肯尼迪病患者多于中年起病,，Atsuta 等隨訪的 223 例患者中,，出現(xiàn)肢體無(wú)力的平均年齡是 44 歲；出現(xiàn)構(gòu)音障礙的平均年齡是 50 歲,；飲水嗆咳的平均年齡是 54 歲,；需要拄拐行走的平均年齡是 59 歲；需要坐輪椅的平均年齡是 61 歲,；15 例死亡患者的平均年齡為 65 歲,，死因主要為肺部感染和呼吸衰竭。
可見(jiàn),，肯尼迪病雖進(jìn)展緩慢,，但在疾病發(fā)展過(guò)程中會(huì)導(dǎo)致患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，最終威脅患者的生命,。根據(jù)肯尼迪病的病因和發(fā)病機(jī)制,，尋找有效的能夠延緩或阻止病情進(jìn)展的治療方法，是近年來(lái)許多科學(xué)家研究的熱點(diǎn)課題,。文中就已發(fā)表的有關(guān)肯尼迪病治療的臨床研究作一簡(jiǎn)要介紹,。
一、肯尼迪病的病因和發(fā)病機(jī)制
（一）病因
肯尼迪病的病因是位于 Xqll-12 的雄激素受體（androgenreceptor,，AR）基因第一外顯子一段 CAG 重復(fù)序列異常延長(zhǎng),，健康人群 CAG 重復(fù)序列的數(shù)目為 9—36 次，而肯尼迪病患者為 38~62 次,。CAC 重復(fù)序列數(shù)目增多導(dǎo)致其編碼的一段多聚谷氨酰胺鏈 (polyglutaminetract,，PolyQ) 延長(zhǎng)。
截至目前,，已發(fā)現(xiàn) 9 種 PolyQ 疾病,，分別是脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（spinocerebellarataxias）l 型、2 型,、3 型,、6 型、7 型、17 型,；亨廷頓舞蹈?。℉umtington'sdisease）；齒狀核紅核蒼白球丘腦下部核萎縮（dentatorubralpallidoluysianatrophy）和肯尼迪病,。
這類(lèi)疾病具有某些相似的特點(diǎn)：多為成人起?。痪鶎?dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)變性,；均有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象,；在神經(jīng)細(xì)胞胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)均可見(jiàn)異常蛋白的積聚,。
（二）發(fā)病機(jī)制
AR 是一種配體門(mén)控的目的 DNA 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,。在與它的配體——睪酮結(jié)合前，AR 位于胞質(zhì)內(nèi),，并與分子伴護(hù)蛋白形成穩(wěn)定的結(jié)合,。當(dāng)睪酮與 AR 結(jié)合后，導(dǎo)致其位移人細(xì)胞核內(nèi)并與目的 DNA 結(jié)合發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用,。其生理功能包括維持男性的生育能力,、性能力和第二性征。
關(guān)于肯尼迪病的發(fā)病機(jī)制,，目前尚無(wú)定論,。最早的觀點(diǎn)認(rèn)為，肯尼迪病患者常有不育癥,、男性乳腺發(fā)育等癥狀,，因此推測(cè) AR 基因突變后，導(dǎo)致 AR 蛋白功能減退,。但對(duì)突變 AR 蛋白的功能分析表明,，其激素結(jié)合能力、位移能力以及生理功能與正常受體無(wú)異,。而且對(duì)肯尼迪病轉(zhuǎn)基因鼠予以雄激素治療不但不會(huì)使病情好轉(zhuǎn),，反而會(huì)導(dǎo)致肌無(wú)力癥狀加重。
1998 年,，Li 等在肯尼迪病患者殘存的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元內(nèi)發(fā)現(xiàn)異常的核內(nèi)包涵體,。免疫組織化學(xué)研究表明，包涵體的主要成分為斷裂的 AR 氨基端,。這些包涵體無(wú)法降解,，這可能是導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡的原因。睪酮可加速突變 AR 的核移位,。
對(duì)肯尼迪病轉(zhuǎn)基因鼠給予藥物或手術(shù)去勢(shì)治療后其肌無(wú)力癥狀可獲得戲劇性好轉(zhuǎn),，體重增加，壽命恢復(fù)至正常，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元內(nèi)的核包涵體顯著減少,，達(dá)到臨床治愈的效果,。
