病例介紹
患者,，女，28 歲,，因突發(fā)頭痛,、發(fā)熱、皮疹到本院急診科就診,?；颊唧w健，就診當(dāng)天早晨因劇烈全頭痛痛醒,，服用對(duì)乙酰氨基酚或布洛芬均不能緩解,；伴惡心，嘔吐非血性,、非膽汁性物一次,。隨后患者繼續(xù)入睡，幾個(gè)小時(shí)后因彌漫性肌痛再次醒來(lái),，此時(shí)患者體溫 37.7℃,，并發(fā)現(xiàn)腹部,、胸部及右臂出現(xiàn)皮疹，皮疹細(xì)小,、色紅,、表面平坦、無(wú)瘙癢,、無(wú)疼痛,。
患者 9 歲時(shí)曾患細(xì)菌性腦膜炎，癥狀與此次發(fā)病類似,。無(wú)中耳炎,、鼻竇炎、肺炎,、及皮膚感染史,。在本次發(fā)病前 10 個(gè)月，曾有發(fā)作性腎結(jié)石絞痛一次,，并自排腎石,。此外，患者還有焦慮癥病史,。目前口服西酞普蘭,、雌孕激素混合性避孕藥?；颊咴V幼年曾按時(shí)接種各種疫苗,，還曾接種抗腦膜炎奈瑟菌疫苗。無(wú)藥物過(guò)敏史,。
患者目前獨(dú)居,，為職業(yè)律師，近期未曾到新英格蘭以外的地區(qū),，未接觸病人,。最近有新男朋友,，但性生活不活躍,。不吸煙，不接觸毒品,，極少喝酒,。其父母居住于附近，患者曾接觸父母所豢養(yǎng)的兩只狗,，未曾接觸其他動(dòng)物,，近期無(wú)蜱、虱,、蚊蟲叮咬史,。否認(rèn)家族免疫缺陷病及自身免疫性疾病病史,。
體格檢查：患者神清，體溫 37.3℃,，脈搏 92 次 / 分,，血壓 122/68mmHg，呼吸 18 次 / 分,，呼吸空氣時(shí)氧飽和度 100%,。胸部、腹部,、大腿見散在出血點(diǎn),，右肩膀見紫癜樣病變，觸之軟,，無(wú)皮下捻發(fā)感（圖 1）,。其他體格檢查未見異常。
圖 1 腹部和肩膀的照片,。入院時(shí),，患者腹部（圖 A）、胸部及大腿散在的出血點(diǎn),；右肩質(zhì)軟紫癜樣病變（圖 B）,。
實(shí)驗(yàn)室檢查：紅細(xì)胞壓積、血紅蛋白,、紅細(xì)胞,、血凝常規(guī)、乳酸,、腎功能,、血鈣、總蛋白,、白蛋白,、球蛋白、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶,、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶,、堿性磷酸酶、脂肪酶均正常,，其他檢查結(jié)果見表格 1,。流感病毒、呼吸道合胞病毒試驗(yàn)陰性,。
尿液分析顯示檢出微量酮體,，尿膽紅素（+），見尿隱血,、白蛋白及尿膽原,；白細(xì)胞 3-5 個(gè) / 高倍鏡,，紅細(xì)胞 5-10 個(gè) / 高倍鏡，高倍鏡下可見細(xì)菌（+）,、移行細(xì)胞,、腎小管上皮細(xì)胞、鱗狀細(xì)胞,、非晶體結(jié)晶及黏蛋白,。行血、尿培養(yǎng)及淋巴穿刺術(shù)后靜脈予頭孢曲松鈉,、萬(wàn)古霉素,、阿昔洛韋、地塞米松等治療,。腦脊液（CSF）檢查結(jié)果見表格 1,。
* 葡萄糖含量值乘 0.05551 轉(zhuǎn)換為 mmol/L，膽紅素值乘 17.1 轉(zhuǎn)換為μmol/L,，磷數(shù)值乘 0.3229 轉(zhuǎn)換為 mmol/L,，鎂數(shù)值乘 0.4114 轉(zhuǎn)換為 mmol/L。?馬薩諸塞州總醫(yī)院使用的參考范圍是非孕期無(wú)相關(guān)疾病成人參考范圍,，并不適合所有病人,。
到達(dá)急診科后 90 分鐘內(nèi)，患者體溫升到 39℃,，脈搏加快到 122 次 / 分鐘,。之后患者軀干、手臂,、腿部出現(xiàn)新的出血點(diǎn),。予患者對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬,、胃復(fù)安,、氯化鉀、磷酸鉀及磷酸鈉治療,。復(fù)查激活部分凝血酶原時(shí)間,、纖維蛋白原水平、結(jié)合珠蛋白水平,、乳酸脫氫酶均正常,，D-2 聚體 785ng/ml（參考范圍＜500）,?；颊呤兆∪朐骸Ｈ朐旱?1 天,，患者仍頭痛,，伴輕度頸強(qiáng)直,；發(fā)熱、心動(dòng)過(guò)速及肌痛緩解,，其他無(wú)變化,。繼續(xù)予頭孢曲松鈉、阿昔洛韋和地塞米松治療,。
鑒別診斷
