與兒童和老年人相比,，年齡介于兩者之間的青壯年（AYA）一旦患上急性淋巴細胞性白血病（ALL）,，其治療顯得頗為棘手,。盡管青壯年患者的生存率要低于幼兒，但越來越多的證據(jù)表明,，對前者同樣采取兒科治療手段,，其無病存活率可以提高到 60% 至 70%,。
對這些患者來說,，啟用多學(xué)科專家組進行整體研究是治療成功的關(guān)鍵因素。通過采取適當支持和毒性管理,，患者的耐受性表現(xiàn)極佳,。盡管過去十年里取得了重大進展，但對于那些在強化治療階段持續(xù)存在微小殘留病的患者來說,，預(yù)后依然不甚樂觀,。
但可喜的是，隨著青壯年型 ALL 發(fā)病機制的不斷深入，以及疾病特異性激酶抑制劑和靶向抗體的研發(fā),，未來的研究將聚焦于個體化治療,，從而消除微小殘留病，提高患者遠期生存率,。
病例 1
28 歲男性患者,，癥狀為夜間盜汗、疲乏,、心悸和腹痛,。白細胞計數(shù)為 23×109 /L，且存在器官腫大,。骨髓活檢證實為前體 B 細胞性急性淋巴細胞白血?。–D19＋、CD20-,、CD10＋,、CD22＋、CD79a＋,、CD34＋,、TdT1＋）。熒光原位雜交（FISH）未見 MLL 基因重排,，也未見 BCR/ABL1,、ETV5/RUNX1 以及 4、10,、17 號三倍體染色,。細胞遺傳學(xué)顯示為正常男性核型。
應(yīng)該怎樣治療呢,？如果可以的話,，我們會建議患者參與針對青壯年型 ALL 的臨床試驗，采用兒科的強化治療,。
由于 AYAs 型 ALL 的治療手段差別較大,，其選擇取決于主治醫(yī)生的熟練和專業(yè)程度，臨床試驗的可利用性,，以及最重要的,，患者會走進哪一扇門，即患者會接受兒科治療還是成人治療方式,。
在英國,，青壯年型 ALL 專門住院部早已存在，有利于患者更方便的接受系統(tǒng)化治療,。而在美國,，習(xí)慣上對低于 18 歲的患者收入兒科進行治療,，對大于 18 歲的患者則按照成人惡性血液病對待，采取成人 ALL 方案治療,。
這種「成人」方案通常為骨髓抑制劑的強化應(yīng)用,，包括柔紅霉素、阿糖胞苷和環(huán)磷酰胺,，以及在首次緩解后進行異基因造血干細胞移植,。相反，兒科則以 BFM 協(xié)作組制定的 ALL 方案為主：應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,、長春新堿,、天冬酰胺酶，早期頻繁進行中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）預(yù)防,，以及長期的維持治療,。
盡管一些研究指出患者存在輕微耐受不良，并且年齡偏大的患者更容易出現(xiàn)毒性反應(yīng)（如肝損傷）,，但整體而言,，這些數(shù)據(jù)證實該治療方案對 AYA 群體具有可行性。部分試驗和方案見于表格 1,。
近期數(shù)據(jù)顯示,，采取 ALL 常用治療方案，AYA 型 ALL 患者的預(yù)后也會顯著改善,。
通過對 AYA 型患者采取兒科治療方案,，可使 EFS 從 39% 顯著提高至 70%。但是,，我們?nèi)孕枰M一步提高,。一些對復(fù)發(fā)性 / 難治性白血病有顯著活性的新型藥物目前正處于一線評估階段，并且將會在新一輪的 AYAs 型 ALL 前瞻性臨床試驗中投入使用,。
表 1. AYA 治療方案
ALL-96 （PETHEMA）
DFCI 成年型 ALL 01-175
C10403
患者群體
人數(shù)
81
92
318
確診時年齡中位數(shù)（范圍）
20 歲（15-30）
28 歲（18-50）
24 歲（17-39）
性別比
男性：62%
男性：61%
男性：61%
免疫分型
前體 B 細胞和 T 細胞性 ALL
