Ahead-G201 研究（全國(guó)多中心Ⅳ期臨床試驗(yàn)）計(jì)劃納入不少于 2000 例二線化療失敗的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌受試者,，并通過(guò)前瞻性,、開(kāi)放性,、單臂的研究設(shè)計(jì)來(lái)進(jìn)一步評(píng)價(jià)廣泛人群中患者使用阿帕替尼的安全性,，尤其是少見(jiàn)的重要不良反應(yīng),，同時(shí)進(jìn)一步評(píng)價(jià)患者使用阿帕替尼的有效性,。
此臨床試驗(yàn)為保證對(duì)受試者健康和用藥安全負(fù)責(zé)，且獲取的數(shù)據(jù)真實(shí)、有效和完整,，將采用電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)（EDC）進(jìn)行受試者數(shù)據(jù)的收集,、記錄和報(bào)告和報(bào)告
從 2004 年阿帕替尼臨床前研究啟動(dòng)，至 2013 年 5 月完成 III 期臨床試驗(yàn),， 歷經(jīng) 10 年磨煉,，2014 年 10 月阿帕替尼震撼問(wèn)世?！昂銊?lì)十載,，瑞意前行”，阿帕替尼的自主研發(fā)之路,，一直備受多發(fā)關(guān)注,。對(duì)于二線化療失敗后的晚期胃癌患者，阿帕替尼成功上市無(wú)疑為他們帶來(lái)了新的福音和希望,。
本次會(huì)議在主辦方恒瑞公司董事長(zhǎng)孫飄揚(yáng)的致辭下拉開(kāi)帷幕,，作為民族制藥企業(yè)新藥研發(fā)自主創(chuàng)新的領(lǐng)頭羊恒瑞對(duì)即將開(kāi)展的阿帕替尼治療晚期胃癌 IV 期臨床試驗(yàn)，依然秉承著為人類健康造福的宗旨,，期望積累更多的創(chuàng)新研發(fā)經(jīng)驗(yàn),，為人類的健康事業(yè)付出更多努力。
作為阿帕替尼 IV 期臨床試驗(yàn)的主要研究者,，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的李進(jìn)教授,、解放軍第八一醫(yī)院的秦叔逵教授共同主持了本次會(huì)議。
在本次大會(huì)上,，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)循證醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)主任委員,，北京大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心副主任詹思延教授就上市后臨床研究全球趨勢(shì)及中國(guó)現(xiàn)狀作了詳細(xì)解析，并從循證醫(yī)學(xué)的角度對(duì)國(guó)內(nèi)外臨床研究水平進(jìn)行了比較和分析,。
同時(shí)，阿帕替尼治療晚期胃癌 IV 期臨床試驗(yàn)（Ahead-G201 研究）的順利啟動(dòng),，也是中國(guó)有能力自主研發(fā)靶向藥物的一個(gè)有力例證,。該試驗(yàn)以亞洲人群作為研究對(duì)象，并且充分考量了中國(guó)特殊的醫(yī)藥環(huán)境背景,，填補(bǔ)了亞洲人群高發(fā)性腫瘤在小分子靶向藥物研究領(lǐng)域的空白,。
另外，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院李進(jìn)教授對(duì)阿帕替尼治療晚期胃癌的 I-III 期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)作了詳細(xì)解讀和闡述,。在 III 期臨床試驗(yàn)中,，數(shù)據(jù)證明阿帕替尼表現(xiàn)出了對(duì) VEGFR-2 的高選擇抑制活性和強(qiáng)效抗血管生成作用，二線治療失敗后的晚期胃癌患者,，使用阿帕替尼的中位總生存時(shí)間為 7.6 個(gè)月,，較對(duì)照組延長(zhǎng) 2.6 個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降近 40%。而且阿帕替尼的不良反應(yīng)多為可預(yù)期,、可耐受和可控制的,。
