來自英國諾丁漢大學(xué)的 Jeffcoate 博士綜述了夏科氏足綜合征的最新研究進(jìn)展,，于近期發(fā)表在 Diabetic Medicine 雜志上。
夏科氏足綜合征又稱神經(jīng)性骨關(guān)節(jié)病,，其特點是活躍期炎癥反應(yīng)后緊隨不同程度跟骨結(jié)構(gòu)永久性破壞,。盡管該名稱沒有提到軟組織病變，實際上軟組織炎癥反應(yīng)是夏科氏足綜合征急性期的普遍臨床特點,，也是診斷要點之一,。在糖尿病患者年發(fā)病率約為 0.1%，如果在發(fā)病前 3 個月得到診療預(yù)后較好。
1. 組織與病理生理學(xué)
目前沒有關(guān)于夏科氏足綜合征組織學(xué)改變的研究,。發(fā)病過程為各種因素引起炎癥反應(yīng)后最終激活 RANKL-NFκB 信號途徑,，繼發(fā)神經(jīng)病變。破骨細(xì)胞的激活是損傷,、清除骨碎片的正常應(yīng)答之一,。盡管過程非常短暫。如果病人痛覺下降并且堅持用發(fā)炎的患肢走路,，將會引起無法控制的炎癥以及持續(xù)進(jìn)展的骨質(zhì)溶解，最終導(dǎo)致骨折或者關(guān)節(jié)脫位,。
關(guān)節(jié)脫位的發(fā)生可能與韌帶和關(guān)節(jié)囊插入骨組織導(dǎo)致骨組織強(qiáng)度下降有關(guān),，也可能與神經(jīng)源性多肽（比如降鈣素基因相關(guān)多肽）下降引起原本由許多神經(jīng)支配的關(guān)節(jié)囊彈性下降有關(guān)。
2. 易患因素
糖尿病患者感覺神經(jīng)病變導(dǎo)致的痛覺障礙主要表現(xiàn)為：銳痛感覺喪失而深部痛覺完整,。保護(hù)性感覺的不同程度喪失使病人患肢繼續(xù)承受重量繼而發(fā)生損傷,。運動神經(jīng)病變引起足部伸肌、屈肌作用不平衡,，導(dǎo)致足部姿勢的改變,、增加足部異常受力也會使受損發(fā)生幾率增大。
由于動脈壁硬化引起包括血管舒縮障礙在內(nèi)的肢體遠(yuǎn)端血流異常,，在夏科氏足綜合征發(fā)病初期也起著重要作用,。有證據(jù)表明動脈搏動異常將會影響骨結(jié)構(gòu)。
降鈣素基因多肽,、P 物質(zhì)以及一氧化氮（抑制成骨細(xì)胞凋亡,、保持骨強(qiáng)度）釋放減少與夏科氏足綜合征的關(guān)系已經(jīng)引起越來越多的關(guān)注?？赡艿臋C(jī)制是（1）降低發(fā)病前骨強(qiáng)度（2）在活躍期增強(qiáng) RANKL 的表達(dá)并激活破骨細(xì)胞（3）影響微小骨折的愈合,。
神經(jīng)病變是夏科氏足綜合征發(fā)病的先決條件，而神經(jīng)病變的出現(xiàn)往往與高血糖的病程有關(guān),。很明顯的是 1 型糖尿病患者的平均年齡要小于 2 型糖尿病,。胰島細(xì)胞多肽，比如胰高血糖素,、胰淀粉樣多肽的減少可能與 1 型糖尿病患者骨結(jié)構(gòu)的完整性的破壞有關(guān),。但現(xiàn)在仍無證據(jù)表明 1 型、2 型糖尿病患者夏科氏足綜合征在流行病學(xué)以及臨床表現(xiàn)有和異同,。
盡管低血糖可增加骨折發(fā)生風(fēng)險,，但低血糖與夏科氏足綜合征的發(fā)病、進(jìn)展以及治療的關(guān)系仍不明確,。
從生物力學(xué)角度認(rèn)為肥胖會增加夏科氏足綜合征的發(fā)病風(fēng)險,，但關(guān)于 BMI 與夏科氏足綜合征的關(guān)系還不明確。 另有研究發(fā)現(xiàn)，夏科氏足更易發(fā)生在控制較差的 1 型糖尿病女性患者或進(jìn)食障礙患者,。