前體 B 細胞（80%）,、前體 T 細胞（20%）
前體 B 細胞（76%）、前體 T 細胞 （24%）
方案
誘導(dǎo)治療
長春新堿：2 mg IV （d1,、8,、15、22）
柔紅霉素：30 mg/m2IV （d1,、8,、15、22）
強的松：60 mg/m2（d1-27）,、30 mg/m2（d28-35）PO/IV
天冬酰胺酶：10000 U/m2 IV（d10-12,、17-19,、24-26）
環(huán)磷酰胺：1000 mg/m2（d36）
長春新堿：2 mg IV （d1,、8,、15、22）
阿霉素：30 mg/m2 IV （d1,、2）
強的松：40 mg/m2 PO （d1-28）
甲氨蝶呤：4 g/m2 IV （阿霉素服用后 d 3,、8 to 24 h ）
Ecoli L-天冬酰胺酶：25 000 IU/m2 IM （d5）
中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療后服用（見下）
長春新堿：1.5 mg/m2-最大 2 mg IV （d1、8,、15,、22）
柔紅霉素：25 mg/m2IV （d1、8,、15,、22）
強的松：60 mg/m2 IV/PO（d1-28）
PEG-天冬酰胺酶：2500 IU/m2 IM/IV （d4），29 d 后若骨髓活檢未達到形態(tài)學(xué)緩解則需繼續(xù)進行誘導(dǎo)治療（2wk）
鞏固治療-1/強化治療
巰基嘌呤：50 mg/m2 PO （d1-7）
甲氨蝶呤：3 g/m2 IV （d1,、28,、56）
VM-26：150 mg/m2 IV （d14、42）
阿糖胞苷：500 mg/m2 IV （d14-15,、42,、43）
長春新堿：2 mg （d1）
甲氨蝶呤：30 m/m2 每周 IV/IM
地塞米松：18 mg/m2 PO （d1-5）
巰基嘌呤：50 mg/m2 PO （d1-14）
E coli 天冬酰胺酶：初始劑量 12500 IU/m2
阿霉素：30 mg/m2 IV（d1）
長春新堿：1.5 mg/m2-最大劑量 2 mg IV （d15、22,、43,、50）
環(huán)磷酰胺：1000 mg/m2 （d1、29）
阿糖胞苷：500 mg/m2 IV/SC （d1-4,、8-11,、29-32、36-39）
巰基嘌呤：60 mg/m2 PO（d1-14,、29-42）
PEG-asp：2500 IU/m2 IM/IV （d15,、43）
鞏固治療-1/過渡性維持治療
地塞米松：10 mg/m2（d1-14）5 mg/m2（d15-21）PO/IV
長春新堿：1.5 mg/m2-最大劑量2 mg IV（d1、8,、15）
柔紅霉素：30 mg/m2 IV （d1,、2、8,、9）
環(huán)磷酰胺：600 mg/m2 （d1,、15）
天冬酰胺酶：10000 U/m2 IV（d1-3、15-17）
N/A
長春新堿：1.5 mg/m2 -最大劑量 2 mg IV （d1,、11,、21、31,、41）
甲氨蝶呤：初始劑量 100 m/m2 IV 后期逐步增加（d1,、11、21,、31,、41）
PEG-asp：2500 IU/m2 IM/IV （d 2,、22）
延期強化
N/A
N/A
長春新堿：1.5 mg/m2-最大劑量 2 mg IV （d1、8,、15,、43、50）
地塞米松：10 mg/m2 PO/IV （d1-7,、15-21）
阿霉素：25 mg/m2 IV（d1,、8、15）
PEG-asp：2500 IU/m2 IM/IV（d4,、43）
環(huán)磷酰胺：1000 mg/m2（d29）
阿糖胞苷：75 mg/m2 IV/SC （d29-32,、36-39）
巰基鳥嘌呤（6-TG）：60 mg/m2 PO（d29- 42）
