病史
患者女性,，51 歲,，主因「頭痛、言語(yǔ)及思維變慢,、左側(cè)肢體無(wú)力及顱內(nèi)占位性病變」入院,。入院前數(shù)月,，即開(kāi)始感覺(jué)不適,。入院前 10 天左右，突發(fā)嚴(yán)重的搏動(dòng)性頭痛,，與既往頭痛性質(zhì)不同。隨后的 1 周內(nèi),，家人發(fā)現(xiàn)其注意力不能集中，思維及說(shuō)話變慢,?；颊咴V左側(cè)肢體輕度無(wú)力,，行走或開(kāi)車時(shí)易向左轉(zhuǎn)彎，且情緒低落抑郁。入院前 2 天,，她的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)其患有貧血,。
病程中患者無(wú)復(fù)視、吞咽障礙,、眩暈、構(gòu)音障礙、麻木或感覺(jué)異常,、大小便失禁、失語(yǔ)、抽搐或意識(shí)喪失,，不伴發(fā)熱,、寒戰(zhàn),、盜汗,、乏力、呼吸困難、心悸,、消化或泌尿系統(tǒng)癥狀,、咳嗽、胸部,、背部或頸部疼痛,，也無(wú)明顯體重改變。
體格檢查
血壓 142/82 mmHg,，其他生命體征正常,。說(shuō)話慢，但清楚流利,，情緒低落,。左側(cè)肢體輕度無(wú)力（肌力約 4-4+ 級(jí)），左上肢輕度旋前位,。腱反射對(duì)稱靈敏,。Hoffman 征（+）。左側(cè)指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn),。寬基底步態(tài),，行走緩慢，向左傾斜不明顯,，但原地踏步時(shí)左足抬高水平偏低,。因左側(cè)肢體明顯無(wú)力，未行直線行走,、足尖或足底行走試驗(yàn),。其余查體基本正常。
既往史
患者既往有高血壓,、抑郁癥病史,；有子宮纖維瘤病史，經(jīng)量過(guò)多,，伴痛經(jīng),；胃食管反流病史；曾因摔傷至踝部骨折,。常服藥物包括：依那普利與氟西汀,。來(lái)院途中因焦慮使用了勞拉西泮。無(wú)過(guò)敏史?；颊吲c丈夫及三個(gè)成年兒子中的一個(gè)一起生活,，未外出工作。有吸煙史（平均 1 周小于 1 包）,；偶爾飲酒,，否認(rèn)毒品使用史。
患者的父親及姑姑均有淋巴瘤病史,，自訴姑姑曾有中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS） 受累癥狀,，母親有高脂血癥，有一姐妹患有甲狀腺癌,，有一兄弟有高血壓病史,。
輔助檢查
血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分?jǐn)?shù),、電解質(zhì),、血糖、血鈣,、維生素 B12,、凝血功能、肝腎功檢測(cè)均正常,，血細(xì)胞比容降低,，血紅蛋白降低（9.6 g/dl），MCV 降低,，MCH 降低,，MCHC 降低；紅細(xì)胞分布寬度升高,，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)正常范圍,，網(wǎng)織紅細(xì)胞分?jǐn)?shù)增加，外周血涂片結(jié)果：紅細(xì)胞大小不均,，紅細(xì)胞著色過(guò)淺,，小紅細(xì)胞癥。紅細(xì)胞沉降率稍增加,。轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度降低,；鐵蛋白降低，血清鐵,、轉(zhuǎn)鐵結(jié)合力正常范圍,。
尿液檢測(cè)提示有白細(xì)胞，蛋白 1+,，以及 3-5 個(gè) / 高倍視野紅細(xì)胞,，10-20 個(gè) / 高倍視野白細(xì)胞，少量細(xì)菌及上皮細(xì)胞。尿液滲透壓為每公斤水 971mOsm,。癌胚抗原檢測(cè)正常。
胸片及胸部 CT 正常,。心電圖顯示竇性心動(dòng)過(guò)緩,，心率為 53 次 / 分。頭顱 CT 發(fā)現(xiàn)右側(cè)額葉及相鄰胼胝體內(nèi)側(cè)一個(gè)高密度腫塊（3.7 cm x 2.6 cm x 3.0 cm）,，周圍可見(jiàn)白質(zhì)水腫,，中線輕度向左移位；腦室體積正常（圖 1）,。
MRI 增強(qiáng)掃描提示右側(cè)額葉及胼胝體內(nèi)側(cè)一較大的可強(qiáng)化腫塊,，右側(cè)額頂葉白質(zhì)大范圍血管源性水腫，中線輕度向左移位,。T2 加權(quán)像中,，腫塊主要為中等信號(hào)，內(nèi)部均質(zhì)強(qiáng)化,，提示細(xì)胞過(guò)多的異常彌散受限,。增強(qiáng)與彌散受限擴(kuò)展至雙側(cè)尾狀核頭以及透明隔、左側(cè)穹窿,、前聯(lián)合左側(cè)及右側(cè)胼胝體膝部,，腦內(nèi)血流量輕至中度增加。頸胸腰髓均無(wú)異常脊膜或脊髓強(qiáng)化證據(jù),。
入院第 3 天 PET-CT 回示胼胝體區(qū)增強(qiáng)腫塊 FDG 大量攝取,，身體其他部位未見(jiàn)異常 FDG 攝取。