2003 年和 2005 年，Adachi 等相繼在 SBMA 轉(zhuǎn)基因鼠和肯尼迪病患者細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)廣泛分布的突變 AR 蛋白寡聚體,。這些寡聚體的長(zhǎng)度在 300~600nm,，它們不僅存在于細(xì)胞核中，也存在于細(xì)胞質(zhì)中,；不僅存在于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中,，也存在于其他神經(jīng)元和內(nèi)臟細(xì)胞中。這種病理現(xiàn)象要遠(yuǎn)比核包涵體更為常見(jiàn),，且和 CAG 重復(fù)序列數(shù)目相關(guān),。
擴(kuò)張的 PolyQ 通過(guò)氫鍵形成了反向平行折疊的 B 一條帶，從而構(gòu)成寡聚體,。目前認(rèn)為,，突變 AR 蛋白寡聚體彌漫性核積聚和胞質(zhì)積聚是與肯尼迪病臨床表現(xiàn)密切相關(guān)的最重要的病理改變。
二,、肯尼迪病的治療藥物及臨床研究
（一）醋酸亮丙瑞林
依據(jù)肯尼迪病的發(fā)病機(jī)制及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果,，藥物去勢(shì)治療成為臨床研究的熱點(diǎn)。醋酸亮丙瑞林（leuprorelinacetate）,，是一種促黃體激素釋放激素衍生物,，可抑制垂體釋放促性腺激素，抑制睪丸釋放睪酮,，達(dá)到藥物去勢(shì)的目的,。其微球制劑為緩釋劑型，常用劑量為 3.75mg/28d,，皮下注射,，可長(zhǎng)期維持血中極低的睪酮水平。
作為前列腺癌的治療藥物,，醋酸亮丙瑞林已上市多年,，長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐表明，其安全性和耐受性良好,，主要不良反應(yīng)為性能力的喪失,。
2009 年，Banno 等發(fā)表了首個(gè)醋酸亮丙瑞林治療肯尼迪病的Ⅱ期臨床研究,。研究采用隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì)：50 例患者被隨機(jī)分為 2 組,，分別接受醋酸亮丙瑞林皮下注射或安慰劑治療，療程共 48 周,。在治療結(jié)束并揭盲后,，不管治療組還是對(duì)照組患者,，都可選擇繼續(xù)使用醋酸亮丙瑞林 96 周。
研究結(jié)果顯示,，與對(duì)照組相比,，治療組患者陰囊皮膚核內(nèi)的包涵體顯著減少，患者環(huán)咽肌開(kāi)放時(shí)間延長(zhǎng),。持續(xù)接受亮丙瑞林治療 144 周的患者,，其功能評(píng)分及吞咽指標(biāo)均好于對(duì)照組。此研究結(jié)果表明,，使用亮丙瑞林可通過(guò)抑制肯尼迪病的病理過(guò)程來(lái)延緩患者運(yùn)動(dòng)功能的惡化,。
在此基礎(chǔ)上，2010 年,，Katsuno 等發(fā)表了 JASMITT 研究,。這是首個(gè)醋酸亮丙瑞林治療肯尼迪病的大樣本多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究，共納入 199 例患者,，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組,。
治療組接受醋酸亮丙瑞林皮下注射 11.25 mg/12 周，總療程為 48 周,，首要評(píng)價(jià)指標(biāo)是吞咽鋇餐時(shí)的鋇殘留量，殘留量越少,，代表吞咽功能越好,。結(jié)果顯示，治療結(jié)束與開(kāi)始時(shí)相比,，治療組患者鋇殘留量減少 5.1%,，而對(duì)照組增加 0.2%，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。
亞組分析表明,，病程小于 10 年的患者，鋇殘留量的減少與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。這一結(jié)果雖然從整體上未支持亮丙瑞林的療效,，但似乎說(shuō)明越早使用亮丙瑞林，患者受益越多,。
2013 年,，Yamamoto 等的一項(xiàng)小樣本前瞻性開(kāi)放式研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)期使用亮丙瑞林——平均療程 3.5 年,，并不能使患者下肢近端肌力得到改善,。但其中基線時(shí)力量較好或病程 <6 年的患者，肌力下降的幅度較小,。
此外,，國(guó)內(nèi)外還有一些開(kāi)放性研究顯示,，醋酸亮丙瑞林可延緩肯尼迪病患者病情進(jìn)展。現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明,，亮丙瑞林在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對(duì)肯尼迪病有非常好的治療效果,，但在人體研究中，似乎不如動(dòng)物研究效果顯著,。即使如此,，仍有證據(jù)顯示其可延緩病情進(jìn)展。
