神經(jīng)肌肉接頭疾病

神經(jīng)肌肉接頭功能障礙導(dǎo)致的疾病通常特征為部分骨骼肌無力,，但不是所有肌群,。獲得性抗體介導(dǎo)的神經(jīng)肌肉接頭疾病包括自身免疫性和新生兒重癥肌無力,、Lambert–Eaton 肌無力綜合征（LEMS）以及神經(jīng)性肌強(qiáng)直,。重癥肌無力是由于出現(xiàn)針對突觸后肌肉終板成分的病理性抗體所致（圖 1）,，其特征為波動性肌肉無力,。

圖 1. 神經(jīng)肌肉接頭示意圖,。（A）AchR 和 MUSK 在神經(jīng)肌肉接頭處表達(dá)；（B）為營養(yǎng)信號傳導(dǎo),；（C）為激活信號傳導(dǎo),。

針對乙酰膽堿受體（AchR）、肌肉特異性激酶（MUSK）以及脂蛋白相關(guān)蛋白 4（LRP4）的抗體是最敏感和特異的診斷性標(biāo)志物,，并且可用于指導(dǎo)患者的分型,。在現(xiàn)代免疫抑制劑、癥狀性和支持性治療下,，患者的預(yù)后一般較好,。大部分輕中度患者均可獲得完全緩解或者顯著改善。

重癥肌無力中的抗體

AchR 抗體是重癥肌無力最高度特異性抗體,，在已治療的患者中,，抗體濃度的改變可能預(yù)示疾病嚴(yán)重程度，并指導(dǎo)治療決策,。放射免疫沉淀法是標(biāo)準(zhǔn)的檢測方法,，可以定量檢測 AchR 抗體的含量。MUSK 抗體的標(biāo)準(zhǔn)檢測方法是放射免疫沉淀法或 ELISA 法,。在實(shí)驗(yàn)性動物模型中,，MUSK 抗體是具有直接致病性的,，但尚未明確重復(fù)檢測抗體的價(jià)值。

LRP4 抗體與膜蛋白結(jié)合,，可抑制聚集蛋白 -LRP4 之間的相互作用,，從而抑制細(xì)胞膜 AChR 的聚集。LRP4-MUSK 之間相互作用受到干擾也可能是相關(guān)的發(fā)病機(jī)制之一,。少部分 AChR,,，MUSK 或 LRP4 抗體陽性的患者中可能檢測到聚集蛋白抗體。聚集蛋白對于 AChR 功能十分重要,，但這些抗體是否會導(dǎo)致肌肉無力尚不清楚,。

在一些 AchR 相關(guān)的 MG 患者中可檢測到肌聯(lián)蛋白和蘭尼堿受體抗體。這些抗體可能并不介導(dǎo)肌肉無力的產(chǎn)生,，但可能是疾病的標(biāo)志物之一,，在胸腺瘤相關(guān)的 MG 患者中更常見。這些抗體也被作為需要長期免疫抑制劑治療,，對胸腺切除術(shù)治療無效的嚴(yán)重 MG 患者的標(biāo)志物,。可采用 ELISA 法檢測肌聯(lián)蛋白抗體,，但無法檢測蘭尼堿受體抗體,。

流行病學(xué)

自身免疫性 MG 全球患病率為 40-180/ 百萬人，年發(fā)病率為 4-12/ 百萬人,。AChR 相關(guān)的 MG 有兩個(gè)發(fā)病年齡高峰,，一個(gè)在 30 歲左右，一個(gè)是超過 50 歲,?？傮w來說，MG 的發(fā)病率和患病率沒有地域的差異性,，但也不是所有疾病亞型都如此,。少年型 MG 在東亞地區(qū)發(fā)病率較高；兒童型（<15 歲）MG 在亞洲人群中發(fā)生率最高,。MUSK 相關(guān)的 MG 在南歐更常見,。

臨床表現(xiàn)

肌無力是 MG 最主要的臨床特征。結(jié)合肌無力發(fā)生的部位,、隨時(shí)間出現(xiàn)波動性以及運(yùn)動誘導(dǎo)的肌無力這三點(diǎn)可強(qiáng)烈提示 MG 的診斷,。在年輕的眼肌型和球部癥狀的患者中，需把腦干卒中作為鑒別診斷之一,。肌無力可發(fā)生在眼外肌,、球部肌肉、肢體以及軀干肌肉（圖 2）,。眼外肌無力通常是非對稱性的（圖 3）,；而肢體無力通常為對稱性的,，且近端為著（圖 2）。