維持/延續(xù)治療
維持階段-1（1-52 wk）
甲氨蝶呤 IM：20 mg/m2 ·wk
巰基嘌呤：PO 50 mg/m2 ·d
再誘導(dǎo)治療（每 4wk）
長春新堿：1.5 mg/m2 -最大量 2 mg IV （d1）
強的松：60 mg/m2·d
天冬酰胺酶：20000 U/m2IV （d1）
維持階段-2 （53-104wk）
甲氨蝶呤 IM：20 mg/m2·wk
巰基嘌呤 PO：50 mg/m2·d
循環(huán)治療：每 3wk×74 wk
長春新堿：2 mg （d1）
甲氨蝶呤：30 mg/m2 ·d IV/IM
地塞米松：6 mg/m2 PO（d1-5）
巰基嘌呤：50 mg/m2 PO（d1-14）
阿霉素：30 mg/m2 IV（d1）
周期：女性 2 年, 男性 3 年（12-wk 一周期）
長春新堿：1.5 mg/m2-最大劑量 2 mg IV（d1、29,、57）
地塞米松：6 mg/m2 PO/IV （d1-5,、29-33、57-61）
巰基嘌呤：75 mg/m2 PO （d1-84）
甲氨蝶呤：20 mg/m2 ·wk PO （d 8-78） -持續(xù)到 d29 （此后給予甲氨蝶呤 IT ）
中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防治療
誘導(dǎo)/鞏固階段（d1,、29）
甲氨蝶呤：15 mg IT
阿糖胞苷：30 mg IT
氫化可的松：20 mg IT
維持/再誘導(dǎo)階段 （d1）
甲氨蝶呤：15 mg IT
阿糖胞苷：30 mg IT
氫化可的松：20 mg IT
誘導(dǎo)階段
阿糖胞苷：50 mg IT（d0）
阿糖胞苷40 mg,、甲氨蝶呤 12 mg、氫化可的松 50 mg IT （d15,、29）
CNS 治療 （3 wk）
長春新堿：2 mg IV （d1）
巰基嘌呤：50 mg/m2 PO ×14 d
阿霉素：30 mg/m2 IV ×1 次劑量 IT
甲氨蝶呤/阿糖胞苷每周 2 次×4 次量
頭顱放射（18-24 Gy）
強化治療（30 wk） 和延期治療（74 wk）
初始應(yīng)用甲氨蝶呤/阿糖胞苷/氫化可的松 IT
誘導(dǎo)階段
甲氨蝶呤：15 mg IT （d 8,、29）
阿糖胞苷：70 mg IT （d1）
鞏固治療
甲氨蝶呤：15 mg IT （d1、8,、15,、22）
暫時性維持治療
甲氨蝶呤：15 mg IT （d1, 31）
延期強化治療
甲氨蝶呤：15 mg IT （d1, 29, 36）
維持治療
甲氨蝶呤：15 mg IT （d1）, 在 29d 仍給藥，持續(xù) 4 周期
療效
EFS
61% （6-y）
58% （4-y）
66% （2-y）
OS
69% （6-y）
67% （4-y）
78% （2-y）
注：CCR：持續(xù)性完全緩解; d：天; E coli：大腸桿菌; IM： 肌肉注射; IT：鞘內(nèi)注射; PO：口服; SC：皮下注射; wk：周; Y：年,。
具體方案
1. 誘導(dǎo)化療階段
參考 C10403 主體方案,，對該患者進行誘導(dǎo)化療。在誘導(dǎo)化療階段應(yīng)該對患者采取哪些防護監(jiān)測措施呢,？
我們建議患者的誘導(dǎo)化療應(yīng)持續(xù)到粒細胞恢復(fù)為止,。誘導(dǎo)治療早期（通常為 10-20 天）毒性反應(yīng)的發(fā)生很常見，包括粒細胞減少性發(fā)熱,、高血糖和肝毒性,，這些反應(yīng)可以通過嚴密監(jiān)測予以控制。我們還在前 10 天給予別嘌呤醇治療來預(yù)防高尿酸血癥,。誘導(dǎo)化療完成后,，患者可以安全轉(zhuǎn)回門診進行治療。
