Ahead-G201 研究（全國多中心Ⅳ期臨床試驗(yàn)）計(jì)劃納入不少于 2000 例二線化療失敗的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌受試者,，并通過前瞻性、開放性,、單臂的研究設(shè)計(jì)來進(jìn)一步評價(jià)廣泛人群中患者使用阿帕替尼的安全性，尤其是少見的重要不良反應(yīng),，同時(shí)進(jìn)一步評價(jià)患者使用阿帕替尼的有效性,。
此臨床試驗(yàn)為保證對受試者健康和用藥安全負(fù)責(zé)，且獲取的數(shù)據(jù)真實(shí),、有效和完整,，將采用電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)（EDC）進(jìn)行受試者數(shù)據(jù)的收集、記錄和報(bào)告和報(bào)告
從 2004 年阿帕替尼臨床前研究啟動,，至 2013 年 5 月完成 III 期臨床試驗(yàn),， 歷經(jīng) 10 年磨煉，2014 年 10 月阿帕替尼震撼問世,?！昂銊?lì)十載，瑞意前行”,，阿帕替尼的自主研發(fā)之路,，一直備受多發(fā)關(guān)注。對于二線化療失敗后的晚期胃癌患者,，阿帕替尼成功上市無疑為他們帶來了新的福音和希望,。
本次會議在主辦方恒瑞公司董事長孫飄揚(yáng)的致辭下拉開帷幕，作為民族制藥企業(yè)新藥研發(fā)自主創(chuàng)新的領(lǐng)頭羊恒瑞對即將開展的阿帕替尼治療晚期胃癌 IV 期臨床試驗(yàn),，依然秉承著為人類健康造福的宗旨,，期望積累更多的創(chuàng)新研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，為人類的健康事業(yè)付出更多努力,。
作為阿帕替尼 IV 期臨床試驗(yàn)的主要研究者，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的李進(jìn)教授,、解放軍第八一醫(yī)院的秦叔逵教授共同主持了本次會議,。
在本次大會上,，中國醫(yī)師協(xié)會循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會主任委員,，北京大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心副主任詹思延教授就上市后臨床研究全球趨勢及中國現(xiàn)狀作了詳細(xì)解析,，并從循證醫(yī)學(xué)的角度對國內(nèi)外臨床研究水平進(jìn)行了比較和分析。
同時(shí),，阿帕替尼治療晚期胃癌 IV 期臨床試驗(yàn)（Ahead-G201 研究）的順利啟動,，也是中國有能力自主研發(fā)靶向藥物的一個(gè)有力例證。該試驗(yàn)以亞洲人群作為研究對象,，并且充分考量了中國特殊的醫(yī)藥環(huán)境背景,，填補(bǔ)了亞洲人群高發(fā)性腫瘤在小分子靶向藥物研究領(lǐng)域的空白,。
另外，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院李進(jìn)教授對阿帕替尼治療晚期胃癌的 I-III 期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)作了詳細(xì)解讀和闡述,。在 III 期臨床試驗(yàn)中，數(shù)據(jù)證明阿帕替尼表現(xiàn)出了對 VEGFR-2 的高選擇抑制活性和強(qiáng)效抗血管生成作用,，二線治療失敗后的晚期胃癌患者，使用阿帕替尼的中位總生存時(shí)間為 7.6 個(gè)月,，較對照組延長 2.6 個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降近 40%,。而且阿帕替尼的不良反應(yīng)多為可預(yù)期,、可耐受和可控制的,。
同時(shí)，恒瑞醫(yī)藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)就 Ahead-G201 研究的研究方案,、研究安全性管理,、研究數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)方法、與項(xiàng)目監(jiān)查和質(zhì)量控制計(jì)劃等試驗(yàn)相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了詳細(xì)介紹和匯報(bào),。李進(jìn)教授,、秦叔逵教授帶領(lǐng)的主要研究者團(tuán)隊(duì)，結(jié)合抗血管生成藥物的特點(diǎn),、特性,，創(chuàng)新性地提出了對于二線化療失敗的晚期胃癌患者，即便出現(xiàn) RECIST 標(biāo)準(zhǔn)下的腫瘤進(jìn)展,，但在一系列嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)審核下,，在研究者批準(zhǔn)和患者同意的前提下,，仍可選擇繼續(xù)使用阿帕替尼,，以增加可能的生存獲益。