糖尿病患者,，由于代謝紊亂脂質(zhì)氧化、自由基等作用引起 RANKL/NFκB 信號通路激活標(biāo)志物 OPG 的升高,。長期慢性血糖升高使膠原蛋白糖化,，進(jìn)一步引起肌腱和結(jié)締組織縮短。在此基礎(chǔ)上,，站立以及運動時由于受力不均會加重對運動神經(jīng)的損傷,。
在 CDUK 研究中發(fā)現(xiàn) 35% 夏科氏足綜合征患者約 35% 患者發(fā)病之前有足部潰瘍，足部潰瘍引起的炎癥反應(yīng)可引起骨質(zhì)溶解,，是引起夏科氏足綜合癥的另一個重要因素,。由于腎病以及神經(jīng)病變均是糖尿病大血管并發(fā)癥引起，夏科氏綜合征亦與腎病有關(guān),。另由于維生素 D 強(qiáng)化減少,、甲狀旁腺功能減退引起腎衰竭可引起骨強(qiáng)度變化，也成為該病病因之一,。
腎臟 - 胰腺雙移植的 1 型糖尿病患者由于接受免疫抑制治療,，也是夏科氏足綜合征的高危人群之一。另有研究發(fā)現(xiàn),，部分夏科氏足綜合征患者骨保護(hù)素基因突變,，這可能是其遺傳學(xué)基礎(chǔ)。
除了糖尿病病人外,，三期梅毒,、麻風(fēng)、乙醇濫用,、脊髓空洞癥等患者均可引起夏科氏足綜合征,，但糖尿病仍然是最常見的發(fā)病原因。
3. 臨床表現(xiàn)
微小創(chuàng)傷,、足部潰瘍,、手術(shù)以及骨髓炎均可引起夏科氏足綜合癥的臨床表現(xiàn)。夏科氏足綜合征的夏科氏足綜合征可僅表現(xiàn)為炎癥反應(yīng),，合并或者不合并骨結(jié)構(gòu)受損,。由于受力不均科導(dǎo)致暴露的皮膚產(chǎn)生潰瘍、并繼發(fā)感染,。中后部足部骨骼以及關(guān)節(jié)最容易受損,，包括骨折、內(nèi)側(cè)楔骨錯位,、第二至第五跖跗關(guān)節(jié)的橫向錯位,、距舟關(guān)節(jié)脫位等,。
4. 診斷
夏科氏足診斷的最大障礙即為臨床醫(yī)生很難想到此病發(fā)生的可能。
一旦懷疑本病,，臨床醫(yī)生應(yīng)立即行 X 線檢查,。在臨床表現(xiàn)加上骨折或者關(guān)節(jié)脫位的基礎(chǔ)上，醫(yī)生就可以診斷,、治療,。如果 X 線檢查未見明顯異常，應(yīng)盡快行 MRI 檢查以觀察軟組織炎癥以及骨髓脂肪病變,。如果 MRI 檢查正常,，則可以排除診斷。無明顯移位的骨折 CT 檢查比 MRI 檢查更有意義,。
夏科氏足綜合征急性期的 MRI 檢查與骨髓炎非常相似,，這需要有經(jīng)驗的放射科醫(yī)生仔細(xì)進(jìn)行確診。標(biāo)記的中性粒細(xì)胞掃描可以區(qū)分感染與夏科氏足綜合征,，但由于價格昂貴而不能廣泛應(yīng)用。PET/CT 的應(yīng)用也因此收到限制,。血清炎癥轉(zhuǎn)化因子在骨髓炎以及夏科氏足綜合征患者均可升高,，因此診斷價值不大。骨組織活檢以為微生物等檢查可以確診,，但急性骨髓炎本身也會引起夏科氏足綜合征的同樣改變,。
夏科氏足綜合征有三種分型，分別是：依據(jù)病程的 Eichenholtz 分型,、根據(jù)受損關(guān)節(jié)的 Sanders - Frykberg 分型以及 Chantelau - Grutzner 分型,。
5. 治療
非手術(shù)治療：減壓
減壓的目的有兩個：（1）阻斷炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的足部損傷（2）保護(hù)易受損的骨骼以及關(guān)節(jié)。
減壓療程應(yīng)持續(xù)到緩解期或者到可以穿鞋子,。CDUK 研究建議應(yīng)持續(xù) 9-12 個月,。而來自丹麥、北美等研究建議時間應(yīng)小于 6 個月,。而大部分學(xué)者亦更傾向于后者,。而研究的差異主要來源于緩解期定義的不同。那么,，到底什么是緩解期呢,？