關(guān)于預(yù)防性應(yīng)用抗生素,，我們建議在整個治療過程中應(yīng)用抗病毒藥物（阿昔洛韋）和肺孢子蟲肺炎預(yù)防藥物（通常用復(fù)方新諾明）,，應(yīng)時刻注意，在患者服用甲氨蝶呤的同時,，不能同時服用磺胺類藥物和非甾體抗炎藥,。同時也應(yīng)預(yù)防真菌感染,。但廣譜型唑類抗真菌藥物不可與長春新堿合用，以防后者誘發(fā)的周圍神經(jīng)病的風險增加,。
因此，我們通常在誘導(dǎo)階段預(yù)防性使用棘白菌素類藥物（如米卡芬凈）,，當患者轉(zhuǎn)回門診進行鞏固治療時,，改為服用氟康唑。
對于接受強化性兒科治療的 AYA 患者來說,，天冬酰胺酶相關(guān)的毒性反應(yīng)是一個挑戰(zhàn),。北美地區(qū)唯一可用于 ALL 一線治療的藥物為長效聚乙二醇型天冬酰胺酶，也稱 PEG-asp,。該藥在 ALL 患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)目前尚不明確,。
在 COGALL 0232 和 C10403 方案中，PEG-asp 的使用劑量均為 2500 IU/m2,，結(jié)果表明其肝毒性強于其他同類試驗,，尤其是在誘導(dǎo)化療階段。因此,，我們將常規(guī)用量定為一瓶,，即 3750 IU。兒科研究證實,，按劑量服用 PEG-asp 并使體內(nèi)天冬酰胺酶水平連續(xù) 14 天達到 100 U/L 以上,，可使療效得到提高。
需要注意的是,，應(yīng)考慮到天冬酰胺酶可能發(fā)生「沉默性失活」,，即由于抗體中和，可能有 1/10 的患者表現(xiàn)為無臨床癥狀,。在失活發(fā)生后迅速調(diào)整該藥劑量,，可使兒童群體的 EFS 水平得到提高。
天冬酰胺酶相關(guān)性過敏反應(yīng)在兒童和成人的發(fā)生率均可達 20%,。因此我們通常在患者服用 PEG-asp 以前,，常規(guī)給予苯海拉明、氫化可的松和對乙酰氨基酚前驅(qū)治療,。C10403 試驗結(jié)果表明,，前驅(qū)用藥可使 PEG-asp 嚴重過敏反應(yīng)的發(fā)生率由 15% 降至 6%。過敏反應(yīng)一旦發(fā)生,，立即停用 PEG-asp,，改為服用 25000 IU/m2 歐文氏菌屬天冬酰胺酶。
雖然失活發(fā)生較罕見,，但若患者發(fā)生失活現(xiàn)象,，則應(yīng)取消前驅(qū)用藥,，但如若因此發(fā)生過敏反應(yīng)，需要立即控制急性毒性反應(yīng),，并且在隨后的治療中將其調(diào)整為歐文氏菌屬天冬酰胺酶,。
天冬酰胺酶其他嚴重毒性反應(yīng)還包括乏力、胰腺炎,、血栓形成和出血,。想了解更多關(guān)于天冬酰胺酶毒性反應(yīng)的預(yù)防和治療手段，可以關(guān)注專家小組近期發(fā)表的綜合性用藥建議,。
2. 判斷是否進行異基因干細胞移植
該患者按 C10403 方案完成了誘導(dǎo)化療,，未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。骨髓活檢顯示完全緩解（CR）,，流式細胞學(xué)檢查未見微小殘留病,。
第一次完全緩解（CR1）后多久應(yīng)該考慮異基因干細胞移植？MRD 監(jiān)測在治療決策中可以起到什么作用,？
研究表明,，與標準成人 ALL 治療方案相比，在 CR1 階段進行異基因干細胞移植后,，總生存率得到顯著提高（52%：63%）,。
與此相反，近期另一項針對國際骨髓移植登記信息的研究表明,，對 18-50 歲的成年人而言,，與 CR1 階段進行異基因干細胞移植相比，接受強化兒科治療方案后,，其無病存活率（DFS）和總生存率（OS）均得到明顯提高, 其原因可能與移植相關(guān)死亡率有關(guān),。