圖 2. 不同亞型 MG 患者肌無力的分布以及相對發(fā)生率

圖 3. 兩例 AchR 相關(guān)的 MG 患者,。（A）顯示患者左眼出現(xiàn)眼肌麻痹和復(fù)視（B）治療前出現(xiàn)右眼眼肌麻痹和復(fù)視,，（C）為免疫抑制劑治療 1 年后。

合并癥

早發(fā)型和眼肌型 MG 患者其他自身免疫性疾病的發(fā)生率增加,，尤其是甲狀腺炎,。胸腺瘤相關(guān) MG 患者發(fā)生造血系統(tǒng)自身免疫性疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。MG 也會增加呼吸道感染,、骨質(zhì)疏松,、超重等疾病的發(fā)生率。一些研究觀察了 MG 及其亞型與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性,，但目前尚沒有統(tǒng)一的結(jié)論,。許多研究報(bào)道了胸腺瘤相關(guān)和晚發(fā)型 MG 中嚴(yán)重心肌炎和心臟傳導(dǎo)異常的發(fā)生。因此,，推薦對嚴(yán)重 MG 患者進(jìn)行心臟功能的監(jiān)測,。

重癥肌無力亞型

1. AChR 抗體陽性的早發(fā)型 MG：早發(fā)型 MG 是指在 50 歲之前出現(xiàn)癥狀的患者，采用標(biāo)準(zhǔn)診斷學(xué)測試可檢測到 AchR 抗體,；并排除影像學(xué)或手術(shù)發(fā)現(xiàn)胸腺瘤的患者,。通常伴有胸腺濾泡增生，對胸腺切除術(shù)治療效果良好,。男女患者比例為 1：3。早發(fā)型 MG 與 HLA-DR3,， HLA-B8 以及其他自身免疫性風(fēng)險(xiǎn)基因相關(guān)（表 1）,，這些患者的家屬中自身免疫性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。

表 1. MG 抗體和亞型特征

2. AChR 抗體陽性的晚發(fā)型 MG：晚發(fā)型 MG 定義為首發(fā)癥狀在 50 歲之后出現(xiàn)的患者,，伴有血清. AChR 抗體,，影像學(xué)或手術(shù)未發(fā)現(xiàn)胸腺瘤，胸腺增生也極少見,；這些患者通常對胸腺切除術(shù)療效不佳,。男性略多于女性。與 HLADR2,、HLA-B7 及 HLA-DRB1*15:01 等有較弱的相關(guān)性,。

3. 胸腺瘤相關(guān)的 MG：該種亞型是一種副腫瘤性疾病。在所有 MG 患者中胸腺瘤的發(fā)生率約為 10-15%,，而幾乎所有這些患者均伴有 AChR 抗體陽性,。約有 30% 的胸腺瘤患者最終會出現(xiàn) MG。

4. MUSK 相關(guān)的 MG：MUSK 是一種位于突觸后肌膜表面的蛋白,，對于維持 AChR 正常功能十分重要,。MG 患者中 MUSK 抗體陽性的發(fā)生率為 1%-4%,。這種亞型通常見于成人，很少出現(xiàn)在老年人或兒童中,；不伴有胸腺的病理改變,，對胸腺切除術(shù)療效不佳。IgG4 抗體在發(fā)病中發(fā)揮重要作用,，與 HLA-DQ5 有一定的相關(guān)性,。臨床主要以顱神經(jīng)和球部肌肉受累為主，1/3 患者表現(xiàn)為上瞼下垂和復(fù)視,，肢體無力不常見,，眼肌通常不受累。

5. LRP4 相關(guān)的 MG：在 AChR 和 MUSK 抗體陰性的患者中,，LRP4 抗體檢出率約為 2-27%,，主要以女性為主。大部分患者表現(xiàn)為眼肌或全身輕度的 MG,，20% 的患者在 2 年內(nèi)只有眼肌的癥狀,，呼吸肌受累極罕見。2/3 的患者胸腺萎縮或正常,。

6. 抗體陰性的全身型 MG：不伴有 AChR,， MUSK 或 LRP4 抗體，發(fā)病機(jī)制具有異質(zhì)性的一組患者,。部分患者出現(xiàn)低親和性的抗體,，但常規(guī)方法檢測不到；其發(fā)生率約為 20-50%,。有些患者可能出現(xiàn)抗原未知的致病性抗體,。對于沒有任何特異性抗體的患者，診斷較為困難,。