同時(shí)，恒瑞醫(yī)藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)就 Ahead-G201 研究的研究方案,、研究安全性管理,、研究數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)方法、與項(xiàng)目監(jiān)查和質(zhì)量控制計(jì)劃等試驗(yàn)相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了詳細(xì)介紹和匯報(bào),。李進(jìn)教授,、秦叔逵教授帶領(lǐng)的主要研究者團(tuán)隊(duì)，結(jié)合抗血管生成藥物的特點(diǎn),、特性,，創(chuàng)新性地提出了對(duì)于二線化療失敗的晚期胃癌患者，即便出現(xiàn) RECIST 標(biāo)準(zhǔn)下的腫瘤進(jìn)展,，但在一系列嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)審核下,，在研究者批準(zhǔn)和患者同意的前提下，仍可選擇繼續(xù)使用阿帕替尼,，以增加可能的生存獲益,。
會(huì)議最后，主研究者和到場(chǎng)的各分中心研究者對(duì)臨床試驗(yàn)中可能出現(xiàn)的各種情況,，包括劑量,、不良反應(yīng)、患者醫(yī)療經(jīng)濟(jì)援助等,，進(jìn)行了討論與研究,。
本次會(huì)議，丁香園有機(jī)會(huì)采訪到阿帕替尼臨床試驗(yàn)的幾位研究者,，就阿帕替尼的 IV 期臨床試驗(yàn)的研究目的,、方法、設(shè)計(jì)思路,、研究結(jié)果的預(yù)期等方面進(jìn)行了提問(wèn),。
丁香園：請(qǐng)問(wèn)為何此次 IV 期試驗(yàn)會(huì)選擇以考察阿帕替尼的安全性為主要目的？在 III 期臨床試驗(yàn)中,，已經(jīng)得到阿帕替尼能延長(zhǎng)二線化療失敗后晚期胃癌患者的 OS（總生存期）和 PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）,，為何不在 IV 期臨床試驗(yàn)中將阿帕替尼向與其他一二線化療藥物聯(lián)用的方向推進(jìn)？
李進(jìn)教授：之所以選擇在此次 IV 期試驗(yàn)中主要考察安全性,，是因?yàn)樵?I,、II、III 期試驗(yàn)中患者數(shù)量較少,，一共就 400 多例,，且均為符合納入標(biāo)準(zhǔn)的身體機(jī)能較好的患者,，所以如果擴(kuò)大樣本量，就有可能會(huì)發(fā)現(xiàn)在 II,、III 期試驗(yàn)中沒(méi)有出現(xiàn)的安全性問(wèn)題,，我們希望能觀察到除常見(jiàn)不良反應(yīng)如高血壓、蛋白尿等以外的其他不良反應(yīng),，以保證醫(yī)生在以后的用藥過(guò)程中充分了解阿帕替尼的特性,，以此來(lái)保障患者的用藥安全。
安全性和有效性始終是藥物研發(fā)過(guò)程中最受關(guān)注的兩個(gè)因素,。至于將來(lái)能不能和一線化療藥物聯(lián)用,，這也是未來(lái)的一個(gè)發(fā)展方向。目前,，部分地區(qū)已自主開(kāi)展了一些這方面的臨床研究,，北京、上海,、廣州等地的幾家大型醫(yī)院都在進(jìn)行阿帕替尼與一二線化療藥物聯(lián)用的探索,，相信會(huì)很快會(huì)向大家公布研究結(jié)果。雖然現(xiàn)在我們還沒(méi)有足夠的證據(jù)證明聯(lián)合用藥必定會(huì)產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng),，不過(guò)目前阿帕替尼單藥治療二線化療失敗后的晚期胃癌還是很有效的,。