考慮到移植的風險和并發(fā)癥，即非復(fù)發(fā)性移植后死亡率達 20%-30%,，而通過兒科方案治療后可達到高存活率（高于 70%）和低死亡率（3%）,，因此不建議在 CR1 期進行異基因干細胞移植。但可建議所有已診斷的患者進行常規(guī) HLA 配型,，一旦患者出現(xiàn)高風險表現(xiàn),，如 MLL 基因重排和亞二倍體，則按常規(guī)進行移植,。
更有爭議的一點在于早期 T- 細胞性 ALL 的不良預(yù)后,。而對于 BCR-ABL1 這種高風險型 ALL 而言，在 CR1 階段進行移植的效果尚待明確,，相關(guān)的討論可見于病例 2,。
因此，我們建議通過標準化前瞻性的 MRD 測定方法來進行監(jiān)測，如果患者在早期鞏固治療后仍存在微小殘留病,，則需考慮進行移植,。但這一建議仍需前瞻性臨床試驗的驗證。
3. 維持治療階段和中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防用藥
基于上述討論,，我們建議患者繼續(xù)按方案治療（參見表 1）,。在緩解后的鞏固治療之后，繼續(xù)進行維持治療,。
在維持治療階段,，建議增加 6- 巰基嘌呤（6-MP）和甲氨蝶呤的劑量，以此維持足量的骨髓抑制,，并且這一方式已被證實可以影響青少年 ALL 患者的 EFS,。臨床應(yīng)用巰基嘌呤類藥物（如 6-MT）時,，應(yīng)注意巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）的遺傳多態(tài)性可導(dǎo)致嚴重的血液學(xué)毒性,。
由于大多數(shù)患者的 TPMT 活性降低，當患者在鞏固治療中或維持治療開始后仍存在持續(xù)性骨髓抑制,，我們將對 TPMT 的遺傳多態(tài)性予以檢測,。其他物質(zhì)造成的遺傳多態(tài)性也可能影響 6-MP 的毒性，比如近期發(fā)現(xiàn)的 NUDT15 變異體,。
為了降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的風險,，其預(yù)防用藥也應(yīng)持續(xù)進行。長期維持治療需要重點注意的另一方面即為規(guī)范用藥,，尤其是對門診患者的管理,，建議所有接受治療的年輕患者進行生育咨詢。
關(guān)于特定治療毒性的遺傳易感性的最新研究數(shù)據(jù)使我們可以進一步改進治療方法,，從而減少毒性反應(yīng)的發(fā)生,。相似的，對兒童 ALL 患者來說,，糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨壞死與 ACP1 的單核苷酸多態(tài)性有關(guān),，該基因可以調(diào)控成骨細胞分化。治療前提前對相關(guān)多態(tài)性進行測試,，并根據(jù)個體反應(yīng)調(diào)整藥物劑量,。
病例 2
28 歲男性患者，診斷為前體 B 細胞性 ALL,。PCR,、FISH 均顯示 BCR-ABL 陰性，細胞遺傳學(xué)顯示為正常男性核型,。按 C10403 完成了又到治療,，但在誘導(dǎo)第 29 天時骨髓活檢顯示存在明顯的殘留病灶（5.5%）。染色體微陣列分析顯示形成了 EBF1-PDGFRB 融合基因。
最近被描述的兒童和年輕 ALL 患者存在的 BCR-ABL1 樣（費城染色體樣）特征,，可導(dǎo)致預(yù)后不良,。它以 IKZF1 基因的頻繁改變?yōu)樘卣鳎摶蚩删幋a淋巴因子 IKAROS,，并且攜帶與 BCR-ABL1+ALL 相似的基因表達譜,，但是缺少 t（9;22）（q34.1;q11.2）表達的 BCR-ABL1 融合蛋白質(zhì)。
