病例介紹
患者,，女，28 歲,，因突發(fā)頭痛,、發(fā)熱、皮疹到本院急診科就診,?；颊唧w健，就診當天早晨因劇烈全頭痛痛醒,，服用對乙酰氨基酚或布洛芬均不能緩解,；伴惡心，嘔吐非血性,、非膽汁性物一次,。隨后患者繼續(xù)入睡，幾個小時后因彌漫性肌痛再次醒來,，此時患者體溫 37.7℃,，并發(fā)現(xiàn)腹部、胸部及右臂出現(xiàn)皮疹,，皮疹細小,、色紅,、表面平坦、無瘙癢,、無疼痛,。
患者 9 歲時曾患細菌性腦膜炎，癥狀與此次發(fā)病類似,。無中耳炎,、鼻竇炎、肺炎,、及皮膚感染史,。在本次發(fā)病前 10 個月，曾有發(fā)作性腎結(jié)石絞痛一次,，并自排腎石。此外,，患者還有焦慮癥病史,。目前口服西酞普蘭、雌孕激素混合性避孕藥,?；颊咴V幼年曾按時接種各種疫苗，還曾接種抗腦膜炎奈瑟菌疫苗,。無藥物過敏史,。
患者目前獨居，為職業(yè)律師,，近期未曾到新英格蘭以外的地區(qū),，未接觸病人。最近有新男朋友,，但性生活不活躍,。不吸煙，不接觸毒品,，極少喝酒,。其父母居住于附近，患者曾接觸父母所豢養(yǎng)的兩只狗,，未曾接觸其他動物,，近期無蜱、虱,、蚊蟲叮咬史,。否認家族免疫缺陷病及自身免疫性疾病病史。
體格檢查：患者神清,，體溫 37.3℃,，脈搏 92 次 / 分，血壓 122/68mmHg，呼吸 18 次 / 分,，呼吸空氣時氧飽和度 100%,。胸部、腹部,、大腿見散在出血點,，右肩膀見紫癜樣病變，觸之軟,，無皮下捻發(fā)感（圖 1）,。其他體格檢查未見異常。
圖 1 腹部和肩膀的照片,。入院時,，患者腹部（圖 A）、胸部及大腿散在的出血點,；右肩質(zhì)軟紫癜樣病變（圖 B）,。
實驗室檢查：紅細胞壓積、血紅蛋白,、紅細胞,、血凝常規(guī)、乳酸,、腎功能,、血鈣、總蛋白,、白蛋白,、球蛋白、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶,、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶,、堿性磷酸酶、脂肪酶均正常,，其他檢查結(jié)果見表格 1,。流感病毒、呼吸道合胞病毒試驗陰性,。
尿液分析顯示檢出微量酮體,，尿膽紅素（+），見尿隱血,、白蛋白及尿膽原,；白細胞 3-5 個 / 高倍鏡，紅細胞 5-10 個 / 高倍鏡,，高倍鏡下可見細菌（+）,、移行細胞,、腎小管上皮細胞、鱗狀細胞,、非晶體結(jié)晶及黏蛋白,。行血、尿培養(yǎng)及淋巴穿刺術(shù)后靜脈予頭孢曲松鈉,、萬古霉素,、阿昔洛韋、地塞米松等治療,。腦脊液（CSF）檢查結(jié)果見表格 1,。
* 葡萄糖含量值乘 0.05551 轉(zhuǎn)換為 mmol/L，膽紅素值乘 17.1 轉(zhuǎn)換為μmol/L,，磷數(shù)值乘 0.3229 轉(zhuǎn)換為 mmol/L,，鎂數(shù)值乘 0.4114 轉(zhuǎn)換為 mmol/L。?馬薩諸塞州總醫(yī)院使用的參考范圍是非孕期無相關疾病成人參考范圍,，并不適合所有病人,。
到達急診科后 90 分鐘內(nèi)，患者體溫升到 39℃,，脈搏加快到 122 次 / 分鐘。之后患者軀干,、手臂,、腿部出現(xiàn)新的出血點。予患者對乙酰氨基酚,、布洛芬,、胃復安、氯化鉀,、磷酸鉀及磷酸鈉治療,。復查激活部分凝血酶原時間、纖維蛋白原水平,、結(jié)合珠蛋白水平,、乳酸脫氫酶均正常，D-2 聚體 785ng/ml（參考范圍＜500）,?；颊呤兆∪朐骸Ｈ朐旱?1 天,，患者仍頭痛,，伴輕度頸強直；發(fā)熱,、心動過速及肌痛緩解,，其他無變化,。繼續(xù)予頭孢曲松鈉、阿昔洛韋和地塞米松治療,。