會議最后,，主研究者和到場的各分中心研究者對臨床試驗(yàn)中可能出現(xiàn)的各種情況，包括劑量,、不良反應(yīng)、患者醫(yī)療經(jīng)濟(jì)援助等,，進(jìn)行了討論與研究。
本次會議,，丁香園有機(jī)會采訪到阿帕替尼臨床試驗(yàn)的幾位研究者,，就阿帕替尼的 IV 期臨床試驗(yàn)的研究目的、方法,、設(shè)計(jì)思路、研究結(jié)果的預(yù)期等方面進(jìn)行了提問,。
丁香園：請問為何此次 IV 期試驗(yàn)會選擇以考察阿帕替尼的安全性為主要目的？在 III 期臨床試驗(yàn)中,，已經(jīng)得到阿帕替尼能延長二線化療失敗后晚期胃癌患者的 OS（總生存期）和 PFS（無進(jìn)展生存期）,，為何不在 IV 期臨床試驗(yàn)中將阿帕替尼向與其他一二線化療藥物聯(lián)用的方向推進(jìn),？
李進(jìn)教授：之所以選擇在此次 IV 期試驗(yàn)中主要考察安全性,，是因?yàn)樵?I、II,、III 期試驗(yàn)中患者數(shù)量較少，一共就 400 多例,，且均為符合納入標(biāo)準(zhǔn)的身體機(jī)能較好的患者，所以如果擴(kuò)大樣本量,，就有可能會發(fā)現(xiàn)在 II,、III 期試驗(yàn)中沒有出現(xiàn)的安全性問題，我們希望能觀察到除常見不良反應(yīng)如高血壓,、蛋白尿等以外的其他不良反應(yīng),，以保證醫(yī)生在以后的用藥過程中充分了解阿帕替尼的特性，以此來保障患者的用藥安全,。
安全性和有效性始終是藥物研發(fā)過程中最受關(guān)注的兩個(gè)因素,。至于將來能不能和一線化療藥物聯(lián)用，這也是未來的一個(gè)發(fā)展方向,。目前,，部分地區(qū)已自主開展了一些這方面的臨床研究，北京,、上海,、廣州等地的幾家大型醫(yī)院都在進(jìn)行阿帕替尼與一二線化療藥物聯(lián)用的探索，相信會很快會向大家公布研究結(jié)果,。雖然現(xiàn)在我們還沒有足夠的證據(jù)證明聯(lián)合用藥必定會產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng),，不過目前阿帕替尼單藥治療二線化療失敗后的晚期胃癌還是很有效的,。
丁香園：阿帕替尼是針對 VEGFR-2 的靶向藥物，其上市在中國胃癌患者的治療當(dāng)中會帶來一個(gè)怎么樣的變化,？和之前已經(jīng)面世的一些胃癌靶向藥物相比,，如與曲妥珠單抗相比，阿帕替尼以后會處于一個(gè)什么樣的地位,？
秦叔逵教授：我們都知道高發(fā)腫瘤在全世界有八種腫瘤,，有人開玩笑說是八大金剛,。國外來說有四大腫瘤：肺癌,、乳腺癌、結(jié)直腸癌和淋巴瘤,。中國除了這四種腫瘤之外還有獨(dú)具中國特色的四大腫瘤：肝細(xì)胞癌,、食管癌、鼻咽癌,、胃癌,。
為什么說它們是中國特色腫瘤？基于兩點(diǎn)：
1,、發(fā)病率,、死亡率高。我們的人口只有全球的四分之一到五分之一，但是這四種腫瘤發(fā)病率和死亡率都幾乎占了全球的一半,，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他國家和人種的發(fā)病率和死亡率,。
2、在發(fā)病原因,、分子生物學(xué)和免疫學(xué)特性,、臨床表現(xiàn)、分期,、治療策略上都有明顯的不同,，而這種不同已經(jīng)影響到了預(yù)后,。舉一個(gè)例子,，肝癌、胃癌的后期,，歐美平均中位生存期為 6-9 個(gè)月,，而中國只有 3-4 個(gè)月,。中國的胃癌有其缺點(diǎn)、特點(diǎn),，如三高一低（發(fā)病率高,、死亡率高、晚期患者多,、早期發(fā)現(xiàn)者少）,。
國內(nèi)醫(yī)生手術(shù)水平非常好。中國的胃癌,、亞洲的胃癌都做到 D2 手術(shù)就是根 2 手術(shù)，而歐美多數(shù)是在根 0 或者根 1,。但是中國的胃癌現(xiàn)狀呢,？很多人就診的時(shí)候已經(jīng)是中晚期不能采取手術(shù)的治療手段了,，還有一部分患者盡管做了手術(shù)還是會復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,，因此保守治療化療是一個(gè)重要的原因，但是化療不能解決所有的問題,，因此在 ToGA 研究之后就出現(xiàn)了胃癌的分子靶向治療,。
ToGA 研究奠定了曲妥珠單抗開啟了分子靶向藥物治療胃癌的大門，它主要治療 HER2 過表達(dá)的胃癌，聯(lián)合化療 XP 方案來治療,，但是這種 HER2 過表達(dá)的病人在中國只占 10%-12%,，或者說最高 15%，那么還有大多數(shù)病人怎么辦呢,？85%-88% 的病人都沒有 HER2 過表達(dá),，因此還需要去探究其他的分子靶向治療藥物。