該患者出現(xiàn)的進(jìn)行性瘀點(diǎn)樣皮疹提示病程進(jìn)展迅速,，需要及時(shí)識(shí)別及處理?；颊卟∏檫M(jìn)展的時(shí)間軸使本病例的主要特點(diǎn)十分突出（圖 2）,，這些可以通過(guò)單獨(dú)的病史采集和體格檢查而得，強(qiáng)調(diào)了基本臨床技能在醫(yī)療急癥早期診斷中的關(guān)鍵性,。
圖 2 24 小時(shí)內(nèi)的癥狀和體征
1 全身炎癥反應(yīng)綜合征
該病例似乎是同時(shí)出現(xiàn)皮膚和中樞神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)的系統(tǒng)性疾病,。在送到急診科時(shí)，患者的心率高于 90 次 / 分鐘,，白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞12,000/cm3,。根據(jù)上述兩項(xiàng)結(jié)果，患者達(dá)到了全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）的診斷標(biāo)準(zhǔn),。
2 血管病變
患者第二個(gè)明顯的表現(xiàn)是皮膚出血點(diǎn)及紫癜樣病變,，這提示存在血管病變的可能。同時(shí)應(yīng)該注意到患者并沒有出現(xiàn)大皰,、壞疽樣改變及皮膚捻發(fā)感等提示組織壞死或梗死的表現(xiàn),，也沒有出現(xiàn)如彌漫性紫癜這種提示暴發(fā)性紫癜的表現(xiàn)。
3 腦膜炎
除 SIRS 和血管病變外,，該患者還出現(xiàn)了急性腦膜炎的癥狀,，如突發(fā)嚴(yán)重頭痛起病、CSF 檢查結(jié)果顯示中性粒細(xì)胞增加,。本例患者的輕微腦脊液檢查異常也可能提示患者處于細(xì)菌性腦膜炎早期,。根據(jù)患者一系列臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果以及感染性血管病變的表現(xiàn)，細(xì)菌引起的腦膜炎仍是最可能的診斷,。
3.1 引發(fā)腦膜炎的細(xì)菌
肺炎鏈球菌,、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌,、淋病奈瑟菌,、犬咬嗜二氧化碳菌、化膿性鏈球菌,、立克次體,、炭疽、金格桿菌（革蘭氏陰性桿菌）、其他革蘭氏陰性桿菌如銅綠假單胞菌均可能引發(fā)腦膜炎,。
腦膜炎奈瑟菌感染病程進(jìn)展迅速,，偶見暴發(fā)性病程，以敗血癥,、瘀點(diǎn),、紫癜和腦膜炎為特點(diǎn)。該病原體是成人細(xì)菌性腦膜炎第二大常見病因,，大多數(shù)為散發(fā)病例,。盡管腦膜炎奈瑟菌感染以青少年居多，但卻主要在于 25~64 歲的成人中發(fā)病,。成人細(xì)菌性腦膜炎并發(fā)皮疹的患者有 2/3 診斷為腦膜炎球菌病,，其中大多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)。成人腦膜炎球菌病患者中 49% 的患者在 24 小時(shí)內(nèi)就診,，其中 64% 的患者有皮疹,；皮疹大多為瘀點(diǎn)，1/4 有紫癜,、瘀斑,，或兩者并存。這都與本例表現(xiàn)一致,。
3.2 引起腦膜炎的其他病因
盡管患者的病程與細(xì)菌感染最為吻合,，鑒別診斷時(shí)仍需要考慮其他病因引起的腦膜炎，如腸道病毒,、出血性病毒性疾病包括埃博拉病毒,、細(xì)小病毒、流感病毒感染,。非感染性病因中,，我們應(yīng)考慮到系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及藥源性腦膜炎的可能性。
3.3 復(fù)發(fā)性腦膜炎
為什么本例患者在兒時(shí)已經(jīng)發(fā)生過(guò)一次腦膜炎,，成年后會(huì)再次發(fā)?。拷K末補(bǔ)體成分（C5,、C6,、C7、C8 或 C9）缺乏可以解釋患者球菌性腦膜炎的易感性,、病情相對(duì)輕微（以非顯性彌漫性血管內(nèi)凝血,、無(wú)暴發(fā)性紫癜為特點(diǎn)）以及快速恢復(fù)。除 C9 外,，其他終末補(bǔ)體成分缺乏都與復(fù)發(fā)性腦膜炎球菌病相關(guān),。