圖 1. 首次入院的影像學(xué)資料
診斷與鑒別診斷
根據(jù)輔助檢查結(jié)果,，鑒別診斷應(yīng)包括腫瘤性與非腫瘤性疾病,，然而非腫瘤性病變可能性很小,。在腫瘤性病因中，首要考慮的是原發(fā)性 CNS 淋巴瘤,、高分化神經(jīng)膠質(zhì)瘤、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤,。然而,，腫塊室周分布,、CT 為稍高密度影、異常的 MRI 彌散受限,、缺少瘤內(nèi)磁敏感信號(hào),、腦內(nèi)相對(duì)血流量輕至中度增加，以及 FDG 高度攝取均支持原發(fā)性 CNS 淋巴瘤診斷,。
高分化神經(jīng)膠質(zhì)瘤可表現(xiàn)為類似的異常強(qiáng)化形式,，但會(huì)有瘤內(nèi)磁敏感信號(hào)。顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤不太可能,，一方面胼胝體受累在轉(zhuǎn)移瘤中少見(jiàn),，另一方面異常強(qiáng)化向?qū)?cè)及尾部相鄰結(jié)構(gòu)的侵襲性亦不相符。
非腫瘤性疾病 -- 包括脫髓鞘性疾病,、缺血性梗死及 CNS 感染 -- 可能性均小,。脫髓鞘性病變可能表現(xiàn)出類似的強(qiáng)化伴彌散受限病灶，但不具侵襲性,，不會(huì)導(dǎo)致腦內(nèi)血流相對(duì)增加,，亦不會(huì)有 FDG 顯著攝取。
胼胝體的缺血性梗死偶而表現(xiàn)為占位性病變,，但灌注成像及 PET-CT 均可排除,。感染性病變，如血吸蟲(chóng)病,、結(jié)核,，可能表現(xiàn)為實(shí)質(zhì)強(qiáng)化的占位性病變，灌注成像亦可與該病例類似,，但顯著的 FDG 攝取卻不可能,。
因此，本病例診斷：原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤,。
進(jìn)一步行病理活檢,，結(jié)果顯示腦實(shí)質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)大的不典型淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，呈以血管為中心的彌散性受累,。免疫組化明確了大的不典型細(xì)胞為 B 細(xì)胞（圖 2）,，呈現(xiàn)眾多有絲分裂像，Ki67 增殖指數(shù)大約為 50%,。原位雜交檢測(cè) EB 病毒為陰性,。骨髓活檢未見(jiàn)淋巴瘤證據(jù)。
圖 2. 大腦活檢病理圖像
A.B 顯示腦實(shí)質(zhì)內(nèi)大的不典型淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),，呈以血管為中心的彌散性浸潤(rùn),。免疫組化顯示大的不典型細(xì)胞 CD20 陽(yáng)性（C 圖）、小的成熟 T 細(xì)胞上 CD3 陽(yáng)性（D 圖）,，以及大的不典型細(xì)胞內(nèi)核上 BCL6 陽(yáng)性（E 圖）,、MUM1 陽(yáng)性（F 圖）,。
與結(jié)節(jié)樣彌漫型大 B 細(xì)胞淋巴瘤相比，原發(fā)性 CNS 彌漫型大 B 細(xì)胞淋巴瘤具有組織學(xué)及免疫表型的異質(zhì)性,，具有活躍的 B 細(xì)胞樣非生發(fā)中心起源的免疫表型,，其中 55%-80% 的腫瘤為 BCL6（+），55%-60% 為 BCL2（+）,。93%-96% 為 MUM1（+）,。
腫瘤位于大腦且復(fù)發(fā)亦局限于大腦及睪丸，可能的機(jī)制為腫瘤細(xì)胞表達(dá)的抗原可誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)對(duì)其進(jìn)行免疫清除,，但大腦及睪丸屬免疫豁免區(qū)無(wú)法進(jìn)行免疫清除。
同時(shí),，還進(jìn)一步檢查排除神經(jīng)系統(tǒng)外的淋巴瘤可能,，完全明確 CNS 受累程度，且篩查免疫缺陷,。由于合并存在的大腦及系統(tǒng)性淋巴瘤的處理與原發(fā)性 CNS 淋巴瘤存在差異,，因此需進(jìn)行 PET-CT 及骨髓活檢。
另外,，原發(fā)性 CNS 彌漫型大 B 細(xì)胞淋巴瘤亦可能同時(shí)累及大腦,、腦脊液及眼部，因此,，需行進(jìn)一步檢查明確疾病的擴(kuò)展程度,。雖然眼部或脊髓的受累不會(huì)影響治療方案，但它對(duì)明確潛在的多系統(tǒng)受累很重要,，后者旨在評(píng)價(jià)患者對(duì)治療的反應(yīng),。本例患者暫時(shí)未行腰椎穿刺腦脊液檢查，這是由于她頭痛明顯,，可能存在顱壓過(guò)高,。眼部裂隙燈檢查及全脊髓 MRI 未發(fā)現(xiàn)受累證據(jù)。
最終神經(jīng)解剖學(xué)診斷：原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫型大 B 細(xì)胞淋巴瘤,，免疫表型為非生發(fā)中心型,。