7. 眼肌型 MG：肌無力癥狀僅局限于眼外肌,。單純眼肌型患者發(fā)展為全身型的風(fēng)險(xiǎn)很高。約有一半的患者可檢測到 AChR 抗體,；MUSK 抗體很少見,。

胸腺病理改變

胸腺瘤與 MG 相關(guān)，大部分早發(fā)型和一部分晚發(fā)型,、眼肌型和抗體陰性的患者中可出現(xiàn)胸腺增生,。對所有 MG 患者均應(yīng)進(jìn)行縱隔 CT 或 MRI 檢查。實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)均強(qiáng)烈提示早發(fā)型和胸腺瘤相關(guān) MG 是在胸腺內(nèi)開始發(fā)生的,。AchR 的表達(dá)可在胸腺上皮細(xì)胞內(nèi)激活,；特異性針對 AchR 的自身反應(yīng)性 T 細(xì)胞可逃避正常的胸腺內(nèi)免疫監(jiān)視，進(jìn)入外周并刺激 B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體。

神經(jīng)生理學(xué)檢查

典型的 MG 患者通常不需要進(jìn)行神經(jīng)生理學(xué)檢查,；對于未檢測到自身抗體的患者來說該檢查對于校正診斷十分重要,。重復(fù)神經(jīng)刺激和單纖維肌電圖是非常有用的檢查；單纖維肌電圖是最敏感的,，而重復(fù)刺激顯示遞減是最特異性的,。

重癥肌無力的治療

1. 癥狀性藥物治療：增加神經(jīng)肌肉終板乙酰膽堿含量的藥物可改善所有 MG 患者的肌無力癥狀，吡斯的明是首選藥物,。其他乙酰膽堿酯酶抑制劑新斯的明和安貝氯銨也可選用,。對這些藥物治療療效較好也可作為抗體陰性患者的診斷性線索之一。對于 MUSK 相關(guān)的 MG,，乙酰膽堿酯酶抑制劑可能不太有效,，并可能誘導(dǎo)不良反應(yīng)。格隆溴銨,、硫酸阿托品和洛派丁胺可用于治療毒蕈堿型不良反應(yīng),。

2. 免疫抑制劑治療：單獨(dú)使用癥狀性治療未完全緩解的 MG 患者可加用免疫抑制劑治療（圖 4）。療效和不良反應(yīng)呈劑量依賴性,。為最大化療效和最小化不良反應(yīng),，通常采用聯(lián)合治療策略。強(qiáng)的松和強(qiáng)的松龍對所有 MG 亞型患者均有效,，2-6 周后可起效,。起始劑量通常為 0·75–1·0 mg/kg/ 天，并逐漸加量,，推薦隔天給藥的方式,，可減少不良反應(yīng)。在達(dá)到最佳改善后,，可逐漸減量,，并維持最小劑量。對眼肌型 MG 患者,，還可減少發(fā)展為全身型的風(fēng)險(xiǎn)。

圖 4. MG 的治療流程

咪唑硫嘌呤對所有 MG 亞型患者治療均有效,，有效劑量為 2-3 mg/kg,，與強(qiáng)的松龍聯(lián)合使用。對于全身型 MG 患者這一聯(lián)合治療方法為一線治療選擇,；通常在 6-15 個(gè)月后才可見療效,。可能發(fā)生白細(xì)胞減少和肝毒性等不良反應(yīng),，需要對患者進(jìn)行常規(guī)隨訪,。對輕中度 MG 患者如初始免疫抑制劑治療失敗后，可采用霉酚酸酯治療，但不作為一線治療,。

利妥昔單抗是 MG 可能有效的治療藥物,。可用于中重度 MG,，對一線免疫抑制劑治療無效的患者中,。開放性研究顯示 MUSK 相關(guān)的 MG 患者可能有較好的療效。前瞻性對照研究顯示環(huán)孢素和甲氨喋呤可作為二線治療藥物,，應(yīng)對患者進(jìn)行不良反應(yīng)的監(jiān)測,，尤其是腎毒性和高血壓。他克莫司與環(huán)孢素類似,，但其用于 MG 的療效尚未得到研究證實(shí),。

3. 胸腺切除術(shù)：對于早發(fā)型 MG 患者，推薦發(fā)病后早期就進(jìn)行胸腺切除術(shù)治療,，需要去除所有的胸腺組織,。對于少年型 MG 患者胸腺切除術(shù)也是安全的。晚發(fā)型 MG 患者采用胸腺切除術(shù)治療上存在爭議,。對于伴有胸腺萎縮或是 ≥ 60-65 歲發(fā)病的晚發(fā)型患者,，不推薦胸腺切除術(shù)；但有些指南推薦對較年輕（<60-65 歲）且胸腺增大的晚發(fā)型患者使用胸腺切除術(shù),。對 MUSK,、LRP4 或眼肌型 MG 患者不推薦采用胸腺切除術(shù)。