丁香園：阿帕替尼是針對(duì) VEGFR-2 的靶向藥物，其上市在中國(guó)胃癌患者的治療當(dāng)中會(huì)帶來(lái)一個(gè)怎么樣的變化,？和之前已經(jīng)面世的一些胃癌靶向藥物相比,，如與曲妥珠單抗相比，阿帕替尼以后會(huì)處于一個(gè)什么樣的地位,？
秦叔逵教授：我們都知道高發(fā)腫瘤在全世界有八種腫瘤,，有人開(kāi)玩笑說(shuō)是八大金剛。國(guó)外來(lái)說(shuō)有四大腫瘤：肺癌,、乳腺癌,、結(jié)直腸癌和淋巴瘤。中國(guó)除了這四種腫瘤之外還有獨(dú)具中國(guó)特色的四大腫瘤：肝細(xì)胞癌,、食管癌,、鼻咽癌、胃癌,。
為什么說(shuō)它們是中國(guó)特色腫瘤？基于兩點(diǎn)：
1,、發(fā)病率,、死亡率高。我們的人口只有全球的四分之一到五分之一,，但是這四種腫瘤發(fā)病率和死亡率都幾乎占了全球的一半,，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)其他國(guó)家和人種的發(fā)病率和死亡率。
2、在發(fā)病原因,、分子生物學(xué)和免疫學(xué)特性,、臨床表現(xiàn)、分期,、治療策略上都有明顯的不同,，而這種不同已經(jīng)影響到了預(yù)后。舉一個(gè)例子,，肝癌,、胃癌的后期，歐美平均中位生存期為 6-9 個(gè)月,，而中國(guó)只有 3-4 個(gè)月,。中國(guó)的胃癌有其缺點(diǎn)、特點(diǎn),，如三高一低（發(fā)病率高,、死亡率高、晚期患者多,、早期發(fā)現(xiàn)者少）,。
國(guó)內(nèi)醫(yī)生手術(shù)水平非常好。中國(guó)的胃癌,、亞洲的胃癌都做到 D2 手術(shù)就是根 2 手術(shù),，而歐美多數(shù)是在根 0 或者根 1。但是中國(guó)的胃癌現(xiàn)狀呢,？很多人就診的時(shí)候已經(jīng)是中晚期不能采取手術(shù)的治療手段了,，還有一部分患者盡管做了手術(shù)還是會(huì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，因此保守治療化療是一個(gè)重要的原因,，但是化療不能解決所有的問(wèn)題,，因此在 ToGA 研究之后就出現(xiàn)了胃癌的分子靶向治療。
ToGA 研究奠定了曲妥珠單抗開(kāi)啟了分子靶向藥物治療胃癌的大門,，它主要治療 HER2 過(guò)表達(dá)的胃癌,，聯(lián)合化療 XP 方案來(lái)治療，但是這種 HER2 過(guò)表達(dá)的病人在中國(guó)只占 10%-12%,，或者說(shuō)最高 15%,，那么還有大多數(shù)病人怎么辦呢？85%-88% 的病人都沒(méi)有 HER2 過(guò)表達(dá),，因此還需要去探究其他的分子靶向治療藥物,。
在與國(guó)外同期就有一個(gè) ramucirumab 單抗，這是個(gè)大分子藥物,，與國(guó)內(nèi)的阿帕替尼同是針對(duì) VEGFR-2,，一個(gè)在歐美獲得批準(zhǔn),，一個(gè)在中國(guó)獲得批準(zhǔn)。雖然 ramucirumab 在全球?qū)嶒?yàn)數(shù)據(jù)是陽(yáng)性,，但在亞洲則是陰性結(jié)果,。亞洲的亞組分析說(shuō)明日本的患者或者亞洲的患者與歐美的患者有所不同。而阿帕替尼,，針對(duì)中國(guó)的高發(fā)人群,，臨床試驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性。這是全世界第一個(gè)小分子的,，特別是針對(duì)我們國(guó)家高發(fā)特色腫瘤研發(fā)的藥物,。
第二點(diǎn)，它是口服藥,，非常方便,。注射劑有諸多問(wèn)題，包括到醫(yī)院注射,、注射代價(jià)等非常不方便,，而阿帕替尼是口服藥，給藥方便,，劑量易調(diào)整,，也更簡(jiǎn)便維持血藥濃度恒定。