鑒別診斷
該患者出現(xiàn)的進行性瘀點樣皮疹提示病程進展迅速,，需要及時識別及處理?；颊卟∏檫M展的時間軸使本病例的主要特點十分突出（圖 2）,，這些可以通過單獨的病史采集和體格檢查而得，強調(diào)了基本臨床技能在醫(yī)療急癥早期診斷中的關鍵性,。
圖 2 24 小時內(nèi)的癥狀和體征
1 全身炎癥反應綜合征
該病例似乎是同時出現(xiàn)皮膚和中樞神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)的系統(tǒng)性疾病,。在送到急診科時，患者的心率高于 90 次 / 分鐘,，白細胞計數(shù)＞12,000/cm3,。根據(jù)上述兩項結(jié)果，患者達到了全身炎癥反應綜合征（SIRS）的診斷標準,。
2 血管病變
患者第二個明顯的表現(xiàn)是皮膚出血點及紫癜樣病變,，這提示存在血管病變的可能。同時應該注意到患者并沒有出現(xiàn)大皰,、壞疽樣改變及皮膚捻發(fā)感等提示組織壞死或梗死的表現(xiàn),，也沒有出現(xiàn)如彌漫性紫癜這種提示暴發(fā)性紫癜的表現(xiàn)。
3 腦膜炎
除 SIRS 和血管病變外,，該患者還出現(xiàn)了急性腦膜炎的癥狀,，如突發(fā)嚴重頭痛起病、CSF 檢查結(jié)果顯示中性粒細胞增加,。本例患者的輕微腦脊液檢查異常也可能提示患者處于細菌性腦膜炎早期,。根據(jù)患者一系列臨床癥狀和實驗室檢查結(jié)果以及感染性血管病變的表現(xiàn)，細菌引起的腦膜炎仍是最可能的診斷,。
3.1 引發(fā)腦膜炎的細菌
肺炎鏈球菌,、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌,、淋病奈瑟菌,、犬咬嗜二氧化碳菌、化膿性鏈球菌,、立克次體,、炭疽、金格桿菌（革蘭氏陰性桿菌）,、其他革蘭氏陰性桿菌如銅綠假單胞菌均可能引發(fā)腦膜炎,。
腦膜炎奈瑟菌感染病程進展迅速，偶見暴發(fā)性病程,，以敗血癥,、瘀點,、紫癜和腦膜炎為特點。該病原體是成人細菌性腦膜炎第二大常見病因,，大多數(shù)為散發(fā)病例,。盡管腦膜炎奈瑟菌感染以青少年居多，但卻主要在于 25~64 歲的成人中發(fā)病,。成人細菌性腦膜炎并發(fā)皮疹的患者有 2/3 診斷為腦膜炎球菌病,，其中大多數(shù)患者會出現(xiàn)皮膚瘀點。成人腦膜炎球菌病患者中 49% 的患者在 24 小時內(nèi)就診,，其中 64% 的患者有皮疹,；皮疹大多為瘀點，1/4 有紫癜,、瘀斑,，或兩者并存。這都與本例表現(xiàn)一致,。
3.2 引起腦膜炎的其他病因
盡管患者的病程與細菌感染最為吻合,，鑒別診斷時仍需要考慮其他病因引起的腦膜炎，如腸道病毒,、出血性病毒性疾病包括埃博拉病毒,、細小病毒、流感病毒感染,。非感染性病因中,，我們應考慮到系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及藥源性腦膜炎的可能性。
3.3 復發(fā)性腦膜炎
為什么本例患者在兒時已經(jīng)發(fā)生過一次腦膜炎,，成年后會再次發(fā)病,？終末補體成分（C5,、C6、C7,、C8 或 C9）缺乏可以解釋患者球菌性腦膜炎的易感性,、病情相對輕微（以非顯性彌漫性血管內(nèi)凝血、無暴發(fā)性紫癜為特點）以及快速恢復,。除 C9 外,，其他終末補體成分缺乏都與復發(fā)性腦膜炎球菌病相關。