通過(guò)聯(lián)系州衛(wèi)生局,，發(fā)現(xiàn)患者 9 歲時(shí)腦膜炎發(fā)病的致病菌是 B 型腦膜炎奈瑟菌。因此高度懷疑患者存在補(bǔ)體相關(guān)性疾病,，建議向免疫學(xué)專家進(jìn)行咨詢,，并幫助評(píng)估是否存在免疫缺陷,。此外,，由于考慮腦膜炎奈瑟菌感染，建議與患者有密切接觸的人通過(guò)口服利福平預(yù)防感染,。
患者在使用抗菌素之前,，于急診科采集兩組血標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)。培養(yǎng)約 24 小時(shí)后,，兩個(gè)需氧瓶中均可檢測(cè)到細(xì)菌增長(zhǎng),。革蘭氏染色顯示：可見胞內(nèi)和胞外革蘭氏陰性咖啡豆樣雙球菌（圖 3）。在固體介質(zhì)中對(duì)血培養(yǎng)基進(jìn)行再次培養(yǎng)確認(rèn)菌群為腦膜炎奈瑟菌,。體外試驗(yàn)表明,，該菌群對(duì)青霉素和頭孢曲松鈉均敏感。腦脊液樣本革蘭氏染色見大量中性粒細(xì)胞,，但未見微生物體,，培養(yǎng)結(jié)果陰性。血培養(yǎng)菌株提交州衛(wèi)生局實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行血清型分析,，結(jié)果顯示該菌株不可分群,，但有莢膜。
圖 3：血培養(yǎng)革蘭氏染色顯示胞內(nèi)和胞外革蘭氏陰性咖啡豆樣雙球菌（箭頭處）,。
由于這是患者第二次患侵襲性腦膜炎球菌病,，故隨后進(jìn)行了免疫相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查?；颊?B 細(xì)胞功能均未見異常,。IgG、IgA,、IgM 水平,，血清蛋白電泳，C3,、C4,、B 因子均正常。但總補(bǔ)體溶血活性測(cè)定（CH50）和補(bǔ)體旁路活性測(cè)定（AH50）均降低,，CH50＜3U/ml（參考范圍 63-145）,，AH50 則僅有正常水平的 12%（參考范圍 75-170）。這提示某個(gè)終末補(bǔ)體成分（C5,、C6,、C7,、C8 或 C9）缺乏。測(cè)定結(jié)果最終為 C8 缺乏——僅為 13U/ml,，而參考范圍是 33-58U/ml,。
C8缺乏可使侵襲性腦膜炎奈瑟菌感染的風(fēng)險(xiǎn)大幅度提高。雖然低水平或一過(guò)性腦膜炎球菌菌血癥可由免疫調(diào)節(jié)作用和隨后的細(xì)胞吞噬作用控制,，但高水平或持續(xù)性的菌血癥則需要補(bǔ)體系統(tǒng)發(fā)揮作用清除細(xì)菌,。疫苗接種是提高早期調(diào)節(jié)吞噬作用應(yīng)答水平的方法之一，然而,，在打破腦膜炎奈瑟菌的防御機(jī)制及保護(hù)機(jī)體對(duì)抗侵襲性疾病上,，最重要的還是終末補(bǔ)體成分完整和充分的應(yīng)答。
治療及隨訪
在得到血培養(yǎng)結(jié)果后,，予患者頭孢曲松鈉靜脈輸注治療 7 天,。患者熱退,，皮疹完全消退,。出院 2 周后，患者復(fù)診,，情況良好,。患者接種了 4 價(jià)腦膜炎球菌結(jié)合疫苗,、13 價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗和 B 型流感嗜血桿菌疫苗,；我們處方了口服抗生素，以供她出現(xiàn)復(fù)發(fā)性腦膜炎而無(wú)法及時(shí)就醫(yī)時(shí)使用,。5 個(gè)月后患者再次復(fù)診,，第 2 次接種四價(jià)腦膜炎球菌結(jié)合疫苗?；颊咧毕涤H屬進(jìn)行補(bǔ)體缺乏癥相關(guān)檢測(cè),，發(fā)現(xiàn)她姐姐同樣患有 C8 缺乏癥。
對(duì)于終末補(bǔ)體缺乏癥患者,，其腦膜炎奈瑟菌感染的幾率較非終末補(bǔ)體缺乏患者高 7000-10000 倍,；此外，約 50% 終末補(bǔ)體缺乏癥患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)性腦膜炎奈瑟菌感染,。不過(guò),，值得慶幸的是，終末補(bǔ)體缺乏癥患者腦膜炎奈瑟菌感染的病情較輕,，死亡率也較非終末補(bǔ)體缺乏癥患者低,。該患者可從接種 B 型腦膜炎奈瑟菌疫苗中受益，但當(dāng)時(shí)在美國(guó)還沒有該疫苗,，患者從加拿大成功購(gòu)買該疫苗接種,。
最終診斷
侵襲性腦膜炎奈瑟菌感染并原發(fā)性 C8 缺乏癥,。
