神經肌肉接頭疾病
神經肌肉接頭功能障礙導致的疾病通常特征為部分骨骼肌無力,，但不是所有肌群。獲得性抗體介導的神經肌肉接頭疾病包括自身免疫性和新生兒重癥肌無力,、Lambert–Eaton 肌無力綜合征（LEMS）以及神經性肌強直,。重癥肌無力是由于出現(xiàn)針對突觸后肌肉終板成分的病理性抗體所致（圖 1），其特征為波動性肌肉無力,。
圖 1. 神經肌肉接頭示意圖,。（A）AchR 和 MUSK 在神經肌肉接頭處表達；（B）為營養(yǎng)信號傳導,；（C）為激活信號傳導,。
針對乙酰膽堿受體（AchR）、肌肉特異性激酶（MUSK）以及脂蛋白相關蛋白 4（LRP4）的抗體是最敏感和特異的診斷性標志物,，并且可用于指導患者的分型,。在現(xiàn)代免疫抑制劑、癥狀性和支持性治療下,，患者的預后一般較好,。大部分輕中度患者均可獲得完全緩解或者顯著改善。
重癥肌無力中的抗體
AchR 抗體是重癥肌無力最高度特異性抗體,，在已治療的患者中,，抗體濃度的改變可能預示疾病嚴重程度,，并指導治療決策。放射免疫沉淀法是標準的檢測方法,，可以定量檢測 AchR 抗體的含量,。MUSK 抗體的標準檢測方法是放射免疫沉淀法或 ELISA 法。在實驗性動物模型中,，MUSK 抗體是具有直接致病性的,，但尚未明確重復檢測抗體的價值。
LRP4 抗體與膜蛋白結合,，可抑制聚集蛋白 -LRP4 之間的相互作用,，從而抑制細胞膜 AChR 的聚集。LRP4-MUSK 之間相互作用受到干擾也可能是相關的發(fā)病機制之一,。少部分 AChR,,，MUSK 或 LRP4 抗體陽性的患者中可能檢測到聚集蛋白抗體。聚集蛋白對于 AChR 功能十分重要,，但這些抗體是否會導致肌肉無力尚不清楚,。
在一些 AchR 相關的 MG 患者中可檢測到肌聯(lián)蛋白和蘭尼堿受體抗體。這些抗體可能并不介導肌肉無力的產生,，但可能是疾病的標志物之一,，在胸腺瘤相關的 MG 患者中更常見。這些抗體也被作為需要長期免疫抑制劑治療,，對胸腺切除術治療無效的嚴重 MG 患者的標志物,。可采用 ELISA 法檢測肌聯(lián)蛋白抗體,，但無法檢測蘭尼堿受體抗體,。
流行病學
自身免疫性 MG 全球患病率為 40-180/ 百萬人，年發(fā)病率為 4-12/ 百萬人,。AChR 相關的 MG 有兩個發(fā)病年齡高峰,，一個在 30 歲左右，一個是超過 50 歲,?？傮w來說，MG 的發(fā)病率和患病率沒有地域的差異性,，但也不是所有疾病亞型都如此,。少年型 MG 在東亞地區(qū)發(fā)病率較高；兒童型（<15 歲）MG 在亞洲人群中發(fā)生率最高,。MUSK 相關的 MG 在南歐更常見,。
臨床表現(xiàn)
肌無力是 MG 最主要的臨床特征。結合肌無力發(fā)生的部位,、隨時間出現(xiàn)波動性以及運動誘導的肌無力這三點可強烈提示 MG 的診斷,。在年輕的眼肌型和球部癥狀的患者中,，需把腦干卒中作為鑒別診斷之一。肌無力可發(fā)生在眼外肌,、球部肌肉,、肢體以及軀干肌肉（圖 2）。眼外肌無力通常是非對稱性的（圖 3）,；而肢體無力通常為對稱性的,，且近端為著（圖 2）。
圖 2. 不同亞型 MG 患者肌無力的分布以及相對發(fā)生率