我們認(rèn)為,，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與人體研究差異的原因可能在于：人體內(nèi)環(huán)境和動(dòng)物內(nèi)環(huán)境有所區(qū)別,；動(dòng)物研究和人體研究的絕對(duì)周期一般都是 48 周，但相對(duì)周期人體要短得多,；人體代償能力很強(qiáng),，當(dāng)出現(xiàn)肌無(wú)力等臨床癥狀時(shí)，已有相當(dāng)數(shù)量的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性凋亡,，這些神經(jīng)元是無(wú)法再生的,，而藥物只能保護(hù)尚未凋亡的神經(jīng)元，這也是為何用藥越早效果越好的原因,；JASMITT 研究的評(píng)價(jià)指標(biāo)過(guò)于單一,，只用鋇餐試驗(yàn)評(píng)價(jià)患者的吞咽功能，而肯尼迪病患者早期主要是肢體近端功能受累,，晚期才影響吞咽,，因此從試驗(yàn)設(shè)計(jì)上很難完全反映亮丙瑞林的整體療效。
總之,，雖然結(jié)果不一,，但迄今為止，醋酸亮丙瑞林仍是臨床證據(jù)最多的治療肯尼迪病的藥物,。未來(lái)仍需要更大規(guī)模,、評(píng)價(jià)指標(biāo)更加全面的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究來(lái)評(píng)價(jià)其療效。
（二）度他雄胺
度他雄胺是一種 5α還原酶雙重抑制劑,，可抑制 5α還原酶將睪酮轉(zhuǎn)變?yōu)殡p氫睪酮,。使用度他雄胺后，體內(nèi)雙氫睪酮的濃度可降低 90%,，臨床用于治療前列腺增生和男性脫發(fā),，主要的不良反應(yīng)是性欲減退。
2011 年,，F(xiàn)ernandez-Rhodes 等發(fā)表了度他雄胺治療肯尼迪病的單中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究,。此項(xiàng)研究共納入 50 例患者，最終完成 44 例,，將其隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組,，治療組每天口服度他雄胺 0.5mg,，治療周期共 24 個(gè)月?；驹u(píng)價(jià)指標(biāo)是定量肌肉評(píng)估（QMA）,。
結(jié)果顯示，治療結(jié)束時(shí),，對(duì)照組患者與治療前相比 QMA 下降 4.5%,，而治療組則增加 1.3%，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。次級(jí)評(píng)價(jià)指標(biāo)包括肌酶,、肌力、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo),、日常生活能力等治療前后的改變?cè)趦山M間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。
該研究未顯示度他雄胺對(duì)肯尼迪病具有治療作用。其原因可能在于：樣本量過(guò)??；治療周期較短；雙氫睪酮是睪酮的代謝產(chǎn)物,，抑制 Sa- 還原酶并不能降低體內(nèi)睪酮水平,。
（三）克倫特羅
克倫特羅是一種人工合成的β2- 腎上腺素受體激動(dòng)劑，曾用于治療動(dòng)物和人的阻塞性支氣管哮喘,?？藗愄亓_具有較強(qiáng)的促進(jìn)肌肉合成和降解脂肪作用，長(zhǎng)期較大劑量使用克倫特羅可增加蛋白質(zhì)合成,，減少脂肪儲(chǔ)存，促進(jìn)各種動(dòng)物的肌肉生長(zhǎng),，增加瘦肉率,，因此，也被俗稱(chēng)為“瘦肉精”,。
克倫特羅的毒性作用較大,，急性中毒可導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)速，肌肉痙攣,、腹瀉等,，嚴(yán)重時(shí)可致昏迷和癲癇；慢性中毒可導(dǎo)致心肌損害,、生殖腺異常,。
2013 年，Querin 等發(fā)表了一項(xiàng)克倫特羅治療肯尼迪病的小樣本開(kāi)放式研究,。研究采用自身對(duì)照方式,，共納入 16 例患者,，給予患者口服克倫特羅 0.04mg/d，治療周期為 12 個(gè)月,。結(jié)果顯示,，克倫特羅可提高患者 3 個(gè)月和 12 個(gè)月的 6min 步行能力約 12%，但不能使肌力和肌萎縮側(cè)索硬化功能等級(jí)量表評(píng)分獲得改善,，還導(dǎo)致血中肌酶水平明顯增高,。