BCR-ABL1 樣改變的發(fā)生隨年齡而增加,，而且在 AYAs 患者中常見（年齡在 20-30 歲的患者發(fā)生率可達 27%）,。這些患者在誘導(dǎo)階段結(jié)束時更易發(fā)生 MRD，而這將直接影響患者的 DFS,。
在誘導(dǎo)治療第 28 天出現(xiàn)明顯的殘留病灶后,，我們隨即對診斷標本進行了比較基因組雜交試驗，結(jié)果確定存在 EBF1-PDGFRB 融合基因,。在隨后的鞏固治療中,，在標準用藥方案的基礎(chǔ)上添加了達沙替尼，劑量為 100 mg/d,?；颊邔χ委熌褪芰己茫粋€月以后即出現(xiàn)形態(tài)學(xué)緩解,。
由于患者擁有 HLA 匹配的供體,，故在 CR1 期進行了異基因移植。目前距移植結(jié)束大約過去了 180 天,，患者仍表現(xiàn)良好,，與供體細胞完全嵌合，仍未發(fā)現(xiàn) MRD,。
需要指出,，上述提及的治療方式并非 BCR-ABL1 樣 ALL 患者的標準治療方案。關(guān)于治療的可行性,、恰當時機,、合用靶向激酶抑制劑的影響（如伊馬替尼、達沙替尼和魯索替尼等）以及異基因造血干細胞移植對這些患者的意義,，這些都需要進一步研究,。
對 BCR-ABL1 特征樣病例進行 MRD 監(jiān)測也有利于判斷預(yù)后，并可指導(dǎo)治療選擇,。
病例 3
30 歲女性,，表現(xiàn)為疲乏、易瘀傷,、氣短和全血細胞減少,。骨髓活檢顯示為前體 B 細胞性 ALL,。細胞遺傳學(xué)證實存在 t（9;22）（q34;q11），以及 p190 BCR-ABL1 轉(zhuǎn)錄體,。她該接受怎樣的治療呢,？
t（9;22）（q34;q11）出現(xiàn)后形成費城染色體（Ph+），基因型為 BCR-ABL1 融合基因,，該基因在年輕人中很少見,，但這一現(xiàn)象可隨年齡而增加，在老年患者中發(fā)生率可達 25%-30%,。盡管 Ph+ALL 通常被認定為預(yù)后不良,，但酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）的出現(xiàn)極大提高了各年齡段患者的生存率。
目前針對該類疾病的方案是在早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)定向治療后,，在誘導(dǎo)治療階段添加 TKI 類藥物,。TKI 用藥應(yīng)在誘導(dǎo)階段連續(xù)應(yīng)用，并持續(xù)到緩解后的療程中,。盡管伊馬替尼,、達沙替尼和尼洛替尼均對 Ph+ALL 有效，但為了增強藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的滲入,，我們通常采用達沙替尼,。
加入 TKI 的幾種不同的誘導(dǎo)方案均證實對 AYAs 患者有效,，包括強化誘導(dǎo)（BFM- 樣方案,、hyper-CVAD 加伊馬替尼 / 達沙替尼）和微量療法?？紤]到低強度療法的高完全緩解率和低毒性,，我們目前傾向于采取此誘導(dǎo)治療方案對患者進行臨床試驗（NCT01256398）。
重要的是,，由于 Ph+ALL 個體更易發(fā)生耐藥突變,，所以對于那些對以達沙替尼為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)方案無反應(yīng)的患者，應(yīng)該常規(guī)檢測其是否有 abl 激酶突變,。
誘導(dǎo)治療達到緩解后,，通常進行誘導(dǎo)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)定向的系統(tǒng)性鞘內(nèi)注射療法（TKI 繼續(xù)使用），如果有合適供體,，可在 CR1 期進行異基因干細胞移植,。這也是我們目前對 AYA 型 Ph+ALL 患者的推薦方案，選擇該方案的依據(jù)是歷史數(shù)據(jù)（TKIs 發(fā)現(xiàn)前）表明,，只有在接受異基因造血干細胞移植后,，Ph+ALL 患者才能得到長期存活。