關(guān)于什么時候即進(jìn)入緩解期并無明確定義。評價指標(biāo)之一就是足部溫差小于 2℃,。動態(tài) MRI 檢查可以用來預(yù)測進(jìn)入恢復(fù)期的時間,，但由于價格昂貴限制了其廣泛使用。另外,，活躍期夏科氏足綜合征的 MRI 變化主要與骨髓脂肪,、炎癥組織相互替代。其他的影像學(xué)檢查更有意義，比如已經(jīng)提到的 PER/CT,，X 線平片檢查可以用來評價足部骨骼的損傷情況,。
一般認(rèn)為一旦進(jìn)入緩解期，同側(cè)病變復(fù)發(fā)的幾率很小,。但也有一些報道患側(cè)疾病復(fù)發(fā)率相對較高,。可能的原因是停止減壓治療后疾病并未完全進(jìn)入緩解期,。
延長減壓時間并不是沒有并發(fā)癥發(fā)生的可能,，包括雙側(cè)足的擦傷、骨量減少,、二次血栓形成等,。
其他非手術(shù)治療措施
CDUK 以及另一項研究發(fā)現(xiàn)二磷酸鹽類對疾病轉(zhuǎn)歸無益處甚至?xí)娱L疾病病程。關(guān)于降鈣素治療的臨床數(shù)據(jù)研究已經(jīng)發(fā)表,，但該藥物已經(jīng)在市場被收回,。糖皮質(zhì)激素以及非甾體類消炎藥可以阻斷 RANKL/OPG 信號通路，但對本病的效果還需進(jìn)一步研究,。而且使用非甾體類消炎藥會增加腎功能損害的危險,。重組甲狀旁腺激素的隨機(jī)臨床實驗已經(jīng)在進(jìn)行中，到目前為止,，研究結(jié)論還未揭曉,。
活躍期手術(shù)治療
活躍期手術(shù)治療可延長愈合時間或者引發(fā)二次感染?；颊呤欠襁M(jìn)行手術(shù)治療還有待于進(jìn)一步研究,。目前流行的德國 - 奧地利共識一致認(rèn)為：（1）足部畸形但是可以承受身體重量不適于手術(shù)（2）對于關(guān)節(jié)脫位或穩(wěn)定性較差者可以考慮手術(shù)治療
ADA 的共識則更為慎重：關(guān)節(jié)骨折或者脫位應(yīng)行手術(shù)治療、急性神經(jīng)病變性骨折的初期治療應(yīng)與其他類型骨折治療方法相同,。如果關(guān)節(jié)脫位不能重建,，應(yīng)盡早考慮截肢。
非活躍期手術(shù)治療
一旦進(jìn)入緩解期,，為盡快回復(fù)站立行走功能,、減少二次潰瘍的發(fā)生，應(yīng)盡快實行包括關(guān)節(jié)固定融合術(shù)等重建手術(shù),。
并發(fā)生的治療
除了存在截肢的風(fēng)險之外,，夏科氏足綜合征最大的風(fēng)險就是活躍期病程較長影響生活質(zhì)量，會增加焦慮以及抑郁的發(fā)生風(fēng)險,。
長期治療措施
雙側(cè)足部病變發(fā)生風(fēng)險約為 20-25%,。另外約 10-15% 夏科氏足病人會出現(xiàn)對側(cè)病變。夏科氏足綜合征患者應(yīng)進(jìn)行長期的特殊監(jiān)護(hù),，包括定期足病學(xué)知識學(xué)習(xí),、以及如何最大可能的減少潰瘍的發(fā)生,。經(jīng)過隨訪 8 年，夏科氏足綜合征總死亡率約為 29%,。另一項對 117 例患者進(jìn)行隨訪 5 年,，總死亡率約為 40%, 平均減少壽命為 14 年。而夏科氏足引起大血管病變是死亡的主要原因,。
6. 預(yù)防
目前對于如何預(yù)防夏科氏足綜合征仍無較好意見,。對于高危患者,，一旦出現(xiàn)類似夏科氏足綜合征癥狀,，應(yīng)立即考慮到本病的可能性并盡早診斷治療。