4. 支持性治療：體育鍛煉以及低中等強(qiáng)度的訓(xùn)練可為 MG 患者提供短期和長期獲益,。體重的控制十分重要,，尤其是對于呼吸肌受累的患者。如合并感染,，應(yīng)給予早期積極的治療,。應(yīng)避免給予對神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)產(chǎn)生不良影響的藥物。不應(yīng)給予 D- 青霉胺和泰利霉素,；氟喹諾酮類,、氨基糖甙類、大環(huán)內(nèi)酯類和神經(jīng)肌肉阻斷劑會加重病情,。嚴(yán)重 MG 患者應(yīng)避免給予鎮(zhèn)靜劑,。

重癥肌無力危象的治療

肌無力危象是指需要插管進(jìn)行呼吸支持的肌無力。治療包括呼吸支持,、重癥監(jiān)護(hù),、治療感染、監(jiān)測生命體征等（圖 5）,。嚴(yán)重肌無力加重和危象患者應(yīng)給予靜脈免疫球蛋白或血漿置換治療,，可在 2-5 天內(nèi)快速起效,；標(biāo)準(zhǔn)療法應(yīng)持續(xù)治療 3-6 天。為保證長期療效,，這些治療應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制劑治療聯(lián)合使用,。如對以上兩者治療均無效，應(yīng)嘗試高劑量皮質(zhì)類固醇激素治療,。

圖 5. 嚴(yán)重肌無力加重的治療

妊娠期重癥肌無力的治療

懷孕并不會加重 MG 病情或?qū)е录o力危象,，但在產(chǎn)后的前幾周或前幾個(gè)月內(nèi)，可能會有癥狀加重的風(fēng)險(xiǎn),。吡斯的明和類固醇激素對妊娠期女性治療是安全的,。如癥狀加重，也可使用血漿置換和靜脈內(nèi)免疫球蛋白治療,。其他免疫抑制劑應(yīng)慎重使用,。大部分 MG 女性患者均可順產(chǎn)，除了新生兒 MG 的風(fēng)險(xiǎn)之外,，不需要其他的預(yù)防措施,。不常規(guī)推薦剖腹產(chǎn)，但對于中重度全身型 MG 且產(chǎn)程延長的患者可以考慮,。

新生兒重癥肌無力的治療

患有 MG 的母親其孩子患有新生兒重癥肌無力的比例約為 10-15%,，是由于母體的 AchR 或 MUSK 抗體通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)所致?；純杭o力的癥狀通常僅持續(xù)數(shù)天或數(shù)周,，并且較為輕微。新生兒重癥肌無力的發(fā)生與母體疾病嚴(yán)重程度或 AchR 抗體濃度無關(guān),。在極少數(shù)病例中,，AchR 抗體可導(dǎo)致嚴(yán)重的子宮內(nèi)運(yùn)動抑制而出現(xiàn)關(guān)節(jié)彎曲。妊娠前或妊娠期進(jìn)行靜脈內(nèi)免疫球蛋白輸注或血漿置換可避免關(guān)節(jié)彎曲的發(fā)生,。

結(jié)論和未來發(fā)展方向

大部分重癥肌無力的患者一般情況良好,，并且病情控制較好。大部分患者需要維持長期的乙酰膽堿酯酶抑制劑和小劑量激素治療,。依庫麗單抗,、貝利單抗、來氟米特,、依那西普,、Tirasemtiv 等是有潛力的治療藥物；一些臨床研究正在進(jìn)行中,。基于生物標(biāo)志物（自身抗體）評估和監(jiān)測的個(gè)體化治療方法是未來的研究方向,。另一治療方向是提高患者抗原的耐受性,。

如果能夠明確重癥肌無力的病因，通過疫苗來避免或預(yù)防疾病的發(fā)生是可能的。然而,，在出現(xiàn)抗原特異性治療之前,，研究應(yīng)著重于新型免疫抑制劑的開發(fā)，以及針對 MG 亞型患者的聯(lián)合治療,。應(yīng)鼓勵(lì)和支持前瞻性對照性臨床研究,。嚴(yán)重的重癥肌無力是一種可逆性疾病，應(yīng)該積極地強(qiáng)化治療,。