將 TKI 加入一線治療后,，即使在 CR1 階段未接受異基因造血干細胞移植,，也可實現(xiàn)主要或完全性分子緩解，從而提高患者的無病生存率。同期進行的幾例試驗也表明,，如果患者在應(yīng)用 TKI 后（合并低劑量化療和鞘內(nèi)預(yù)防治療）實現(xiàn)分子緩解,，那么無論移植與否，都可實現(xiàn)高水平的 DFS（70%-75%）,。
Ph+ALL 的治療觀念在不斷發(fā)展,，除了移植相關(guān)性問題，今后的研究也將對更新型,、更有效的 TKIs 在一線治療中的效果進行評定（如帕納替尼）,，這些藥物對分子緩解的影響、TKI 維持治療的重要性和持續(xù)時間,，以及它們在移植后所起的作用均會得到進一步揭示,。
病例 4
27 歲的單身母親，與直系親屬分開居住,，被診斷為前體 B 細胞性 ALL,，目前正按 C10403 方案接受維持治療?；颊咦罱I(yè),，沒有健康保險，由于費用問題也未接受預(yù)防性用藥,。由于 2 歲的女兒需要照看,，她錯過了好幾次預(yù)約，在過去的幾周里也未口服甲氨蝶呤,。由于擔心疾病復(fù)發(fā)后無人照顧女兒,，她心態(tài)極為低沉。
對治療方案的不依從以及錯過預(yù)約就診都是 AYA 群體治療的嚴重挑戰(zhàn),。尤其是當 ALL 治療方案復(fù)雜且周期較長,，而且大部分接受治療的為門診患者時，現(xiàn)象更為嚴峻,。針對患有白血病和淋巴瘤的青壯年群體的臨床試驗表明,，高達 63% 的患者無法完全依從口服用藥說明。影響依從性的因素包括患者的情感因素（如消沉,、自尊心重）,、健康信念和家庭環(huán)境。
盡管目前缺乏基于證據(jù)的干預(yù)試驗,，但仍有一些可行的提高依從性的措施,，包括預(yù)期指導(dǎo)、頻繁監(jiān)測依從性,，以及一些干預(yù)方法,，比如提高心理社會支持的可利用性,、調(diào)整溝通方式和彈性調(diào)整治療方式。一些團體正在研究是否可以通過電子科技（如短信和網(wǎng)絡(luò)途徑）來提醒患者按時服藥,，從而提高治療的依從性和患者的滿意度,。我們還建議患者堅持寫治療日記，以便于回顧病情并解決當前的問題,。
在一些擁有不同類型醫(yī)療保險系統(tǒng)和更綜合的保險覆蓋的國家,，這一問題會相對輕微。因此,，我們希望美國的平價醫(yī)保方案可以得到履行,，從而使更多的沒有醫(yī)療保險的青壯年患者受益。
此外,，從家人,、朋友和醫(yī)護人員感受到社會支持，可以減低疾病困擾,，保持心理健康,。與普通腫瘤人群相比，青壯年患者在知曉診斷時,，會承受更大的精神壓力和焦慮情緒,。雖然隨著時間進展，情緒會改善,，但這一發(fā)現(xiàn)仍說明對該群體提供社會心理支持的重要性,。
每次診療前，可召集護士,、內(nèi)科醫(yī)生,、藥劑師,、社工,、理療師和心理醫(yī)生共同開展多學(xué)科會議，討論患者病情,、解決問題,，最終為患者制定最佳治療方案。
結(jié)論
AYAs 型 ALL 的治療前景是非常明朗的,。目前已有 AYA 群體針對性的優(yōu)化應(yīng)答反應(yīng),、減低藥物毒性的新型靶向治療正在進入臨床?？紤]到這種相對罕見疾病的巨大生物學(xué)異質(zhì)性和治療方式的復(fù)雜性,，患者生存率的進一步進展依賴于為青壯年患者提供最新的臨床試驗和多學(xué)科經(jīng)驗性指導(dǎo)。
想要成功治療 ALL,， 需要醫(yī)護人員和社會各界的互相配合,，群策群力,。