圖 3. 兩例 AchR 相關的 MG 患者,。（A）顯示患者左眼出現(xiàn)眼肌麻痹和復視（B）治療前出現(xiàn)右眼眼肌麻痹和復視,，（C）為免疫抑制劑治療 1 年后。
合并癥
早發(fā)型和眼肌型 MG 患者其他自身免疫性疾病的發(fā)生率增加,，尤其是甲狀腺炎,。胸腺瘤相關 MG 患者發(fā)生造血系統(tǒng)自身免疫性疾病風險增加。MG 也會增加呼吸道感染,、骨質疏松,、超重等疾病的發(fā)生率。一些研究觀察了 MG 及其亞型與癌癥風險之間的相關性,，但目前尚沒有統(tǒng)一的結論。許多研究報道了胸腺瘤相關和晚發(fā)型 MG 中嚴重心肌炎和心臟傳導異常的發(fā)生,。因此,，推薦對嚴重 MG 患者進行心臟功能的監(jiān)測。
重癥肌無力亞型
1. AChR 抗體陽性的早發(fā)型 MG：早發(fā)型 MG 是指在 50 歲之前出現(xiàn)癥狀的患者,，采用標準診斷學測試可檢測到 AchR 抗體,；并排除影像學或手術發(fā)現(xiàn)胸腺瘤的患者。通常伴有胸腺濾泡增生,，對胸腺切除術治療效果良好,。男女患者比例為 1：3。早發(fā)型 MG 與 HLA-DR3,， HLA-B8 以及其他自身免疫性風險基因相關（表 1）,，這些患者的家屬中自身免疫性疾病發(fā)生風險增高。
表 1. MG 抗體和亞型特征
2. AChR 抗體陽性的晚發(fā)型 MG：晚發(fā)型 MG 定義為首發(fā)癥狀在 50 歲之后出現(xiàn)的患者,，伴有血清. AChR 抗體,，影像學或手術未發(fā)現(xiàn)胸腺瘤，胸腺增生也極少見,；這些患者通常對胸腺切除術療效不佳,。男性略多于女性。與 HLADR2,、HLA-B7 及 HLA-DRB1*15:01 等有較弱的相關性,。
3. 胸腺瘤相關的 MG：該種亞型是一種副腫瘤性疾病,。在所有 MG 患者中胸腺瘤的發(fā)生率約為 10-15%，而幾乎所有這些患者均伴有 AChR 抗體陽性,。約有 30% 的胸腺瘤患者最終會出現(xiàn) MG,。
4. MUSK 相關的 MG：MUSK 是一種位于突觸后肌膜表面的蛋白，對于維持 AChR 正常功能十分重要,。MG 患者中 MUSK 抗體陽性的發(fā)生率為 1%-4%,。這種亞型通常見于成人，很少出現(xiàn)在老年人或兒童中,；不伴有胸腺的病理改變,，對胸腺切除術療效不佳。IgG4 抗體在發(fā)病中發(fā)揮重要作用,，與 HLA-DQ5 有一定的相關性,。臨床主要以顱神經和球部肌肉受累為主，1/3 患者表現(xiàn)為上瞼下垂和復視,，肢體無力不常見,，眼肌通常不受累。
5. LRP4 相關的 MG：在 AChR 和 MUSK 抗體陰性的患者中,，LRP4 抗體檢出率約為 2-27%,，主要以女性為主。大部分患者表現(xiàn)為眼肌或全身輕度的 MG,，20% 的患者在 2 年內只有眼肌的癥狀,，呼吸肌受累極罕見。2/3 的患者胸腺萎縮或正常,。
6. 抗體陰性的全身型 MG：不伴有 AChR,， MUSK 或 LRP4 抗體，發(fā)病機制具有異質性的一組患者,。部分患者出現(xiàn)低親和性的抗體,，但常規(guī)方法檢測不到；其發(fā)生率約為 20-50%,。有些患者可能出現(xiàn)抗原未知的致病性抗體,。對于沒有任何特異性抗體的患者，診斷較為困難,。