這是除醋酸亮丙瑞林之外另一項(xiàng)獲得陽(yáng)性結(jié)果的藥物，但此研究可能存在如下問(wèn)題：開(kāi)放式設(shè)計(jì),，樣本量?。焕碚撋?，克倫特羅對(duì)肯尼迪病的發(fā)病機(jī)制并無(wú)影響,，只是被動(dòng)增加肌肉合成，因此難以延緩病情進(jìn)展,；步行試驗(yàn)受情緒等主觀因素影響較大,，相對(duì)客觀的肌力評(píng)分和量表評(píng)分則顯示治療前后無(wú)明顯差異；肌酶的增高說(shuō)明肌肉破壞程度可能加重,。結(jié)合其毒性作用較大,，我們認(rèn)為，克倫特羅對(duì)肯尼迪病的治療效果,，尚需要更大規(guī)模的隨機(jī)雙盲對(duì)照研究進(jìn)行評(píng)估,。
三、肯尼迪病治療的研究方向
盡管雄激素抑制治療在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中效果顯著,，但在臨床研究中并未取得類(lèi)似療效,，其他已進(jìn)行過(guò)臨床研究的藥物效果也均有限。令人欣喜的是,，隨著人們對(duì)肯尼迪病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷深入,，針對(duì)各環(huán)節(jié)的治療藥物不斷涌現(xiàn)，為未來(lái)的臨床試驗(yàn)提供了可能,。
線粒體功能異常參與到各種神經(jīng)變性病的發(fā)病機(jī)制中,。有研究表明，培養(yǎng)的表達(dá)突變 AR 的細(xì)胞系,，其細(xì)胞內(nèi)活性氧增加,，線粒體膜呈去極化狀態(tài)。包括輔酶 Ql0 和艾地苯醌在內(nèi)的抗氧化劑可阻止這一過(guò)程,。
細(xì)胞降解清除異常蛋白的 2 個(gè)重要途徑是泛素．蛋白酶體系統(tǒng)（ubiquitin．proteasomesystem,，UPS）和溶酶體介導(dǎo)的自噬作用。多種熱休克蛋白（heatshockprotein,，Hsp）,，包括 Hsp40 和 Hsp70 的過(guò)表達(dá),，可通過(guò) UPS 途徑清除突變的 AR。
肯尼迪病轉(zhuǎn)基因動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,，替普瑞酮可增加 Hsp70,、Hsp90 和 Hsp105 的表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡,，改善動(dòng)物的活動(dòng)能力,。單純的 Hsp90 抑制劑 -17AAG，可通過(guò) UPS 途徑促進(jìn)包括突變 AR 在內(nèi)的 Hsp90 結(jié)合蛋白的清除降解,。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,，17AAG 可增加突變 AR 的降解、減少運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性,、延長(zhǎng)肯尼迪病轉(zhuǎn)基因鼠的生存期,。自噬是與 UPS 密切相關(guān)的另一種清除異常蛋白的途徑，有研究表明,，雷帕霉素可增加細(xì)胞的自噬作用,。AR 是目的 DNA 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，阻斷 AR 與轉(zhuǎn)錄共調(diào)因子間的相互作用是另一個(gè)治療靶點(diǎn),。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,，ASC-J9 可阻斷 AR 與共調(diào)因子的相互作用，可顯著改善肯尼迪病轉(zhuǎn)基因鼠肌無(wú)力的癥狀,。突變 AR 的結(jié)構(gòu)異常及寡聚體的形成被認(rèn)為是導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的重要機(jī)制,。
某些小分子物質(zhì)，例如天然存在的滲透物,，具有抑制蛋白反向折疊的功能,，從而抑制突變 AR 寡聚體的形成。盡管尚缺乏動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的支持,，但這將是未來(lái)肯尼迪病治療研究的一個(gè)重要方向,。
綜上所述，有關(guān)肯尼迪病治療的臨床試驗(yàn),，其作用機(jī)制主要是抑制患者體內(nèi)雄激素水平。從已完成試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)看,，雖然有證據(jù)表明雄激素抑制治療可延緩病情進(jìn)展,，但效果并不顯著。
我們認(rèn)為,，在現(xiàn)有的臨床證據(jù)下,，在患者充分知情同意的原則下，對(duì)于病程較短,、病情較輕的患者,，可以給予雄激素抑制治療,。未來(lái)，隨著人們對(duì)肯尼迪病發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入,，將有針對(duì)發(fā)病機(jī)制中不同靶點(diǎn)的大量藥物涌現(xiàn)并逐步用于臨床研究階段,。預(yù)計(jì)在 10~20 年內(nèi)，有關(guān)肯尼迪病的治療藥物,，將會(huì)有全新的突破,。
