉入 lenvatinib 組,，lenvatinib 延長 OS 的作用尚未觀察到,。

接受 lenvatinib 治療的病人中出現(xiàn)治療相關(guān)的副作用比例為 97.3%，其中 75.9% 為 3 級(jí)及以上的副作用,。以往研究顯示增加高血壓和尿蛋白風(fēng)險(xiǎn),，這些結(jié)果與病人接受 VEGF 或 VEGFR 抑制劑治療的病人的副反應(yīng)是相似的。

41.8% 接受 lenvatinib 治療的病人出現(xiàn)治療相關(guān)的 3 級(jí)及以上的高血壓,，但因高血壓致治療停止的僅 1.1%,，減量或需要干預(yù)的為 19.9%。大部分副作用通過標(biāo)準(zhǔn)干預(yù)或劑量調(diào)整是可控的,。

由于 lenvatinib 副作用而停藥的比例為 14.2%,，中位治療持續(xù)時(shí)間為 13.8 個(gè)月，病人平均 lenvatinib 劑量為 17.2 mg/ 天,。中位至第一次減量的時(shí)間為 3.0 月,，是首次評(píng)估客觀反應(yīng)率后的 1 個(gè)月。

在 lenvatinib 組致死性副反應(yīng)多于安慰劑組,，20 名死亡者中的 6 人認(rèn)為是治療相關(guān)死亡,，各有 1 例為肺栓塞和出血性中風(fēng)，特異性的致死性副反應(yīng)未觀察到,。接受 lenvatinib 治療病人,，血中促甲狀腺素水平應(yīng)進(jìn)行基礎(chǔ)評(píng)估,，優(yōu)甲樂劑量應(yīng)根據(jù)其水平進(jìn)行調(diào)整。

研究中,，不管是否 BRAF 或 RAS 突變存在,，lenvatinib 致 PFS 獲益存在，這二個(gè)突變看起來并不能預(yù)測是否可以從 lenvatinib 中獲益,，因此進(jìn)一步研究 lenvatinib 有效性的生物學(xué)標(biāo)志是非常有必要的,。這項(xiàng)研究也存在限制，就是安慰劑組病人交叉后會(huì)影響生存分析,，此外病人生活質(zhì)量信息沒有囊括在內(nèi),。

總之這項(xiàng)研究顯示對(duì)碘 131 拮抗的甲狀腺癌，lenvatinib 能明顯延長 PFS,，改善反應(yīng)率,，毒性作用雖然比較大，但最突出的副作用通過調(diào)整劑量和醫(yī)學(xué)干預(yù)是可控的,。