第三點(diǎn),，相比國(guó)外這些藥物,，它的價(jià)格相對(duì)要低得多，少于 2 萬(wàn) / 月,，同時(shí)藥企與慈善機(jī)構(gòu)聯(lián)合,，向一定比例的患者贈(zèng)送藥物，這也使得給患者的費(fèi)用降低?，F(xiàn)在阿帕替尼是用于三線的標(biāo)準(zhǔn)治療,，我們籠統(tǒng)地講一線有赫賽汀（曲妥珠單抗）聯(lián)合化療來(lái)治療 HER2 過(guò)表達(dá)的一部分胃癌,，二線有 ramucirumab 在國(guó)外聯(lián)合化療來(lái)治療二線,，但是二線以后在全世界是無(wú)藥可用的。那么山重水復(fù)疑無(wú)路,，柳暗花明又一村,，現(xiàn)在有了阿帕替尼成為標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。
丁香園：如您所說(shuō),，3000 例的樣本可以觀察到千分率水平的副作用,，那 2000 例是否足夠？
詹思延教授：換句話說(shuō),，腫瘤藥物的研究太復(fù)雜,。我們一般所說(shuō)的不良事件，即是指用藥期間出現(xiàn)的任何的不利的事件都叫不良事件,。而腫瘤患者本身可能會(huì)出現(xiàn)各種癥狀并且合并使用各種藥物,，在這種情況下如何區(qū)分，是藥物的作用,，原患疾病的作用，還是合并使用的藥物甚至包括食療,、各種偏方秘方的作用,。
所以抗腫瘤藥方面的，據(jù)我所知,，III 期研究中大概 60% 的患者會(huì)出現(xiàn)不良事件,，所以這么看來(lái) 2000 例是足夠的。這和其他領(lǐng)域治療藥物不良反應(yīng)與原患病比較容易區(qū)分的情況是不一樣的,，腫瘤本身的不良事件非常多,。所以法規(guī)要求就是 2000 例。
丁香園：阿帕替尼作為我國(guó)自主研制的小分子靶向藥物,，它在晚期胃癌治療領(lǐng)域的突破性成就有目共睹,，在您看來(lái)，阿帕替尼的研發(fā)道路上曾經(jīng)遇到的最大的困難是什么,？
孫飄揚(yáng)董事長(zhǎng)：因?yàn)榘⑴撂婺崾堑谝粋€(gè)在中國(guó)做臨床試驗(yàn)的分子靶向抗癌藥物,，以至于對(duì)病人的了解、對(duì)整個(gè)試驗(yàn)的了解還有跟專家的溝通上都存在很多的問(wèn)題,，其中方案的制定,，試驗(yàn)中的一些安全性問(wèn)題以及最后數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)等很多問(wèn)題到實(shí)際當(dāng)中變得客觀復(fù)雜?？偨Y(jié)來(lái)說(shuō),，我們遇到的最大的困難是沒(méi)有經(jīng)驗(yàn)，尤其是在方案的制定,、病人的依從性和對(duì)試驗(yàn)的把關(guān)上,，我們正是在試驗(yàn)中不斷的摸索前進(jìn)的。
丁香園：阿帕替尼在中國(guó)的多中心臨床研究中已經(jīng)獲得了一個(gè)巨大的進(jìn)展,，那它有沒(méi)有考慮在國(guó)際或者亞洲的一些多中心研究中做一些規(guī)劃呢？
周云曙總經(jīng)理：基于幾百例的臨床病例數(shù)據(jù),，目前獲得了 CFDA 的批準(zhǔn),，我們希望通過(guò) IV 期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證藥物的有效性和安全性，在獲得足夠的數(shù)據(jù)后,，我們才可能會(huì)考量進(jìn)軍日本或韓國(guó)阿帕替尼市場(chǎng),。
丁香園：鑒于阿帕替尼在胃癌晚期治療是一個(gè)突破性的進(jìn)展，上市后阿帕替尼的研究重點(diǎn)會(huì)轉(zhuǎn)向哪個(gè)方面,？會(huì)考慮重點(diǎn)推薦阿帕替尼在其他腫瘤領(lǐng)域療效的研究嗎？
房澍名總監(jiān)：我們?cè)谌ツ晔辉路菽玫搅说谝粋€(gè)適應(yīng)癥胃癌,，目前處于在研狀態(tài)的還有肺癌和肝癌,，肺癌領(lǐng)域的研究在今年年初已經(jīng)正式啟動(dòng)相關(guān) III 期臨床研究,，肝癌的研究則是由秦叔逵院長(zhǎng)牽頭,，目前已入組 80 名左右的患者，這是我們?cè)诶^續(xù)往前做的,。