通過聯(lián)系州衛(wèi)生局,，發(fā)現(xiàn)患者 9 歲時腦膜炎發(fā)病的致病菌是 B 型腦膜炎奈瑟菌,。因此高度懷疑患者存在補體相關性疾病，建議向免疫學專家進行咨詢,，并幫助評估是否存在免疫缺陷,。此外,，由于考慮腦膜炎奈瑟菌感染，建議與患者有密切接觸的人通過口服利福平預防感染,。
患者在使用抗菌素之前,，于急診科采集兩組血標本進行培養(yǎng)。培養(yǎng)約 24 小時后,，兩個需氧瓶中均可檢測到細菌增長,。革蘭氏染色顯示：可見胞內(nèi)和胞外革蘭氏陰性咖啡豆樣雙球菌（圖 3）。在固體介質(zhì)中對血培養(yǎng)基進行再次培養(yǎng)確認菌群為腦膜炎奈瑟菌,。體外試驗表明,，該菌群對青霉素和頭孢曲松鈉均敏感。腦脊液樣本革蘭氏染色見大量中性粒細胞,，但未見微生物體,，培養(yǎng)結(jié)果陰性。血培養(yǎng)菌株提交州衛(wèi)生局實驗室進行血清型分析,，結(jié)果顯示該菌株不可分群,，但有莢膜。
圖 3：血培養(yǎng)革蘭氏染色顯示胞內(nèi)和胞外革蘭氏陰性咖啡豆樣雙球菌（箭頭處）,。
由于這是患者第二次患侵襲性腦膜炎球菌病,，故隨后進行了免疫相關實驗室檢查?；颊?B 細胞功能均未見異常,。IgG、IgA,、IgM 水平,，血清蛋白電泳，C3,、C4,、B 因子均正常。但總補體溶血活性測定（CH50）和補體旁路活性測定（AH50）均降低,，CH50＜3U/ml（參考范圍 63-145）,，AH50 則僅有正常水平的 12%（參考范圍 75-170）。這提示某個終末補體成分（C5,、C6,、C7、C8 或 C9）缺乏,。測定結(jié)果最終為 C8 缺乏——僅為 13U/ml,，而參考范圍是 33-58U/ml。
C8缺乏可使侵襲性腦膜炎奈瑟菌感染的風險大幅度提高,。雖然低水平或一過性腦膜炎球菌菌血癥可由免疫調(diào)節(jié)作用和隨后的細胞吞噬作用控制,，但高水平或持續(xù)性的菌血癥則需要補體系統(tǒng)發(fā)揮作用清除細菌,。疫苗接種是提高早期調(diào)節(jié)吞噬作用應答水平的方法之一，然而,，在打破腦膜炎奈瑟菌的防御機制及保護機體對抗侵襲性疾病上,，最重要的還是終末補體成分完整和充分的應答。
治療及隨訪
在得到血培養(yǎng)結(jié)果后,，予患者頭孢曲松鈉靜脈輸注治療 7 天,。患者熱退,，皮疹完全消退,。出院 2 周后，患者復診,，情況良好,。患者接種了 4 價腦膜炎球菌結(jié)合疫苗,、13 價肺炎球菌結(jié)合疫苗和 B 型流感嗜血桿菌疫苗,；我們處方了口服抗生素，以供她出現(xiàn)復發(fā)性腦膜炎而無法及時就醫(yī)時使用,。5 個月后患者再次復診,，第 2 次接種四價腦膜炎球菌結(jié)合疫苗?；颊咧毕涤H屬進行補體缺乏癥相關檢測,，發(fā)現(xiàn)她姐姐同樣患有 C8 缺乏癥。
對于終末補體缺乏癥患者,，其腦膜炎奈瑟菌感染的幾率較非終末補體缺乏患者高 7000-10000 倍,；此外，約 50% 終末補體缺乏癥患者出現(xiàn)復發(fā)性腦膜炎奈瑟菌感染,。不過,，值得慶幸的是，終末補體缺乏癥患者腦膜炎奈瑟菌感染的病情較輕,，死亡率也較非終末補體缺乏癥患者低。該患者可從接種 B 型腦膜炎奈瑟菌疫苗中受益,，但當時在美國還沒有該疫苗,，患者從加拿大成功購買該疫苗接種。
最終診斷
侵襲性腦膜炎奈瑟菌感染并原發(fā)性 C8 缺乏癥,。