7. 眼肌型 MG：肌無力癥狀僅局限于眼外肌,。單純眼肌型患者發(fā)展為全身型的風險很高。約有一半的患者可檢測到 AChR 抗體,；MUSK 抗體很少見,。
胸腺病理改變
胸腺瘤與 MG 相關，大部分早發(fā)型和一部分晚發(fā)型,、眼肌型和抗體陰性的患者中可出現(xiàn)胸腺增生,。對所有 MG 患者均應進行縱隔 CT 或 MRI 檢查,。實驗和臨床證據(jù)均強烈提示早發(fā)型和胸腺瘤相關 MG 是在胸腺內開始發(fā)生的。AchR 的表達可在胸腺上皮細胞內激活,；特異性針對 AchR 的自身反應性 T 細胞可逃避正常的胸腺內免疫監(jiān)視,，進入外周并刺激 B 細胞產生抗體。
神經生理學檢查
典型的 MG 患者通常不需要進行神經生理學檢查,；對于未檢測到自身抗體的患者來說該檢查對于校正診斷十分重要,。重復神經刺激和單纖維肌電圖是非常有用的檢查；單纖維肌電圖是最敏感的,，而重復刺激顯示遞減是最特異性的,。
重癥肌無力的治療
1. 癥狀性藥物治療：增加神經肌肉終板乙酰膽堿含量的藥物可改善所有 MG 患者的肌無力癥狀，吡斯的明是首選藥物,。其他乙酰膽堿酯酶抑制劑新斯的明和安貝氯銨也可選用,。對這些藥物治療療效較好也可作為抗體陰性患者的診斷性線索之一。對于 MUSK 相關的 MG,，乙酰膽堿酯酶抑制劑可能不太有效,，并可能誘導不良反應。格隆溴銨,、硫酸阿托品和洛派丁胺可用于治療毒蕈堿型不良反應,。
2. 免疫抑制劑治療：單獨使用癥狀性治療未完全緩解的 MG 患者可加用免疫抑制劑治療（圖 4）。療效和不良反應呈劑量依賴性,。為最大化療效和最小化不良反應,，通常采用聯(lián)合治療策略。強的松和強的松龍對所有 MG 亞型患者均有效,，2-6 周后可起效。起始劑量通常為 0·75–1·0 mg/kg/ 天,，并逐漸加量,，推薦隔天給藥的方式，可減少不良反應,。在達到最佳改善后,，可逐漸減量，并維持最小劑量,。對眼肌型 MG 患者,，還可減少發(fā)展為全身型的風險。
圖 4. MG 的治療流程
咪唑硫嘌呤對所有 MG 亞型患者治療均有效,，有效劑量為 2-3 mg/kg,，與強的松龍聯(lián)合使用。對于全身型 MG 患者這一聯(lián)合治療方法為一線治療選擇,；通常在 6-15 個月后才可見療效,?？赡馨l(fā)生白細胞減少和肝毒性等不良反應，需要對患者進行常規(guī)隨訪,。對輕中度 MG 患者如初始免疫抑制劑治療失敗后,，可采用霉酚酸酯治療，但不作為一線治療,。
利妥昔單抗是 MG 可能有效的治療藥物,。可用于中重度 MG,，對一線免疫抑制劑治療無效的患者中,。開放性研究顯示 MUSK 相關的 MG 患者可能有較好的療效。前瞻性對照研究顯示環(huán)孢素和甲氨喋呤可作為二線治療藥物,，應對患者進行不良反應的監(jiān)測,，尤其是腎毒性和高血壓。他克莫司與環(huán)孢素類似,，但其用于 MG 的療效尚未得到研究證實,。