在與國外同期就有一個(gè) ramucirumab 單抗,，這是個(gè)大分子藥物,，與國內(nèi)的阿帕替尼同是針對 VEGFR-2，一個(gè)在歐美獲得批準(zhǔn),，一個(gè)在中國獲得批準(zhǔn)。雖然 ramucirumab 在全球?qū)嶒?yàn)數(shù)據(jù)是陽性,，但在亞洲則是陰性結(jié)果。亞洲的亞組分析說明日本的患者或者亞洲的患者與歐美的患者有所不同,。而阿帕替尼，針對中國的高發(fā)人群,，臨床試驗(yàn)結(jié)果為陽性,。這是全世界第一個(gè)小分子的,，特別是針對我們國家高發(fā)特色腫瘤研發(fā)的藥物。
第二點(diǎn),，它是口服藥,，非常方便。注射劑有諸多問題,，包括到醫(yī)院注射、注射代價(jià)等非常不方便,，而阿帕替尼是口服藥，給藥方便,，劑量易調(diào)整,，也更簡便維持血藥濃度恒定。
第三點(diǎn),，相比國外這些藥物，它的價(jià)格相對要低得多,，少于 2 萬 / 月，同時(shí)藥企與慈善機(jī)構(gòu)聯(lián)合,，向一定比例的患者贈送藥物，這也使得給患者的費(fèi)用降低?，F(xiàn)在阿帕替尼是用于三線的標(biāo)準(zhǔn)治療,，我們籠統(tǒng)地講一線有赫賽汀（曲妥珠單抗）聯(lián)合化療來治療 HER2 過表達(dá)的一部分胃癌,，二線有 ramucirumab 在國外聯(lián)合化療來治療二線，但是二線以后在全世界是無藥可用的,。那么山重水復(fù)疑無路，柳暗花明又一村,，現(xiàn)在有了阿帕替尼成為標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。
丁香園：如您所說,，3000 例的樣本可以觀察到千分率水平的副作用,，那 2000 例是否足夠？
詹思延教授：換句話說,，腫瘤藥物的研究太復(fù)雜。我們一般所說的不良事件，即是指用藥期間出現(xiàn)的任何的不利的事件都叫不良事件,。而腫瘤患者本身可能會出現(xiàn)各種癥狀并且合并使用各種藥物，在這種情況下如何區(qū)分,，是藥物的作用，原患疾病的作用,，還是合并使用的藥物甚至包括食療、各種偏方秘方的作用,。
所以抗腫瘤藥方面的，據(jù)我所知,，III 期研究中大概 60% 的患者會出現(xiàn)不良事件,，所以這么看來 2000 例是足夠的,。這和其他領(lǐng)域治療藥物不良反應(yīng)與原患病比較容易區(qū)分的情況是不一樣的，腫瘤本身的不良事件非常多,。所以法規(guī)要求就是 2000 例,。
丁香園：阿帕替尼作為我國自主研制的小分子靶向藥物,，它在晚期胃癌治療領(lǐng)域的突破性成就有目共睹，在您看來,，阿帕替尼的研發(fā)道路上曾經(jīng)遇到的最大的困難是什么？
孫飄揚(yáng)董事長：因?yàn)榘⑴撂婺崾堑谝粋€(gè)在中國做臨床試驗(yàn)的分子靶向抗癌藥物,，以至于對病人的了解,、對整個(gè)試驗(yàn)的了解還有跟專家的溝通上都存在很多的問題,，其中方案的制定,，試驗(yàn)中的一些安全性問題以及最后數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)等很多問題到實(shí)際當(dāng)中變得客觀復(fù)雜,。總結(jié)來說,，我們遇到的最大的困難是沒有經(jīng)驗(yàn),，尤其是在方案的制定、病人的依從性和對試驗(yàn)的把關(guān)上,，我們正是在試驗(yàn)中不斷的摸索前進(jìn)的。
丁香園：阿帕替尼在中國的多中心臨床研究中已經(jīng)獲得了一個(gè)巨大的進(jìn)展,，那它有沒有考慮在國際或者亞洲的一些多中心研究中做一些規(guī)劃呢,？
周云曙總經(jīng)理：基于幾百例的臨床病例數(shù)據(jù)，目前獲得了 CFDA 的批準(zhǔn),，我們希望通過 IV 期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證藥物的有效性和安全性，在獲得足夠的數(shù)據(jù)后,，我們才可能會考量進(jìn)軍日本或韓國阿帕替尼市場。
丁香園：鑒于阿帕替尼在胃癌晚期治療是一個(gè)突破性的進(jìn)展,，上市后阿帕替尼的研究重點(diǎn)會轉(zhuǎn)向哪個(gè)方面,？會考慮重點(diǎn)推薦阿帕替尼在其他腫瘤領(lǐng)域療效的研究嗎,？
房澍名總監(jiān)：我們在去年十一月份拿到了第一個(gè)適應(yīng)癥胃癌,，目前處于在研狀態(tài)的還有肺癌和肝癌，肺癌領(lǐng)域的研究在今年年初已經(jīng)正式啟動相關(guān) III 期臨床研究,，肝癌的研究則是由秦叔逵院長牽頭，目前已入組 80 名左右的患者,，這是我們在繼續(xù)往前做的。