治療
患者入院后第 1 天予以地塞米松治療（每 6 小時(shí) 4 mg），也曾接受了 2 單位濃縮紅細(xì)胞輸注支持治療,，紅細(xì)胞比容上升至 31.1%,。
對(duì)于原發(fā)性 CNS 淋巴瘤的治療，包括誘導(dǎo)及鞏固的化療,，伴或不伴放療,，尚未有確切證據(jù)證明手術(shù)切除為有效手段。目前有多種化療方案在使用,，均包括不同劑量的甲氨蝶呤,。鞘內(nèi)化療可考慮用于某些患者的誘導(dǎo)方案中,，但其療效尚未明確。
本例患者接受化療,，誘導(dǎo)方案為甲氨蝶呤,、替莫唑胺、利妥昔單抗,，共 5 個(gè) 28 天的療程,。化療開(kāi)始后腫塊強(qiáng)化,、局部占位效應(yīng)及周圍水腫均快速減少,，化療開(kāi)始 3 個(gè)月時(shí)僅遺留胼胝體少量增強(qiáng)信號(hào)（圖 3）。
圖 3. 治療前后的影像學(xué)比較
誘導(dǎo)化療結(jié)束之后,，需要考慮鞏固治療,。目前有多種鞏固治療方法，包括放療,、各種化療藥物及大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植,。對(duì)于放療，鑒于原發(fā)性 CNS 淋巴瘤為多室模型的疾病,，放療需包括整個(gè)大腦,。全腦放療對(duì)于鞏固治療是有效的，但由于放射線對(duì)神經(jīng)祖細(xì)胞,、白質(zhì),、大腦血管均存在損傷，故而其存在繼發(fā)臨床神經(jīng)毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn),。
這種損傷可表現(xiàn)為注意力,、記憶力及執(zhí)行功能障礙，將直接影響生活質(zhì)量,。接受標(biāo)準(zhǔn)劑量全腦放療（30 - 36 Gy）的老年患者發(fā)生放射線相關(guān)神經(jīng)毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)最高,，低劑量的全腦放療（如 23 Gy）與鞏固治療的標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，療效相當(dāng),，但毒性反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)小,，但這有待于進(jìn)一步證實(shí)。對(duì)于本例患者,，由于其期望壽命還很長(zhǎng),，神經(jīng)認(rèn)知功能值得我們重點(diǎn)考慮，因此未予以全腦放療,。
另一選擇即使用另一種化療藥物治療,。數(shù)種藥物均可考慮用于本例患者，例如,，有研究發(fā)現(xiàn)依托泊苷聯(lián)合阿糖胞苷的聯(lián)合鞏固治療方案其平均未進(jìn)展生存率超過(guò) 2 年,，這與放療聯(lián)合阿糖胞苷的結(jié)果類似,。
然而，本例患者最終接受了大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植的鞏固方案,。這是我們目前對(duì)年輕,、既往健康的原發(fā)性 CNS 淋巴瘤且對(duì)誘導(dǎo)治療完全緩解的患者的推薦。雖然目前尚無(wú)隨機(jī)的前瞻性臨床試驗(yàn)證實(shí),，但至今為止的臨床實(shí)踐均提示療效好,，是有效且安全的方法。
對(duì)于那些 20%-30% 誘導(dǎo)治療未獲得完全緩解的患者,，有證據(jù)支持亦可考慮大劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植,，但此研究患者數(shù)量過(guò)少，證據(jù)尚不充分,。
另外,，患者參與了一項(xiàng)臨床 Ⅱ 期試驗(yàn)，方案為大劑量利妥昔單抗（1000 mg/ 體表面積）聯(lián)合大劑量阿糖胞苷用于干細(xì)胞驅(qū)動(dòng),，隨后大劑量利妥昔單抗聯(lián)合 TBC（塞替派、白消安與環(huán)磷酰胺）方案化療及自體干細(xì)胞移植,。
治療過(guò)程中,，患者曾有食欲減退、腹瀉,、黏膜炎,、發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少癥及無(wú)癥狀的血清堿性磷酸酶顯著升高（876U/L，正常上限為 100U/L）,，使用生血藥物后持續(xù)性發(fā)熱,。上述不良反應(yīng)均未行特殊處置逐漸恢復(fù)。
隨訪
定期隨訪結(jié)果：在自體干細(xì)胞移植后 18 個(gè)月,，即診斷后 24 個(gè)月,，患者沒(méi)有遺留任何治療相關(guān)的毒性反應(yīng)。其生活回歸到生病前的生活狀態(tài),。初始診斷后大約 3.5 年,，干細(xì)胞移植后 32 個(gè)月，患者仍然處于完全緩解,。將繼續(xù)對(duì)其進(jìn)行跟蹤觀察,。