3. 胸腺切除術：對于早發(fā)型 MG 患者，推薦發(fā)病后早期就進行胸腺切除術治療,，需要去除所有的胸腺組織,。對于少年型 MG 患者胸腺切除術也是安全的。晚發(fā)型 MG 患者采用胸腺切除術治療上存在爭議,。對于伴有胸腺萎縮或是 ≥ 60-65 歲發(fā)病的晚發(fā)型患者,，不推薦胸腺切除術；但有些指南推薦對較年輕（<60-65 歲）且胸腺增大的晚發(fā)型患者使用胸腺切除術,。對 MUSK,、LRP4 或眼肌型 MG 患者不推薦采用胸腺切除術。
4. 支持性治療：體育鍛煉以及低中等強度的訓練可為 MG 患者提供短期和長期獲益,。體重的控制十分重要,，尤其是對于呼吸肌受累的患者。如合并感染,，應給予早期積極的治療,。應避免給予對神經肌肉傳導產生不良影響的藥物。不應給予 D- 青霉胺和泰利霉素,；氟喹諾酮類,、氨基糖甙類、大環(huán)內酯類和神經肌肉阻斷劑會加重病情,。嚴重 MG 患者應避免給予鎮(zhèn)靜劑,。
重癥肌無力危象的治療
肌無力危象是指需要插管進行呼吸支持的肌無力。治療包括呼吸支持、重癥監(jiān)護,、治療感染,、監(jiān)測生命體征等（圖 5）。嚴重肌無力加重和危象患者應給予靜脈免疫球蛋白或血漿置換治療,，可在 2-5 天內快速起效,；標準療法應持續(xù)治療 3-6 天。為保證長期療效,，這些治療應與標準免疫抑制劑治療聯(lián)合使用,。如對以上兩者治療均無效，應嘗試高劑量皮質類固醇激素治療,。
圖 5. 嚴重肌無力加重的治療
妊娠期重癥肌無力的治療
懷孕并不會加重 MG 病情或導致肌無力危象,，但在產后的前幾周或前幾個月內，可能會有癥狀加重的風險,。吡斯的明和類固醇激素對妊娠期女性治療是安全的,。如癥狀加重，也可使用血漿置換和靜脈內免疫球蛋白治療,。其他免疫抑制劑應慎重使用,。大部分 MG 女性患者均可順產，除了新生兒 MG 的風險之外,，不需要其他的預防措施,。不常規(guī)推薦剖腹產，但對于中重度全身型 MG 且產程延長的患者可以考慮,。
新生兒重癥肌無力的治療
患有 MG 的母親其孩子患有新生兒重癥肌無力的比例約為 10-15%,，是由于母體的 AchR 或 MUSK 抗體通過胎盤進入胎兒體內所致?；純杭o力的癥狀通常僅持續(xù)數(shù)天或數(shù)周,，并且較為輕微。新生兒重癥肌無力的發(fā)生與母體疾病嚴重程度或 AchR 抗體濃度無關,。在極少數(shù)病例中,，AchR 抗體可導致嚴重的子宮內運動抑制而出現(xiàn)關節(jié)彎曲。妊娠前或妊娠期進行靜脈內免疫球蛋白輸注或血漿置換可避免關節(jié)彎曲的發(fā)生,。
結論和未來發(fā)展方向
大部分重癥肌無力的患者一般情況良好,，并且病情控制較好,。大部分患者需要維持長期的乙酰膽堿酯酶抑制劑和小劑量激素治療,。依庫麗單抗、貝利單抗,、來氟米特,、依那西普、Tirasemtiv 等是有潛力的治療藥物；一些臨床研究正在進行中,?；谏飿酥疚铮ㄗ陨砜贵w）評估和監(jiān)測的個體化治療方法是未來的研究方向。另一治療方向是提高患者抗原的耐受性,。
如果能夠明確重癥肌無力的病因,，通過疫苗來避免或預防疾病的發(fā)生是可能的。然而,，在出現(xiàn)抗原特異性治療之前,，研究應著重于新型免疫抑制劑的開發(fā)，以及針對 MG 亞型患者的聯(lián)合治療,。應鼓勵和支持前瞻性對照性臨床研究,。嚴重的重癥肌無力是一種可逆性疾病，應該積極地強化治療,。
